目的:系统评价儿童急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)患儿中NUDT15基因c.415>C位点多态性与化疗中6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine，6-MP)毒性的相关性。方法:系统检索国内外相关数据库：PubMed、EmBase、Cochrane Library、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库以及万方数据库，语种限定为中文或英文。纳入符合6-MP治疗儿童ALL关于NUDT15基因c.415>C位点多态性相关毒性的病例对照研究或队列研究，检索时限均为从建库起至2020年10月1日。由两名研究者独立筛选文献，对符合纳入标准的文献进行资料数据提取，并评价纳入研究的文献质量后，应用Rev Man 5.3和Stata12.0软件对不同遗传模型下NUDT15基因c.415>C位点多态性与6-MP化疗过程中毒性的相关性进行Meta分析。结果:最终纳入9项研究，8项为队列研究，1项为病例对照研究，共1 068例患儿。Meta分析结果表明，在五种遗传模型下NUDT15基因c.415>C位点突变型与白细胞减少及中性粒细胞减少的发生风险均存在显著关联( P均<0.01)，而与肝功能损害的发生风险均无显著关联( P均>0.05)。 结论:NUDT15基因c.415>C位点突变型显著增加了6-MP化疗时白细胞减少及中性粒细胞减少的发生率，但对肝功能损害的发生无明显影响。

目的:探讨TPMT*2 rs1800462、TPMT*3B rs1800460、TPMT*3C rs1142345和NUDT15 rs116855232基因多态性对成人急性淋巴细胞白血病（ALL）患者6-巯基嘌呤（6-MP）耐受性的影响。方法:选取2015年9月至2019年12月于中国医学科学院血液病医院确诊并接受环磷酰胺、阿糖胞苷和6-MP（CAM方案）治疗的216例成人ALL患者，利用Taqman SNP基因分型方法检测患者的TPMT、NUDT15基因型。结合临床资料，分析基因多态性对ALL治疗中含6-MP方案耐受性的影响。结果:216例患者中B-ALL 185例（85.65%）、T-ALL 31例（14.35%）。TPMT*2 rs1800462 CC型216例（100.00%）；TPMT*3B rs1800460 CC型216例（100.00%）；TPMT*3C rs1142345 TT型209例（96.76%）、TC型7例（3.24%），等位基因突变频率为1.62%。NUDT15 rs116855232 CC型166例（76.85%）、CT型48例（22.22%）、TT型2例（0.93%），等位基因突变频率为12.04%。TPMT*3C rs1142345突变型组（TC+CC型）悬浮红细胞的输注量少于野生型组（CC型）（ P=0.036）；TPMT*3C rs1142345突变型组出现肝损害（天冬氨酸转氨酶升高）的风险高于野生型组（ OR=9.559, 95% CI 1.135~80.475, P=0.038）。NUDT15 rs116855232突变型组（CT+TT型）WBC<1×10 9/L和中性粒细胞绝对计数<0.5×10 9/L的持续时间均长于野生型组（CC型）（ P=0.005， P=0.007）；突变型组单采血小板的输注量多于野生型组（ P=0.014）。 结论:TMPT、NUDT15基因多态性可以影响成人ALL患者对6-MP的耐受性。治疗前检测患者基因型，进而优化6-MP使用剂量，有助于缩短骨髓抑制时间和减少血制品输注量。临床试验注册：中国临床试验注册中心（ChiCTR-TNC-09000397）

