目的:探讨凋亡通路相关基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应的关系。方法:选择362例接受术后同步放化疗的Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者，同步放化疗前抽取静脉血，采用Sequenom MassARRAY检测凋亡通路中的Fas细胞表面死亡受体(FAS)、Fas配体(FASL)、凋亡蛋白活性因子1(APAF1)、Bcl-2相关X蛋白(BAX)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体1(TRAILR1)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体受体2(TRAILR2)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶7(CASP7)基因共29个标签单核苷酸多态位点(htSNP)的基因型，分析基因型与放化疗不良反应之间的关系。基因型与放化疗不良反应的关联分析采用非条件Logistic回归模型。结果:362例患者接受全直肠系膜切除手术后，行照射总剂量为50 Gy、化疗方案为卡培他滨单药的同步放化疗。106例(29.3%)发生≥2级骨髓抑制，FAS rs1468063 ( OR＝1.51，95% CI为1.07～2.15， P＝0.020)、APAF1 rs11296996( OR＝0.69，95% CI为0.49～0.98， P＝0.039)、BAX rs4645904( OR＝0.69，95% CI为0.50～0.97， P＝0.030)与该不良反应发生有关。161例(44.5%)患者发生≥2级的腹泻，APAF1 rs11296996( OR＝1.42，95% CI为1.02～2.00， P＝0.040)和rs74619561( OR＝2.16，95% CI为1.27～3.68， P＝0.005)、CASP7 rs12263370( OR＝1.67，95% CI为1.05～2.66， P＝0.029)和rs12247479( OR＝1.85，95% CI为1.12～3.08， P＝0.017)、TRAIL rs112822654 ( OR＝0.68，95% CI为0.48～0.96， P＝0.027)与该不良反应发生有关。其余位点与直肠癌放化疗不良反应的发生无关(均 P>0.05)。直肠癌患者的性别与中重度骨髓抑制的发生有关( P＝0.046)；手术方式、病灶距齿状线距离与中重度腹泻的发生有关(均 P<0.001)，也与中重度放射性皮炎的发生有关(均 P<0.05)。 结论:凋亡通路相关基因FAS、APAF1、BAX、TRAIL和CASP7遗传变异与直肠癌患者接受术后同步放化疗不良反应的发生有关，可能作为直肠癌个体化治疗的潜在遗传生物标志物。

目的:探讨MassARRAY基因分型技术应用于新生儿遗传代谢病诊断的准确性、时效性及可行性。方法:回顾性研究。收集2016年12月至2020年1月在浙江省新生儿筛查中心应用串联质谱筛查的疑似阳性患儿7 922例，采用MassARRAY技术进行27种遗传代谢病的常见变异位点检测，通过Sanger或二代测序验证并进一步寻找潜在变异。结果:共1 408份样本送检MassARRAY，307例确诊为遗传代谢病患儿，其中高苯丙氨酸血症检出率最高，其次为原发性肉碱缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和甲基丙二酸血症。经Sanger测序验证100%（307/307）符合。287例检测为携带者，49.1%（141/287）经Sanger测序确认为携带者，以 SLC22A5、 MCCC1基因为主。50.8%（146/287）还检测到另一个等位基因变异，以 PAH、 PTS和 ACADS基因为主。814例未发现变异，对其中158例复查后串联质谱特征性指标持续阳性、尿有机酸及其他生化检测等异常的样本进行二代测序，38%（60/158）检测到2个等位基因变异。最终确诊513例遗传代谢病患者，MassARRAY的总检出率为59.8%（307/513）。 结论:MassARRAY技术可作为新生儿遗传代谢病的早期分子筛查方法，在高苯丙氨酸血症、原发性肉碱缺乏症等热点变异集中的疾病中检出率较高，后期需不断优化新的疾病基因和变异位点从而进一步提升其潜在应用价值。

目的:探究组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2，HDAC2)基因多态性与汉族男性酒精使用障碍(alcohol use disorder，AUD)之间的关联性，为早期识别和干预酒精使用障碍提供参考。方法:选择194例汉族AUD患者(病例组)和310例正常人(对照组)，提取两组外周血基因组DNA，从HapMap数据库获得HDAC2基因的13个SNP位点，采用Agena MassARRAY SNP基因分型法对两组进行基因分型。SPSS 25.0分析两组基因型频率和等位基因频率的差异，并使用Haploview 4.2软件进行连锁不平衡以及单倍体分析，利用置换次数为50 000次的置换检验进行多重检验矫正。结果:HDAC2基因3个SNP位点(rs9481408，rs6568819，rs9488289)的基因型在病例组和对照组之间均差异有统计学意义(均 P<0.05)。进一步在5种不同遗传模型中分析这3个位点，结果显示病例组与对照组相比，三个位点在隐性遗传模式下与AUD存在显著相关( P＝0.033，T/T与C/C-C/T基因型比较， OR＝1.78，95% CI: 1.05～3.03； P＝0.032，T/T与C/C-C/T基因型比较， OR＝1.79，95% CI: 1.05～3.03； P＝0.022，G/G与C/C-C/G基因型比较， OR＝1.85，95% CI: 1.09～3.13)。构建7个SNP单倍型，其中GATCTGCCAATAA在病例组和对照组之间关联比值比为2.44，差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:HDAC2基因多态性位点rs9481408、rs6568819、rs9488289以及GATCTGCCAATAA单倍型与汉族男性人群酒精使用障碍的发病具有相关性，HDAC2基因是AUD易感基因之一。

