骨硬化症是一种罕见的遗传性骨代谢疾病，以骨吸收障碍导致的骨量及密度增加为主要特征，任何涉及破骨细胞成熟或功能的异常突变均会导致骨硬化症的发生。临床上，常染色体显性遗传骨硬化症Ⅱ型(autosomal dominant osteopetrosis type Ⅱ，ADO-Ⅱ)的患病率高于其他类型骨硬化症，病变可累及内分泌、骨骼、血液、神经、耳鼻喉、口腔等全身多系统，其疾病进展隐匿，容易被忽视，尚没有确切的治疗方案。本文总结了2例ADO-Ⅱ型患者的临床特点、检查资料和诊治过程，分析该病的全身多系统症状、发病机制及治疗原则，以提高对ADO-Ⅱ型患者管理及治疗的认识。

回顾性分析2例以巴特样表型起病的登特病1型男性患儿的临床表现、治疗及随访。检索PubMed、知网、万方等数据库，从建库至2024年2月1日，筛选低钾血症合并代谢性碱中毒的登特病1型患儿相关文献，通过文献复习总结此病患儿的临床特征。纳入7篇文献，9例患儿纳入分析。患者均为男性，均有大量低分子蛋白尿和高钙尿症，其他突出的特征性表型包括身材矮小（7/8）、低磷血症（8/9）及佝偻病（6/8）。已报道的7例患者为CLCN5基因错义或无义突变，本研究报道的2例患者分别携带CLCN5基因可能致病性突变：c.315+2T>A（p.？）及c.584dupT（p.I196Yfs*6）。5例患者经氯化钾口服液联合非甾体类抗炎药（布洛芬或吲哚美辛）能维持血钾水平在3 mmol/L左右。随访显示有2例患者分别在13和21岁时出现慢性肾脏病4期和3期。登特病与巴特综合征表型重合度高，鉴别点在于是否存在大量低分子蛋白尿。以巴特样表型起病的登特病1型患者身材矮小、低磷血症及佝偻病的发生率高。在定期检测肾功能的情况下，非甾体抗炎药可用于纠正患者的低钾血症。

目的:总结22个单基因遗传性骨病家系的产前诊断特点，探讨产前分子诊断技术的应用价值，切实阻断遗传性疾病的遗传链。方法:回顾性分析2014年1月至2021年7月就诊于本院骨质疏松和骨病专科门诊的22个单基因遗传性骨病家系的产前分子诊断结果。结果:在22个家系中，X连锁低磷佝偻病家系10例，均为PHEX基因突变，共检测到胎儿突变8例；骨硬化症家系6例，其中CLCN7基因突变3例，TCIRG1基因突变2例，CTSK基因突变1例，共检测到患胎2例，携带者1例；成骨不全症4例，COL1A1基因突变2例，COL1A2和SERPINF1基因突变各1例，共检测到患胎1例，携带者1例；骨关节炎伴轻度软骨发育不良1例，由COL2A1基因突变所致，胎儿检测到该致病突变；低磷酸酶症1例，为ALPL基因突变，胎儿未检测到该致病突变。截止随访时间，12例患胎均终止妊娠，剩余10例胎儿除了1例仍在妊娠中，其余均已出生，健康状况良好。结论:产前分子诊断可以在妊娠早、中期明确胎儿是否携带遗传变异。对于符合孟德尔分离定律的单基因遗传性骨病，可以通过推算子代再发风险的概率决定是否进行产前诊断。另外，对于子代出现新发突变的家系，需要注意亲代是否存在嵌合突变。

