目的:探讨染色体核型分析、染色体微阵列分析（CMA）及全外显子测序（WES）技术在小头畸形遗传学诊断中的价值。方法:选取2014年1月至2022年8月在广州医科大学附属第六医院产前诊断门诊就诊，产前超声检查诊断为小头畸形的胎儿或出生后诊断为小头畸形的患儿共计9例，行染色体核型分析和（或）CMA检测，对染色体核型分析和CMA检测结果阴性的患儿进一步行核心家系WES（Trio-WES）检测，再对致病性拷贝数变异（CNV）片段包含的编码基因进行基因本体（GO）功能注释分析，将致病性CNV包含的与中枢神经系统发育相关的基因及WES检测发现的致病基因联合进行基因相互作用网络分析。结果:9例小头畸形患儿中，3例合并其他结构畸形（3/9）；诊断时间为孕23周~出生后7岁；诊断时头围18.3~42.5 cm（-7SD~-2SD）。9例小头畸形患儿均行染色体核型分析，结果均未见异常；8例患儿行CMA检测，检出异常1例，异常检出率为1/8；5例行Trio-WES检测，2例检出可能致病性基因，致病性检出率为2/5。染色体4p16.3微缺失（为致病性CNV）区域内编码基因的GO富集分析显示，主要富集于可见光光传导等生物学过程，成纤维细胞生长因子结合等分子功能，粗面内质网等细胞组分。基因相互作用网络分析提示，CDC42基因可以与CTBP1、HTT、ASPM基因发生相互作用。结论:CMA检测可作为小头畸形的一线检测技术，染色体核型分析和（或）CMA检测结果阴性时，Trio-WES检测可提高小头畸形的致病性检出率。

男，14岁2个月，8年多前发现生长缓慢，平均每年3 ~ 4 cm，3年前出现步态不稳。患儿系第2胎，孕40周出生，体重3.35 kg，出生及喂养无特殊。查体：身高144.5 cm(<-3SD)，体重36 kg，弓状眉，高耳位，左眼斜视，面部多痣，口微张，双臂细长，臂展147.5 cm，蜘蛛指，拇指及拇趾宽大，左侧隐睾，双侧睾丸均约3 mL，阴茎长4 cm，未见阴毛、腋毛，胸椎向左弯曲，行走时向右倾斜(图1)。生长激素激发试验：峰值生长激素3.6 ng/mL(< 10 ng/mL)，血类胰岛素样生长因子-1 125 ng/mL(183 ~ 850 ng/mL)，GnRHa激发试验：峰值黄体生成素51.7 IU/L(0.8 ~ 6.0 IU/L)、峰值卵泡刺激素17.6 IU/L(1.2 ~ 7.0 IU/L)，甲状腺功能、骨代谢检测、促肾上腺皮质激素+皮质醇、硫酸去氢表雄酮、性激素结合球蛋白均正常。X线：骨化中心10/10颗，骨龄约13岁(GP图谱法)。脊柱正侧位片：骶椎曲度欠自然。头颅MRI：垂体无异常，脑外侧间隙增宽，双侧侧脑室增宽(图2)。心、肝、肾以及肾上腺B超均未见异常。其母孕期无特殊史，父母及姐姐身高、体重及智力运动均正常，未见畸形。本研究通过了本院医学伦理委员会的审查(批准号2020-IRB-195)，患儿监护人签署了知情同意书。

目的:探讨复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）相关的关键的染色体拷贝数变异（copy number variation，CNV）区域、候选基因及信号通路。方法:基于2016年1月至2022年9月期间于郑州大学第三附属医院检验医学科采用高通量测序技术进行流产组织CNV分析的1 870例RSA患者病例资料进行回顾性队列研究。根据孕妇流产年龄和孕周对病例进行分组，采用χ 2检验或 Fisher 精确概率法分析染色体异常及CNV分布情况。通过基因富集分析鉴定RSA相关CNV内基因功能、信号通路。 结果:1 870例样本检出染色体异常1 001例（53.53%），其中93例（9.29%）检出140种CNVs，亚微型CNVs（<10 Mb）34种，片段≥10 Mb CNVs 106种。在孕早期RSA（≤12周）样本中检测到具有统计学差异的亚微型致病性CNVs涉及1p36.33p36.23、2q37.3、4p16.3、22q11.21（χ 2=6.99， P=0.008），此外，16p11.2、Xp11.23p11.22微缺失首次在流产病例中报道。显著复发的大型CNVs主要涉及18q22q23、4p16p15、9p24p22、8p23p22、Xp22.3区域，所包含流产候选基因主要集中在PI3K-Akt及JAK-STAT信号通路。 结论:罕见亚微型CNVs和复发性大型CNVs与孕早期RSA相关，GO和KEGG数据库分析发现了潜在的流产候选基因及信号通路，为RSA的遗传学病因提供了新信息。