目的:探讨丝氨酸-精氨酸蛋白激酶2(SRPK2)与前列腺癌细胞周期的相关性。方法:通过皮尔森相关性分析探索癌症基因组图谱(TCGA)数据库中前列腺癌和SRPK2的相关基因集，并进一步将SRPK2相关基因集导入蛋白质相互作用关系检索工具(STRING)蛋白互作网络在线分析网站，通过Cytoscape软件进行可视化，提取与SRPK2相关联蛋白子网络；将上述分析所得基因通过京都基因和基因组百科全书(KEGG)数据集分析出与SRPK2潜在相关的通路，运用基因探针富集分析(GSEA)富集分析探索SRPK2所激活和抑制的相关通路；构建SRPK2敲低的前列腺癌细胞株DU145，分为空白载体组(DU145-KO-NC)和敲低组(DU145-KO-SRPK2)，通过细胞周期检测试剂盒、细胞增殖-毒性检测试剂盒、划痕实验、侵袭实验检测细胞的周期变化、增殖、迁移和侵袭能力，组间比较采用独立样本 t检验。 结果:TCGA数据库分析结果显示有2 158个基因在表达量上与SRPK2呈正相关，779个基因与SRPK2呈负相关；通过STRING蛋白互作网络在线分析，SRPK2与SF3B1、SRSF10、PRPF40A、PRPF4B、DDX46、BCLAF1、NUDT21、CLASRP等基因除了在表达量上存在统计学相关性，在蛋白层面上同样存在着相互作用的关系。对2 937个与SRPK2相关的基因进行功能和通路分析，结果显示SRPK2与细胞周期相关通路相关，如有丝分裂纺锤(Mitotic Spindle)，G 2~M期检查点(G 2~M Checkpoint)，E2F靶点(E2F Targets)，Myc-V1靶点(Myc-V1 Targets)通路。KEGG数据集表明与SRPK2潜在相关的通路有细胞周期(Cell Cycle)、核糖体(Ribosome)、线粒体自噬(Mitophagy)、凋亡(Apoptosis)等。通过进一步GSEA富集分析，结果显示SRPK2同样在前列腺癌中激活细胞周期相关通路，如有丝分裂纺锤体(Mitotic Spindle)，G 2~M期检查点(G 2~M Checkpoint)，E2F靶点(E2F Targets)(NES>0)。为了进一步验证SRPK2对细胞周期的影响，成功构建SRPK2敲低的DU145细胞株，结果提示敲低SRPK2基因后，敲低组的S期高于空白载体组(DU145-KO-NC比DU145-KO-SRPK2为27.053±0.860比33.297±0.883， t＝-7.166， P<0.01)，而敲低组的增殖(DU145-KO-NC比DU145-KO-SRPK2为0.085±0.002比0.344±0.042， t＝10.655; P<0.01)、迁移(30 h：DU145-KO-NC比DU145-KO-SRPK2为0.929±0.066比0.690±0.057， t＝6.101， P<0.01)、侵袭能力(DU145-KO-NC比DU145-KO-SRPK2为81.667±4.163比42.333±7.572， t＝5.750， P<0.05)低于空白载体组，差异均具有统计学意义。 结论:SRPK2可能通过促进细胞周期从而影响前列腺癌进展。

目的:总结报道1例智力障碍伴或不伴周围神经病（intellectual developmental disorder with or without peripheral neuropathy，IDDPN）患儿的临床特点和基因核苷二磷酸连接片段X型基序2（nucleoside diphosphate linked moiety X- type motif 2， NUDT2）的致病变异。 方法:采用回顾性分析，对2023年4月就诊于天津市儿童医院康复医学科的1例IDDPN患儿临床资料进行总结，并对现有报道 NUDT2变异所致IDDPN患儿的临床表型与其基因突变谱的关系进行分析。 结果:本例患儿全面发育迟缓，面容特殊，四肢肌张力减退，伴有周围神经损害，全外显子测序发现患儿携带 NUDT2基因的一个纯合突变c.34C>T（p.R12X）为无义突变。Sanger法验证，父母双方均为c.34C>T杂合子突变携带者。纳入国外已报道的10例IDDPN患者，发现导致发病的均为纯合突变，临床表型均有不同程度的认知障碍、运动障碍，其中3例合并周围神经损害。 结论:本例患儿低出生体质量/身长，婴儿期吸吮无力，肌张力减退，全面发育迟缓伴周围神经损害，基因检测提示 NUDT2基因的纯合无义突变，诊断为IDDPN，为临床对该病的认识提供证据支持。

目的 明确N7-甲基鸟苷(7-methylguanosine,m7G)相关基因对腹主动脉瘤(abdominal aortic aneurysm,AAA)的作用.方法 从Gene Expression Omnibus(GEO)数据库中获取人类AAA和正常组织中m7G相关基因的表达数据,并进行差异分析.通过LASSO回归筛选与发病相关的基因并进行免疫浸润分析,根据其表达模式对AAA患者进行共识聚类分型,对两种亚型的差异基因进行基因本体论(gene ontology,GO)、京都基因和基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)分析.最后通过数据库预测筛选出的m7G相关基因的长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)、微小RNA(microRNA,miRNA).结果 筛选出6个具有显著差异的m7G相关基因,其中IFIT5、NUDT10和NUDT4与AAA发病密切相关.这三者其可能影响CD4幼稚T细胞,自然杀伤(natural killer,NK)细胞,Tregs细胞的免疫浸润程度,根据其表达模式聚类的亚型与AAA的异质性密切相关,并构建了相关竞争性內源RNA(competing endogenouse RNA,ceRNA)网络.结论 m7G相关基因IFIT5、NUDT10和NUDT4可能是治疗人类AAA的潜在靶点.