目的:构建髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的骨硬化小鼠模型，并进行表型研究。方法:构建条件性敲入Clcn7基因p.G763R错义突变小鼠，并与溶菌酶M启动子-重组酶转基因小鼠(LysM cre)交配繁殖，最终获取髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的骨硬化小鼠。利用Micro CT分析不同基因型小鼠骨微细结构的差异，利用HE染色观察骨组织形态学改变。诱导原代破骨细胞，通过实时荧光定量PCR技术检测破骨细胞分化和成熟相关基因表达水平。利用骨吸收陷窝实验观察破骨细胞功能。结果:4周龄时纯合突变小鼠体重较野生型小鼠减轻[(12.000±1.666)g对(15.630±2.314)g， P＝0.021]，股骨长度较野生型缩短[(1.160±0.096)cm对(1.300±0.082)cm， P＝0.037)]。Micro CT发现纯合突变小鼠骨密度在4周龄时较野生型小鼠显著增加[(0.753±0.002)g/cm 3对(0.143±0.034)g/cm 2， P＝0.003]，而杂合突变小鼠骨密度在8周龄时增加明显[(0.236±0.021)g/cm 3对(0.180±0.020)g/cm 3， P＝0.030]。HE染色发现纯合突变小鼠骨髓腔消失，松质骨骨小梁数量显著增多，软骨肥大区增宽；杂合突变小鼠骨小梁较野生型小鼠增多。体外实验中，杂合突变小鼠破骨细胞数量较野生型无明显变化( P＝0.358)，但破骨细胞面积增大[(3.590×10 6±0.911×10 6)μm 2对(1.352×10 6±0.260×10 6)μm 2， P＝0.043]，骨吸收陷窝相关检测结果提示破骨细胞功能降低，而破骨细胞分化和成熟相关基因NFATc1、c-fos、Ctsk和Acp5表达水平均无显著变化。 结论:本研究成功构建髓系细胞特异性Clcn7-G763R突变的小鼠，突变型小鼠破骨细胞功能受损，骨量显著增加且股骨变短，为后续机制研究和治疗探索提供工具。

目的:探讨婴儿恶性石骨症患儿的临床特征和遗传学特点。方法:回顾性病例分析。选择2013年1月至2022年9月就诊于首都医科大学附属北京儿童医院的37例婴儿恶性石骨症患儿为研究对象，根据患儿基因突变位点将患儿分为CLCN7组和TCIRG1组，分析两组患儿临床特点、实验室检查及预后的差异。组间比较采用Wilcoxon秩和检验或Fisher精确检验，使用Kaplan-Merier法绘制生存曲线，Log-Rank法进行组间比较。结果:37例患儿男22例、女15例。诊断时年龄0.5（0.2，1.0）岁。CLCN7基因突变13例（35%），TCIRG1基因突变24例（65%）。CLCN7基因突变组患儿诊断时年龄［1.2（0.4，3.6）比0.4（0.2，0.6）岁， Z=-2.60， P=0.008］、起病时血磷［1.7（1.3，1.8）比1.1（0.8，1.6）mmol/L， Z=-2.59， P=0.010］、肌酸激酶同工酶（CK-MB）［457（143，610）比56（37，82）U/L， Z=-3.38， P=0.001］、白细胞计数水平［14.0（9.9，18.1）比9.2（6.7，11.1）×10 9/L， Z=-2.07， P=0.039］均高于TCIRG1基因突变组；CLCN7组起病时D二聚体［2.7（1.0，3.1）比6.3（2.5，9.7）μg/L， Z=2.83， P=0.005］低于TCIRG1组。接受造血干细胞移植后，两组患儿5年总生存率差异无统计学意义［（92.3±7.4）%比（83.3±7.6）%， χ2=0.56， P=0.456］。 结论:婴儿石骨症患儿以TCIRG1基因突变更常见，有此基因突变的患儿发病年龄小、发病初期血磷、CK-MB、白细胞计数水平低，但D二聚体水平高。不同基因型患儿行造血干细胞移植后预后相似。

骨硬化症(osteopetrosis，OP)又称大理石骨病，是由破骨细胞功能缺失或破骨细胞缺乏引起的一种骨疾病，特点是骨内出现一定范围的骨结节，影像学检查中主要表现骨密度增加。目前为止，认为骨硬化症有3种遗传类型，分别是：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。常染色体显性遗传性骨硬化症最为常见，大致分为3型，Ⅰ型的表现相对温和，主要由 LRP5基因突变引起，Ⅱ型也叫阿耳伯斯·尚堡氏病，是发病率最高的骨硬化症类型，Ⅱ型的表现相对比较极端，从无症状到严重的表型都有过报道， CLCN7基因被认为是导致Ⅱ型的主要致病基因，Ⅲ型没有太多的资料。常染色体隐性遗传性骨硬化症也叫婴儿恶性骨硬化病，发病年龄早，易诊断，致死率高；已报道的致病基因约有8种。目前骨硬化症的治疗主要为对症治疗，造血干细胞移植，以最大程度减少并发症的发生。