目的:对1例以"自幼身材矮小"为主要临床特征的患儿进行分子细胞遗传学分析。方法:对患儿进行外周血常规染色体G显带核型检测、染色体微阵列检测和高通量测序，并进行生物信息学分析。结果:染色体G显带核型分析结果为45，XY，－4[3]/46，XY，r(4)(p16q35)[84]/47，XY，－4，r(4)(p16q25)*2[7]/ 48，XY，－4，r(4)(p16q35)*3[1]/46，XY，dic r(4；4)(p16q35；p16q35)[2]/46，XY，add(4)(p16)[3]，染色体微阵列分析结果显示患儿染色体4p16.3区域发生647 kb的缺失，生物信息学分析发现该区域包含 ZNF141、PIGG、PDE6B、ATP5I、PCGF3和 MYL5等6个功能基因。高通量测序未检测到与患儿临床症状相符的致病性/疑似致病性变异。 结论:综合传统的染色体核型分析技术、染色体微阵列技术和高通量测序技术发现1例罕见的4号环状染色体嵌合体综合征。传统的细胞遗传学检测和现代分子遗传学检测各有优缺点，环状染色体的检测需要联合传统的细胞遗传学检查技术和分子遗传学检测技术进行综合分析。

目的:研究产前Wolf-Hirschhorn综合征(Wolf-Hirschhorn syndrome，WHS)胎儿的临床特点，探讨其产前超声特征与诊断方法，为产前遗传咨询提供依据。方法:回顾性分析2016年3月至2020年2月确诊的5例WHS胎儿，分析胎儿的染色体核型分析和染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)结果。结果:染色体核型分析检出4例WHS，CMA检出5例。产前超声提示异常4例，其中3例存在胎儿宫内生长受限，仅1例存在颌面部异常。胎儿缺失片段从小到大依次为4p16.3p16.1缺失6.5Mb，4p16.3p15.32缺失15.6 Mb合并2p25.3重复906 kb，4p16.3p15.31缺失20.4 Mb，4p16.3p15.1缺失35 Mb和4p16.3p14缺失37 Mb。结论:胎儿生长受限可能是WHS早期表现之一，颌面部超声未见异常不能排除WHS可能。单纯核型分析检测WHS存在漏诊情况，结合CMA技术可以提高诊断的准确性。

目的:分析7例低深度全基因组测序(copy number variation sequencing，CNV-seq)检出仅涉及 NRXN1基因的2p16.3杂合缺失胎儿的遗传学检查结果、拷贝数变异(copy number variation, CNV)来源及妊娠结局，为产前诊断和遗传咨询提供依据。 方法:7例产前诊断样本均通过CNV-seq检测发现2p16.3杂合缺失，进一步通过实时荧光定量PCR(quantitative real-time PCR，qPCR)进行验证，明确涉及的 NRXN1基因缺失的具体区域，并对CNV进行父母验证和妊娠结局的随访。 结果:在16 502例样本中共检出7例胎儿染色体2p16.3区存在120 ~ 900 kb的微缺失，发生率为0.424‰。该区域主要位于2号染色体的50 200 000-51 880 000位置，仅覆盖了 NRXN1基因。qPCR验证了7例胎儿的CNV，其中2例涉及 NRXN1基因第1 ~ 6外显子杂合缺失，1例涉及第1 ~ 19外显子杂合缺失，1例涉及第19 ~ 22外显子杂合缺失，3例涉及第6 ~ 7内含子杂合缺失。亲代验证发现父源性1例，母源性1例，新发2例，其余3例拒绝亲代验证。经随访，除1例引产，1例尚未出生外，其余5例均健康出生，年龄5个月~ 3岁，均未发现 NRXN1相关的精神发育异常。 结论:CNV-seq检出7例胎儿涉及 NRXN1基因的2p16.3杂合缺失，经qPCR验证 NRXN1基因的具体缺失位置，通过结合CNV来源、家系分析以及妊娠结局，对每个家庭进行了个体化的遗传咨询及生育指导。

