目的:探讨垂体多激素PIT1谱系神经内分泌肿瘤的临床病理学特点。方法:收集首都医科大学三博脑科医院2018年1月至2022年4月病理数据库中诊断为多激素PIT1谱系肿瘤的垂体神经内分泌肿瘤病例，整理相关临床及影像学资料，进行HE、免疫组织化学及特殊染色。结果:48例多激素PIT1谱系肿瘤纳入研究，成熟性多激素PIT1谱系肿瘤13例，不成熟性PIT1谱系肿瘤35例，研究显示两组肿瘤的临床及病理学特征均存在明显差异。临床特征：（1）成熟性多激素PIT1谱系肿瘤几乎均有垂体激素分泌增多的临床症状，而不成熟性PIT1谱系肿瘤少见，但有62.9%（22/35）的患者存在血清垂体激素低水平升高；（2）不成熟性PIT1谱系肿瘤患者偏年轻化，肿瘤体积更大，影像学易见侵袭周围组织。病理学特征：（1）成熟性多激素PIT1谱系肿瘤由大的嗜酸性细胞组成，生长激素表达比例高，而不成熟性PIT1谱系肿瘤由嫌色性细胞组成，催乳素表达比例更高；（2）成熟性多激素PIT1谱系肿瘤表现为一致性、弥漫性胞质广谱细胞角蛋白阳性，而不成熟性PIT1谱系肿瘤细胞角蛋白表达则具多样性；（3）不成熟性PIT1谱系肿瘤增殖明显活跃；（4）25.0%（12/48）多激素PIT1谱系肿瘤存在性激素的异常表达。使用Kaplan-Meier法进行肿瘤无进展时间分析，两组肿瘤间差异无统计学意义（ P=0.648）。 结论:多激素PIT1谱系肿瘤属于少见的PIT1谱系垂体神经内分泌肿瘤类型，以不成熟性PIT1谱系肿瘤多见。依据垂体激素分泌增多的临床症状、嗜酸性肿瘤细胞、高比例生长激素表达、细胞角蛋白弥漫性胞质阳性和低增殖活性，可以协助成熟性多激素PIT1谱系肿瘤与不成熟性PIT1谱系肿瘤的鉴别。不成熟性PIT1谱系肿瘤临床病理学比较复杂。

目的:探讨Delta样蛋白1(DLK1)在垂体腺瘤细胞株中的表达水平及生物学功能。方法:体外培养垂体腺瘤GH3、MMQ和ATT20细胞，分为实验组和对照组，实验组细胞分别给予抗DLK1抗体1 μg/ml和5 μg/ml，对照组细胞给予等体积的二甲基亚砜，共培养24、48及72 h。采用蛋白质免疫印迹实验检测各个细胞株DLK1的水平和谱系来源，细胞增殖实验检测细胞的活力，酶联免疫吸附(ELISA)法检测细胞的分泌能力[GH3细胞：GH和胰岛素样生长因子(IGF-1)，MMQ细胞：催乳素(PRL)，ATT2细胞：促肾上腺皮质激素(ACTH)]，细胞免疫荧光实验和蛋白质免疫印迹实验检测抗DLK1抗体对GH3细胞表达PIT1蛋白水平的影响。结果:蛋白质免疫印迹实验结果证实，GH3和MMQ细胞为POU结构域转录因子1(POU1F1)谱系细胞，DLK1表达水平高；ATT20细胞为T盒转录因子19(TBX19)谱系细胞，DLK1表达水平低。与抗DLK1抗体共培养48 h，仅GH3细胞5 μg/ml实验组的细胞活力高于对照组( P＝0.017)；共培养72 h，GH3细胞1 μg/ml、5 μg/ml实验组(均 P<0.05)及MMQ细胞5 μg/ml实验组( P＝0.041)的细胞活力高于对照组；ATT20细胞的实验组与对照组所有时间点的细胞活力差异均无统计学意义(均 P>0.05)。与抗DLK1抗体培养24、48、72 h，GH3细胞对照组培养上清中GH含量分别为(8.8±0.6)、(10.4±0.8)及(13.2±0.9)ng/ml，5 μg/ml实验组分别为(6.7±0.7)、(6.1±0.4)及(4.7±0.4)ng/ml，各时间点两组比较差异均有统计学意义(均 P<0.001)；GH3细胞对照组3个时间点培养上清中IGF-1的含量分别为(12.5±0.7)、(14.6±1.0)及(15.9±1.1)ng/ml，5 μg/ml实验组分别为(10.9±0.7)、(11.8±0.8)及(8.3±0.7)ng/ml，48 h和72 h时间点两组的差异均有统计学意义(均 P<0.05)；与对照组相比，ATT20细胞5 μg/ml实验组各时间点分泌ACTH的量及MMQ细胞分泌PRL的量差异均无统计学意义(均 P>0.05)。细胞免疫荧光实验和蛋白质免疫印迹实验均显示，与抗DLK1抗体共培养24 h，GH3细胞5 μg/ml实验组的DLK1和PIT1蛋白水平均明显低于对照组(均 P<0.01)。 结论:DLK1在POU1F1谱系垂体腺瘤细胞株高表达，在TBX19谱系垂体腺瘤细胞株低表达。抗DLK1抗体抑制POU1F1谱系GH3细胞分泌GH和IGF-1，促进GH3细胞增殖，POU1F1可能是DLK1的下游靶点分子。