目的:探讨焦亡通路关键基因的遗传变异与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应的关系。方法:抽取2005年1月至2015年6月中国医学科学院肿瘤医院347例Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者术后同步放化疗治疗前的外周血，提取DNA，采用Sequenom MassARRAY方法检测焦亡通路中的黑色素瘤缺乏因子2(AIM2)、半胱天冬酶1(CASP1)、CASP4、CASP5、CASP11、消皮素D (GSDMD)、消皮素E(GSDME)和含Nod样受体家族pyrin域蛋白3(NLRP3)共8个关键基因的43个标签单核苷酸多态(htSNP)的基因分型，采用非条件logistic回归模型分析htSNP基因型与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应发生的关系。结果:347例患者术后接受持续5周的术后同步放化疗，发生中重度骨髓抑制101例(29.1%)，发生中重度腹泻156例(45.0%)，发生中重度放射性皮炎66例(19.0%)。手术方式、病灶距齿状线距离与直肠癌患者术后同步放化疗发生中重度腹泻和放射性皮炎有关(均 P<0.01)。CASP4基因的rs11226565( OR＝0.41，95% CI：0.21~0.79)、rs579408( OR＝1.54，95% CI：1.03~2.29)和rs543923( OR＝0.63，95% CI：0.41~0.98)3个遗传变异位点与中重度骨髓抑制发生有关；CASP11 rs10880868( OR＝0.55，95% CI：0.33~0.91)和GSDME rs2954558( OR＝1.52，95% CI：1.01~2.31)与中重度腹泻发生有关；GSDME rs2237314( OR＝0.36，95% CI：0.16~0.83)、GSDME rs12540919( OR＝0.52，95% CI：0.27~0.99)和NLRP3 rs3806268( OR＝1.51，95% CI：1.03~2.22)与中重度放射性皮炎的发生有关。其余35个htSNP位点与直肠癌患者术后同步放化疗不良反应发生无关(均 P>0.05)。 结论:焦亡通路相关基因CASP4、CASP11、GSDME和NLRP3的遗传变异与Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者术后同步放化疗的不良反应发生有关，可能是直肠癌个体化治疗的潜在遗传标志物。

目的:探讨水通道蛋白7(aquaporin 7，AQP7)以及水通道蛋白9(aquaporin 9，AQP9)基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)与中国汉族人群患2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的相关性。方法:随机纳入1194例T2DM个体和1274例非糖尿病个体(non-diabetic，NDM)进行对照研究，采用MassArray质谱基因分型方法对3个SNP位点( AQP7基因rs3758269、 AQP9基因rs16939881和rs57139208)进行基因分型。评估以上3个SNP位点与T2DM的相关性；探讨NDM组SNP位点处不同基因型与糖脂代谢指标的关联。 结果:AQP7基因rs3758269、 AQP9基因rs16939881和rs57139208的等位基因频率及基因型频率在T2DM组和NDM组中的分布无统计学差异( P > 0.05)；且分析结果显示不同遗传模式与T2DM无相关性( P > 0.05)。在NDM组中， AQP7基因rs3758269、 AQP9基因rs16939881和rs57139208的不同基因型与糖脂代谢指标无相关性( P > 0.05)。 结论:AQP7基因rs3758269和 AQP9基因rs16939881和rs57139208与中国汉族人群T2DM遗传易感性无关。

目的:探究CYP24A1基因多态性与绝经后女性乳腺癌风险关联。方法:采用以人群为基础的病例对照研究方法，在江苏省无锡市选取绝经后女性1 134人（589例乳腺癌患者和545例非乳腺癌患者）。采取Sequenom MassARRAY平台对CYP24A1单核苷酸多态性位点（rs2209314、rs2585428、rs2762941、rs3787555、rs4909959、rs912505和rs927650）进行分型，通过logistic回归分析CYP24A1多态性与乳腺癌的易感性，并采用广义多因子降维方法分析位点-位点之间的交互作用。结果:CYP24A1基因的rs2209314、rs2585428、rs2762941、rs3787555、rs4909959、rs912505和rs927650在共显性、显性、隐性和相加模型下均未发现与乳腺癌存在统计学关联。在腰围<80 cm的人群中，rs2585428能降低乳腺癌风险（ OR＝0.64，95 %CI：0.42～0.96），rs3787555也表现出相似关联（ OR＝0.58，95 %CI：0.38～0.87）。同时rs2585428、rs3787555和rs4909959与腰围在乳腺癌发病风险存在交互作用。rs2209314、rs3787555和rs912505之间可能存在位点-位点之间的交互作用（ P＝0.054 7）。 结论:在绝经后人群中，rs2585428和rs3787555与乳腺癌的易感性存在关联。