目的:探讨初发儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的细胞遗传学特征及首次治疗反应相关影响因素。方法:回顾性收集2019年4月至2021年9月厦门大学附属第一医院收治的49例初发B-ALL患儿资料，获得患儿临床特征、细胞遗传学和分子生物学检查结果、治疗前后临床指标等数据。按照儿童ALL诊疗规范（2018版），进行基因分型和首次诱导化疗后临床危险度分层及化疗方案制订。分析B-ALL患儿不同基因分型与临床指标的关系，采用Spearman等级相关分析法分析临床危险度分层与各指标的相关性。结果:49例患儿中位年龄3.0岁（四分位数间距：3.2岁），男性32例（65.3%），女性17例（34.7%），男女比1.88∶1。治疗前基因突变35例（71.4%），无突变14例（28.6%）。基因突变35例中，E2A-PBX1 5例（10.2%），其中伴费城染色体（Ph）样1例；IKZF1缺失8例（16.3%），其中伴Ph样4例，伴Ph阳性1例，伴MLL重排1例；MLL重排3例（6.1%）；单独Ph样12例（24.5%）；TEL-AML1 6例（12.2%），其中伴Ph样2例；单独Ph阳性1例（2.0%）。临床危险度分层高危7例（14.3%），中危28例（57.1%），低危14例（28.6%）。诱导化疗前基因突变患者临床危险度高、中危患者比例[20.0%（7/35）比0.0%（0/14）、62.9%（22/35）比42.9%（6/14）]及诱导化疗第33天基因突变情况发生改变患者比例[42.9%（15/35）比0.0%（0/14）]均高于治疗前基因未突变患者（均 P<0.01），诱导化疗前是否基因突变与性别、初诊时白细胞计数、激素敏感性、诱导化疗第15天至第19天骨髓微小残留病（MRD）、诱导化疗第33天MRD均不相关（均 P>0.05）。患儿临床危险度分层与初诊时白细胞计数（ r＝0.392， P＝0.005）、中性粒细胞计数（ r＝0.453， P＝0.001）、淋巴细胞计数（ r＝0.418， P＝0.001）、单核细胞计数（ r＝0.359， P＝0.017）、血尿酸水平（ r＝0.378， P＝0.007）、治疗前（ r＝0.316， P＝0.027）和诱导化疗第15天至第19天（ r＝0.399， P＝0.005）及诱导化疗第33天骨髓幼稚淋巴细胞比例（ r＝0.408， P＝0.028）以及诱导化疗第33天骨髓MRD≥0.000 1患儿比例（ χ2＝15.42， P<0.001）、治疗前基因突变患儿比例（ χ2＝9.10， P＝0.005）均相关。 结论:B-ALL患儿初发时血液中高水平的白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、幼稚淋巴细胞、血尿酸以及化疗第15天至第19天，第33天幼稚淋巴细胞、化疗第33天MRD、基因型与治疗反应不佳可能相关。临床危险度分层与基因突变情况相关，基因突变可能是B-ALL患儿治疗反应重要指标。

