骨硬化症是一种罕见的遗传性骨代谢疾病，以骨吸收障碍导致的骨量及密度增加为主要特征，任何涉及破骨细胞成熟或功能的异常突变均会导致骨硬化症的发生。临床上，常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型(autosomal dominant osteopetrosis type Ⅱ，ADO-Ⅱ)的患病率高于其他类型骨硬化症，病变可累及内分泌、骨骼、血液、神经、耳鼻喉、口腔等全身多系统，其疾病进展隐匿，容易被忽视，尚没有确切的治疗方案。本文总结了2例ADO-Ⅱ型患者的临床特点、检查资料和诊治过程，分析该病的全身多系统症状、发病机制及治疗原则，以提高对ADO-Ⅱ型患者管理及治疗的认识。

疾病细胞模型是了解疾病发病机制以及筛选治疗药物的重要工具之一。从活体组织或者体液分离获取的原代细胞与患者基因型相同，是构建疾病细胞模型的重要细胞来源之一。尽管原代细胞具有诸多的优点，但是原代细胞分离费时费力且难以在体外培养扩增。干细胞具有持续增殖以及分化成其他细胞类群的潜能，相比于原代细胞，其在疾病细胞模型的构建更具有潜力。根据干细胞的来源不同，可将其分为成体干细胞和胚胎干细胞。目前已有胚胎干细胞用于构建疾病细胞模型的相关报道，但是该项技术涉及的伦理道德问题相对复杂，其发展前景并不理想。诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)技术的出现解决了胚胎干细胞引起的人伦道德问题，为疾病细胞模型的构建提供了新方法。本文主要对诱导多能干细胞在神经退行性疾病、心律失常以及石骨症等人类遗传性疾病研究中的应用进展进行综述。

目的:总结22个单基因遗传性骨病家系的产前诊断特点，探讨产前分子诊断技术的应用价值，切实阻断遗传性疾病的遗传链。方法:回顾性分析2014年1月至2021年7月就诊于本院骨质疏松和骨病专科门诊的22个单基因遗传性骨病家系的产前分子诊断结果。结果:在22个家系中，X连锁低磷佝偻病家系10例，均为PHEX基因突变，共检测到胎儿突变8例；骨硬化症家系6例，其中CLCN7基因突变3例，TCIRG1基因突变2例，CTSK基因突变1例，共检测到患胎2例，携带者1例；成骨不全症4例，COL1A1基因突变2例，COL1A2和SERPINF1基因突变各1例，共检测到患胎1例，携带者1例；骨关节炎伴轻度软骨发育不良1例，由COL2A1基因突变所致，胎儿检测到该致病突变；低磷酸酶症1例，为ALPL基因突变，胎儿未检测到该致病突变。截止随访时间，12例患胎均终止妊娠，剩余10例胎儿除了1例仍在妊娠中，其余均已出生，健康状况良好。结论:产前分子诊断可以在妊娠早、中期明确胎儿是否携带遗传变异。对于符合孟德尔分离定律的单基因遗传性骨病，可以通过推算子代再发风险的概率决定是否进行产前诊断。另外，对于子代出现新发突变的家系，需要注意亲代是否存在嵌合突变。

牙齿替换障碍表现为乳牙脱落异常及恒牙萌出障碍。涉及多颗牙齿替换障碍的遗传性疾病主要包括颅骨锁骨发育不全、骨硬化症和加德纳综合征（Gardner syndrome）3种。这3种疾病较罕见，治疗难度大，治疗原则存在较大差异。本文以这3种遗传性疾病为例，阐述遗传性口腔疾病相关牙齿替换障碍的临床表现、早期治疗原则，以及口腔医师在多种遗传性疾病早期诊断中的重要作用。

目的:构建髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的骨硬化小鼠模型，并进行表型研究。方法:构建条件性敲入Clcn7基因p.G763R错义突变小鼠，并与溶菌酶M启动子-重组酶转基因小鼠(LysM cre)交配繁殖，最终获取髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的骨硬化小鼠。利用Micro CT分析不同基因型小鼠骨微细结构的差异，利用HE染色观察骨组织形态学改变。诱导原代破骨细胞，通过实时荧光定量PCR技术检测破骨细胞分化和成熟相关基因表达水平。利用骨吸收陷窝实验观察破骨细胞功能。结果:4周龄时纯合突变小鼠体重较野生型小鼠减轻[(12.000±1.666)g对(15.630±2.314)g， P＝0.021]，股骨长度较野生型缩短[(1.160±0.096)cm对(1.300±0.082)cm， P＝0.037)]。Micro CT发现纯合突变小鼠骨密度在4周龄时较野生型小鼠显著增加[(0.753±0.002)g/cm 3对(0.143±0.034)g/cm 2， P＝0.003]，而杂合突变小鼠骨密度在8周龄时增加明显[(0.236±0.021)g/cm 3对(0.180±0.020)g/cm 3， P＝0.030]。HE染色发现纯合突变小鼠骨髓腔消失，松质骨骨小梁数量显著增多，软骨肥大区增宽；杂合突变小鼠骨小梁较野生型小鼠增多。体外实验中，杂合突变小鼠破骨细胞数量较野生型无明显变化( P＝0.358)，但破骨细胞面积增大[(3.590×10 6±0.911×10 6)μm 2对(1.352×10 6±0.260×10 6)μm 2， P＝0.043]，骨吸收陷窝相关检测结果提示破骨细胞功能降低，而破骨细胞分化和成熟相关基因NFATc1、c-fos、Ctsk和Acp5表达水平均无显著变化。 结论:本研究成功构建髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的小鼠，突变型小鼠破骨细胞功能受损，骨量显著增加且股骨变短，为后续机制研究和治疗探索提供工具。