目的:识别中国北方人新的前列腺癌风险变异个体。方法:分析10例中国北方前列腺癌的mRNA测序数据，筛选出26个表达于肿瘤mRNA，且具有潜在生物学功能的单碱基变异。利用Sequenom SNP分型平台，在345例中国北方前列腺癌患者和匹配正常对照的外周血基因组DNA中对这些变异进行基因分型和关联分析。结果:识别2个以前未见报道的与前列腺癌关联的单核苷酸变异， CHST12 rs12536223 C>T( P＝0.033， OR＝2.730，95% CI：1.046~7.097)和 DSP rs28763961A>T( P＝0.030， OR＝0.550，95% CI：0.315~0.948)。rs28763961T的携带增加 DSP在前列腺癌中的表达( P＝0.036)，并显著降低肿瘤患者外周血中总PSA的丰度( P＝0.007)。 结论:rs12536223和rs28763961是新的中国北方人前列腺癌关联变异。rs28763961T等位基因的携带降低前列腺癌的发病风险。

目的:探讨在中国汉族人群中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白2(NLRP2)基因的单核苷酸多态性(SNP)与经典1型糖尿病(T1DM)的相关性。方法:选取就诊于中南大学湘雅二医院代谢内分泌科的510例经典T1DM患者及本地区531名无血缘关系的健康志愿者为研究对象。利用质谱法对其NLRP2基因的rs1043673位点进行基因分型。两组间一般资料的比较采用 Mann- Whitney U检验和 χ2检验，T1DM患者组与对照组之间基因型及等位基因频率分布的比较采用 χ2检验和 logistic回归分析。NLRP2多态性与各项临床特征的分析采用 Kruskal- Wallis H检验。 结果:NLRP2基因rs1043673位点的等位基因及基因型在两组之间的分布无明显差异。在T1DM患者中，rs1043673多态性与空腹C肽( P＝0.029)、餐后2 h C肽( P＝0.017)以及GADA的抗体滴度( P＝0.043)均有关。 结论:NLRP2基因的rs1043673多态性与中国汉族T1DM患者的临床特征有关。

目的:探讨MassARRAY技术在希特林蛋白缺乏症二阶段分子筛查中的应用价值，了解两种筛查方法下新生儿希特林蛋白缺乏症的检出率、临床特征、基因突变特点及随访结果。方法:单独通过串联质技术对181 459例新生儿进行瓜氨酸(citrulline，Cit)浓度检测；通过串联质技术对33 156例新生儿检测瓜氨酸浓度，把瓜氨酸浓度截断值大于90百分位(Cit>20 μmol/L)，且小于99.5百分位(Cit<43 μmol/L)2 506例进一步应用MassARRAY技术进行二阶段SLC25A13基因筛查，并对阳性患儿进行系统治疗随访。结果:确诊的4例患儿均来自同一地区，单独串联质谱方法确诊2例，串联质谱方法结合MassARRAY技术确诊2例。4例患者中3例检出SLC25A13基因复合杂合突变，1例只检测出一个SLC25A13基因突变；2 506例检出36例携带者，携带率1/70。单独通过串联质技术筛查检出率1/90 729，二阶段分子筛查检出率1/1 253。结论:淄博市希特林蛋白缺乏症总体发病率较高，MassARRAY技术可以提高串联质谱技术筛查产生假阴性聚集性地区的检出率，早诊断、早治疗，预后好。

目的:探讨 APELA基因启动子区甲基化水平与子痫前期的关联。 方法:系统回顾2007年至2017年GEO基因表达数据库中 APELA基因cg02779075位点在6项胎盘全基因组甲基化研究中与子痫前期关联的甲基化改变。检测研究间异质性后，使用随机效应模型进行meta分析。同时回顾性收集2008年至2010年复旦大学附属妇产科医院17例子痫前期和24例正常产妇共41份胎盘组织样本，MassARRAY定量CpG位点甲基化水平，用荧光实时定量聚合酶链反应检测 APELA基因表达。采用 t检验或Mann-Whitney U检验对数据进行统计分析。 结果:（1）经检索获得的6项全基因组甲基化研究，异质性检测表明研究间存在显著异质性（ I2=0.64， P=0.016），使用随机效应模型进行meta分析，cg02779075位点在子痫前期胎盘中甲基化水平显著下调（ Pmeta=6.7×10 －6）。（2）胎盘组织分析中，与正常产妇相比，子痫前期产妇CpG1[0.12（0.00~0.25）与0.21（0.09~0.33）， U=－2.569]和CpG2[0.07（0.01~0.14）与0.17（0.09~0.34）， U=－4.160]位点甲基化水平显著下调（ P值均<0.05）。子痫前期胎盘中 APELA基因表达上调，但差异无统计学意义（ U=0.891， P=0.384）。 结论:子痫前期产妇胎盘中 APELA基因启动子区甲基化调控异常。