电压门控性氯离子通道作为生物体内一类重要的离子通道，有许多重要的生理功能。CLCN基因编码电压门控性氯离子通道蛋白，该基因家族共有9个成员(CLCN1~7，CLCNKa与CLCNKb)。CLCN基因突变引起氯离子通道蛋白的异常表达，影响神经元信号传导、离子稳态、细胞内转运以及溶酶体蛋白降解等生物学活动，进而改变离子通道门控特性，干扰神经系统的正常发育进程，从而可能导致智力障碍的发生。近年来，通过对CLCN基因家族的进一步研究发现，该家族部分成员基因突变与智力障碍的产生关系密切。该文将对电压门控性氯离子通道和智力障碍的相关性进行综述。

目的:总结 CLCN4基因变异相关癫痫患儿的临床表型及基因变异特点。 方法:收集2016年12月至2024年3月在北京大学第一医院儿科诊治的9例通过家系全外显子组测序明确携带 CLCN4基因变异的癫痫患儿，对其临床表现、脑电图及头颅影像学特点、治疗随访结果进行回顾性总结。 结果:在9例患儿中，男性6例、女性3例。9例患儿 CLCN4基因变异的类型均为新生变异，其中3例携带c.823G>A/p.V275M变异，2例携带变异c.2152C>T/p.R718W，1例携带变异c.1630G>A/pG544R，1例携带变异c.2167C>T/p.R723W，2例携带未报道的新变异c.848G>T/p.S283I及c.818G>A/ p.G273E。9例患儿的癫痫起病年龄为55日龄至10岁，中位起病年龄为14月龄，其中2岁内起病者7例（7/9）。患儿癫痫发作类型多样，其中局灶性发作8例，全面强直阵挛发作1例，肌阵挛发作2例，癫痫性痉挛1例，不典型失神发作1例，其中3例有多种发作类型。9例均有全面发育落后，8例为全面发育落后，1例为认知发育落后，7例患儿在癫痫起病前已发现有发育落后。在9例患儿中，临床诊断为婴儿癫痫性痉挛综合征1例，不能分类的发育性癫痫性脑病7例，局灶性癫痫合并发育落后1例。9例患儿末次随访年龄为2岁5月龄至13岁9月龄，3例癫痫发作已缓解4~12个月。 结论:CLCN4以新生变异常见，癫痫发作多数在婴儿期起病，发作类型多样，局灶性发作多见，表型轻重不一，多数有发育落后且为药物难治性癫痫，发育落后可出现在癫痫发作之前，符合发育性癫痫性脑病的特点。

目的 分析两例常染色体显性骨硬化症(autosomal dominant osteopetrosis,ADO)患者的临床特点,对先证者及其家系的致病基因突变进行研究.方法 收集两例骨硬化症患者的的临床特征及实验室检查资料进行总结分析,并复习相关文献对该病的诊治思路进行归纳总结.结果 基因检测显示先证者 1 的氯离子通道蛋白 7(chlo-ride channel protein 7,CLCN7)基因第 24 外显子新的错义突变,即p.Gly765Cys,先证者 2 的CLCN7 的第 10 外显子发现了一个已知的错义突变,即p.Arg286Trp,两位先证者均有骨量异常增高表现,椎体呈"夹心饼"样改变,且两者均表现为血钙、磷和碱性磷酸酶水平正常,而乳酸脱氢酶和肌酸激酶水平升高.结论 ADO患者主要表现为骨密度异常增高、骨脆性增加及容易骨折等,目前该疾病多采取对症治疗,严重时可导致贫血、血小板减少伴出血、频发感染、肝脾肿大等,通过文献复习进一步总结ADO的临床表现和诊疗特点.

石骨症(osteopetrosis,OP)又名粉笔样骨、大理石骨病等,是一种罕见的、原因不明的因破骨细胞数量减少或功能异常的具有遗传倾向的代谢性骨病.临床表现复杂多样,影像学表现主要以全身骨密度广泛增高.本文报道一例石骨症伴下颌骨骨髓炎患者资料,复习既往文献,对该疾病的发病机制、临床分型及治疗作一概述,为以后临床治疗此类疾病提供参考.