目的:探讨1例嵌合型4号环状染色体患儿核型的成因、临床表型及发病机制。方法:选取2020年2月15日于滕州市妇幼保健院就诊的1例嵌合型4号环状染色体患儿为研究对象。收集患儿的临床资料，对其进行外周血染色体G显带核型分析、染色体微阵列分析(CMA)、荧光原位杂交(FISH)检测，并对文献进行回顾。结果:患儿为足月小样低体重儿，具有特殊面容、动脉导管未闭、室间隔缺损。外周血染色体核型为mos 46，XY，r(4)(p16.3q35.2)[259]/45，XY，-4[25]/47，XY，r(4)(p16.3q35.2)，+r(4)(p16.3q35.2)[8]/46，XY，der(4)del(4)(p16.3)inv(4)(p16.3q31.1)[6]/46，XY，dic？r(4；4)(p16.3q35.2；p16.3q35.2)[4]/48，XY，r(4)(p16.3q35.2)，+r(4)(p16.3q35.2)×2[3]/46，XY，r(4)(p1？q2？)[2]；CMA检测结果为arr[GRCh37]4p16.3(68 345-2 981 614)×1；FISH检测结果为45，XY，-4[12]/45，XY，-4×2，+mar1.ish r1(4)( WHS-， D4Z1+)[1]/46，XY，-4，+mar1.ishr1(4)( WHS-， D4Z1+)[73]/46，XY，-4，+mar2.ishr2(4)( WHS-， D4Z1++)[1]/47，XY，-4，+mar1×2.ishr1(4)( WHS-， D4Z1+)×2[4]/46，XY，del(4)(p16.3)．ish del(4)(p16.3)( WHS-， D4Z1+)[9]。 结论:患儿的4号环状染色体为新发变异，在胚胎发育过程中产生了多种细胞系，形成同源嵌合体。4号环状染色体综合征临床表型多变，与其本身的不稳定性、是否存在嵌合体核型、是否伴有缺失/重复及其范围等有关。

目的:探讨产前超声诊断为重度胎儿生长受限的Wolf-Hirschhorn综合征胎儿的遗传学病因。方法:回顾性分析2018年至2020年间在长沙市妇幼保健院产前超声诊断为重度胎儿生长受限伴或不伴其他畸形的3例Wolf-Hirschhorn综合征胎儿的病历资料。所有病例均在超声引导下采集羊水进行染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array, SNP array）检测，并对胎儿父母行SNP array检测验证变异来源。结果:（1）病例1和病例2胎儿染色体核型未见异常，病例3胎儿核型结果为46,XN,der(4)(9pter→9p23::4p15.31→4qter)。（2）SNP array检测结果显示：病例1胎儿4p16.3p16.1区域存在7.8 Mb缺失，为新发变异；病例2胎儿4p16.3p16.2区域存在5.5 Mb缺失，为新发变异；病例3胎儿同时携带2个拷贝数变异，分别为4p16.3p15.31缺失19.88 Mb和9p24.3p23重复10.89 Mb。（3）3例胎儿均诊断为Wolf-Hirschhorn综合征，经充分遗传咨询后终止妊娠。结论:对于产前超声提示重度胎儿生长受限，无论是否伴其他畸形，均应考虑遗传性因素致病的可能，建议行介入性产前遗传学诊断以明确病因，指导遗传咨询。

目的:分析Wolf-Hirschhorn综合征（WHS）的临床表现及基因特点，提高对此病的诊断及鉴别诊断能力。方法:观察2021年12月就诊于郑州大学第三附属医院的4p16.3区段微缺失所致的WHS先证者的临床特点、辅助检查，对其进行家系全外显子测序（WES），并对治疗反应及预后进行评估。结果:先证者女性，11月龄，8月龄开始出现抽搐，发作有热敏感及丛集性特点，其同卵双胎姐姐有类似病史。体格检查：营养不良，发育落后，面容特殊，前额突出、鼻梁宽、下颌小，心前区可闻及全期3/6级杂音，P2亢进，四肢肌张力低。家系WES及拷贝数变异（CNV）检测发现，先证者染色体4p16.3区段存在1.99 Mb杂合缺失，包含 WHSC1（NSD2）、 WHSC2（NEFLA）等基因，先证者和姐姐基因组拷贝数变异测序（CNV-Seq）结果显示4p16.3区段分别存在1.97、1.92 Mb杂合缺失，经定量聚合酶链反应家系分析，该CNV来源为新发，根据美国医学遗传学与基因组学学会制订的遗传变异分类标准与指南，判定为致病性变异。先证者口服丙戊酸钠，其姐姐先后口服丙戊酸钠、唑尼沙胺、左乙拉西坦治疗，同时二人均进行家庭康复训练。末次随访年龄为1岁8月龄，二人近3个月均未再抽搐，但发育仍明显落后。 结论:WHS患者可表现为生长发育迟缓、癫痫、希腊武士头盔样特殊面容，伴有先天性心脏病，存在4p16.3区段微缺失。