Cancer cells always require more nutrients,energy,and biosynthetic activity to sustain their rapid proliferation than normal cells.Previous studies have shown the impact of THZ1,a covalent inhibitor of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7),on transcription regulation and cell-cycle arrest in numerous cancers,but its effects on cellular metabolism in cancer cells remain unknown.In this study we elucidated the anticancer mechanism of THZ1 in human non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells.We showed that treatment with THZ1 (10-1000 nM) dose-dependently suppressed the proliferation of human NSCLC cell lines H1299,A549,H292,and H23,and markedly inhibited the migration of these NSCLC cells.Furthermore,treatment with THZ1 (50 nM) arrested cell cycle at G2/M phase and induced apoptosis in these NSCLC cell lines.More importantly,we revealed that treatment with THZ1 (50 nM) blocked the glycolysis pathway but had no effect on glutamine metabolism.We further demonstrated that THZ1 treatment altered the expression pattern of glutaminase 1 (GLS1) isoforms through promoting the ubiquitination and degradation of NUDT21.Combined treatment of THZ1 with a glutaminase inhibitor CB-839 (500 nM) exerted a more potent anti-proliferative effect in these NSCLC cell lines than treatment with THZ1 or CB-839 alone.Our results demonstrate that the inhibitory effect of THZ1 on the growth of human NSCLC cells is partially attributed to interfering with cancer metabolism.Thus,we provide a new potential therapeutic strategy for NSCLC treatment by combining THZ1 with the inhibitors of glutamine metabolism.

目的 利用加权基因共表达网络分析(WGCNA)构建食管腺癌预后枢纽基因网络,筛选与食管腺癌预后相关的枢纽基因.方法 提取癌症和肿瘤基因图谱计划(TCGA)数据库中食管腺癌的标本数据,利用WGCNA匹配基因表达数据与临床预后数据,构建食管腺癌的基因共表达网络模块,并筛选出与预后最相关的模块和枢纽基因,再根据共表达权重系数大小在Cytoscape软件中进行可视化.结果 共获得9例正常食管组织和78例食管腺癌的标本,其中男67例,女11例;年龄28.0～86.6[68.4(58.0,77.1)]岁;TNM分期:Ⅰ期10例,ⅡA期9例,ⅡB期16例,Ⅲ期33例,Ⅳ期10例.共筛选得到的多个模块中深蓝色模块与预后最相关,在深蓝色模块中识别出19个枢纽基因(PAQR8、MAMDC4、CEP44、SCRG1、UGT2B15、NUDT9、FOLH1、SFTPB、FBXO8、TENM1、CASR、NEB、SMIM19、SLC20A2、RNF170、SCN2A、GOLIM4、ICK、DNAH2),并构建了枢纽基因的共表达网络.其中基因间共表达权重系数最大的3对基因分别是FOLH1和SCRG1、FOLH1和UGT2B15、FOLH1和SFTB.结论 利用WGCNA可识别与食管腺癌预后相关的枢纽基因,为食管腺癌的治疗提供新靶点.

目的 建立焦磷酸测序检测NUDT15 R139C基因多态性的方法并对其评价.方法 设计引物,考察不同退火温度(55、57、60℃),建立NUDT15多态性分型最佳反应条件.检测不同量的*1*15型DNA样本(10、2、0.4 ng),考察方法的灵敏度;比较焦磷酸测序和Sanger测序分型结果,考察方法的准确度;对*1*1型和*1*15型样本重复检测3次,考察方法的重复性.结果 明确扩增引物、57℃退火为焦磷酸测序检测NUDT15基因型的最佳条件,最低可检测0.4 ng基因组DNA;焦磷酸测序法和Sanger测序法的分型结果完全一致,方法准确度100％;批内重复3次检测结果完全一致.结论 建立了基于焦磷酸测序的NUDT15 R139C基因多态性分型方法,此方法稳定可靠,可投入临床使用并为个体化使用巯嘌呤类药物提供指导.

[目的]利用GEO数据库中骨肉瘤(osteosarcoma,OS)基因表达谱数据,通过生物信息学方法构建circRNA-miR-NA-mRNA调控网络,探讨OS的发病机制,为OS的后续研究提供依据.[方法]基于GEO数据库筛选出在OS中差异表达的circRNAs,miRNAs和mRNAs.利用StarBase预测circRNA-miRNA的相互作用.通过TargetScan和StarBase预测miRNA靶向的mRNAs.利用Cytoscape中的CheGO插件进行基因功能和通路富集分析.进一步筛选出circRNA-miRNA-mRNA网络中与OS患者预后相关的mRNAs.[结果]通过R语言进行筛选,与正常骨组织相比,OS组织中共有6个circRNAs和504个mRNAs上调.124个miRNAs下调.对circRNA-miRNA-mRNA调控网络中的基因通过基因功能和通路富集分析发现与多种致癌作用有关,表明其可能在OS的发生发展中发挥重要作用.进一步分析显示FSCN1、MMY010、NUDT11、SDC4、UBE2V2基因高表达与OS患者预后差显著相关.[结论]circRNA-miRNA-mRNA网络可能为OS发生发展的分子机制提供有价值的数据支持,FSCN1、MMYO10、NUDT 11、SDC4、UBE2V2可能是OS新的潜在预后生物标志物.