骨硬化症是一种罕见的遗传代谢性骨病，临床表现呈显著异质性，从无症状到表现为致命性临床特征。骨硬化症的诊断主要根据临床表现和影像学诊断相结合，基因检测有助于分型和制定个体化治疗方案。造血干细胞治疗是部分类型骨硬化症的根治方法，但可能出现致死性并发症。基因治疗有望作为造血干细胞治疗的根治疗法，目前仅限于临床前研究。本文将结合近年来国内外研究，对骨硬化症的诊治现状进行总结，以供参考。

目的:探讨婴儿恶性石骨症患儿的临床特征和遗传学特点。方法:回顾性病例分析。选择2013年1月至2022年9月就诊于首都医科大学附属北京儿童医院的37例婴儿恶性石骨症患儿为研究对象，根据患儿基因突变位点将患儿分为CLCN7组和TCIRG1组，分析两组患儿临床特点、实验室检查及预后的差异。组间比较采用Wilcoxon秩和检验或Fisher精确检验，使用Kaplan-Merier法绘制生存曲线，Log-Rank法进行组间比较。结果:37例患儿男22例、女15例。诊断时年龄0.5（0.2，1.0）岁。CLCN7基因突变13例（35%），TCIRG1基因突变24例（65%）。CLCN7基因突变组患儿诊断时年龄［1.2（0.4，3.6）比0.4（0.2，0.6）岁， Z=-2.60， P=0.008］、起病时血磷［1.7（1.3，1.8）比1.1（0.8，1.6）mmol/L， Z=-2.59， P=0.010］、肌酸激酶同工酶（CK-MB）［457（143，610）比56（37，82）U/L， Z=-3.38， P=0.001］、白细胞计数水平［14.0（9.9，18.1）比9.2（6.7，11.1）×10 9/L， Z=-2.07， P=0.039］均高于TCIRG1基因突变组；CLCN7组起病时D二聚体［2.7（1.0，3.1）比6.3（2.5，9.7）μg/L， Z=2.83， P=0.005］低于TCIRG1组。接受造血干细胞移植后，两组患儿5年总生存率差异无统计学意义［（92.3±7.4）%比（83.3±7.6）%， χ2=0.56， P=0.456］。 结论:婴儿石骨症患儿以TCIRG1基因突变更常见，有此基因突变的患儿发病年龄小、发病初期血磷、CK-MB、白细胞计数水平低，但D二聚体水平高。不同基因型患儿行造血干细胞移植后预后相似。

骨硬化症(osteopetrosis，OP)又称大理石骨病，是由破骨细胞功能缺失或破骨细胞缺乏引起的一种骨疾病，特点是骨内出现一定范围的骨结节，影像学检查中主要表现骨密度增加。目前为止，认为骨硬化症有3种遗传类型，分别是：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。常染色体显性遗传性骨硬化症最为常见，大致分为3型，Ⅰ型的表现相对温和，主要由 LRP5基因突变引起，Ⅱ型也叫阿耳伯斯·尚堡氏病，是发病率最高的骨硬化症类型，Ⅱ型的表现相对比较极端，从无症状到严重的表型都有过报道， CLCN7基因被认为是导致Ⅱ型的主要致病基因，Ⅲ型没有太多的资料。常染色体隐性遗传性骨硬化症也叫婴儿恶性骨硬化病，发病年龄早，易诊断，致死率高；已报道的致病基因约有8种。目前骨硬化症的治疗主要为对症治疗，造血干细胞移植，以最大程度减少并发症的发生。

石骨症(osteopetrosis)又称大理石骨、硬化性骨化病等,是一种由于破骨细胞数目减少或功能缺陷导致的以骨吸收障碍为主的罕见遗传性代谢性骨病,发病率约1/100 000[1],最早于1904年由德国放射学家Albers Schonberg报道,故又称为Albers Schonberg病[2].其典型临床特征为骨密度增高、骨骼畸形,因其具有骨骼硬化的特点,1926年又被命名为石骨症.由于其发病率低,临床比较罕见,目前国内文献报道较少.哈尔滨医科大学附属第二医院收治小儿腹股沟嵌顿疝合并石骨症1例,笔者结合文献复习,旨在让更多小儿外科医生了解需要接受手术的儿童在合并石骨症的情况下应注意的问题和必要的术前准备.

骨组织细胞主要有成骨细胞、破骨细胞、骨细胞 3 种类型,与细胞外基质共同维持骨的结构完整性和功能性.破骨细胞专门负责骨吸收,通过释放酸性物质和蛋白水解酶降解骨基质,发挥骨吸收作用;通过与成骨细胞相互协调,共同维持骨稳态.破骨细胞增多,导致骨吸收增加,从而引起骨质疏松症等骨骼疾病;破骨细胞生成过少,将导致骨吸收减弱等相关疾病,例如骨硬化症.因此,对于破骨细胞功能的精确调控,在维持骨稳态的平衡中发挥极为关键的作用.既往研究多从生物化学角度解释和阐述各种生物因素对破骨细胞的调控.然而越来越多的研究证实,力学刺激在破骨细胞分化过程中发挥着重要的作用.本文着眼于力学刺激对破骨细胞分化的影响,讨论力学刺激在其中可能发挥的作用,并对该领域的新发现以及未来的发展进行探讨.