2022年世界卫生组织对垂体腺瘤再次提出新分类，其命名正式进入垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）的时代。新分类中，常规使用垂体转录因子（PIT1、TPIT、SF1、GATA3和ERα）和激素等抗体提供了PitNETs的详细组织学亚型。PIT1、TPIT和SF1谱系定义的PitNETs类型和亚型具有明显的形态学、分子和临床差异。与2017版相比，主要改变包括：（1）嗜酸细胞干细胞型和泌乳素生长激素细胞瘤、混合性泌乳-生长激素细胞腺瘤，在2022版中均作为一个独立的类型；（2）未成熟PIT1谱系肿瘤和成熟多激素PIT1谱系肿瘤，取代原先的多激素PIT1阳性腺瘤；（3）提倡用“转移性PitNET”来取代之前的“垂体癌”。新版分类强调了PitNETs病理分型的重要性，很显然，准确的病理解读是判断临床治疗路径和预后的关键。

目的 探讨同时性多发性垂体神经内分泌肿瘤/腺瘤(multiple synchronous PitNET/adenomas of distinct lineages,MSPs)的不同谱系肿瘤细胞组成部分,并进行准确的组织学分型为确定手术后的随访计划和辅助治疗提供重要依据.方法 收集855例垂体神经内分泌肿瘤临床资料,按照新版WHO标准重新分类,对13例被明确诊断为MSPs的临床病理特征进行回顾性分析,运用免疫组化EnVision两步法分析PIT-1、SF-1、T-PIT、GH、PRL、TSH、LH、FSH、ACTH等表达,并复习相关文献.结果 (1)患者年龄39～68岁,中位年龄55岁,女性患者7例;男性患者6例;(2)影像学表现:肿瘤最大径1.2～3.8 cm(平均2.5 cm).13例均为大腺瘤,影像学均无法评估MSPs与单一谱系垂体神经内分泌肿瘤(pituitary neuroendocrine tumors,PitNETs);(3)临床表现:3例出现高泌乳素血症,均包含分泌PRL的PitNETs成分,1例为未成熟PIT-1多激素细胞瘤、1例为致密颗粒型泌乳素细胞瘤及1例嗜酸性干细胞瘤.1例患者为库欣病,包含Crooke细胞瘤成分;2例检测到ACTH升高,其中1例包含促肾上腺皮质细胞瘤成分.在无激素过量证据的2例患者中,均含有促性腺激素细胞瘤成分;(4)组合形式:两种细胞谱系组合11例(SF-1谱系与PIT-1谱系组合5例;T-PIT谱系与PIT-1谱系组合4例;零细胞瘤与PIT-1谱系1例;未明确谱系多激素细胞瘤与SF-1谱系1例);三种细胞组合2例(零细胞瘤、PIT-1谱系与T-PIT谱系);其中13例病例均为PIT-1谱系肿瘤,46.2％(6/13)为促性腺激素细胞瘤,38.5％(5/13)为泌乳素细胞瘤;(5)10例患者组合中存在高风险谱系肿瘤:3例未成熟PIT-1多激素PitNETs、1例Crooke细胞PitNETs、1例嗜酸性干细胞PitNETs、3例零细胞PitNETs及4例静默型稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素PitNETs;其中2例为两种高风险亚型肿瘤组合.结论 本中心 MSPs均为大腺瘤,其发生率虽仅为PitNETs的1.5％,但2/3病例存在高风险谱系肿瘤成分,垂体细胞谱系转录因子与腺垂体激素的使用对于区分和明确MSPs不同成分具有重要作用.

目的 探讨西藏地区藏族人群垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤(PitNET/PA)病例的临床病理特征.方法 回顾性分析2013-10-2021-03间西藏自治区人民医院病理科存档的藏族患者垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤(PitNET/PA)病例38例,收集患者临床及病理资料,并进行垂体转录因子及垂体激素等相关免疫组织化学染色,观察临床病理相关性.结果38例病例,年龄22～73岁,男女比例10∶9.患者术前影像学资料显示巨大肿瘤7例(18.42％),大肿瘤31例(81.58％),无微小肿瘤.根据最新分类方法:PIT-1谱系肿瘤13例,T-PIT谱系肿瘤2例,SF-1谱系肿瘤20例,未明确谱系肿瘤3例;其中高风险肿瘤8例(21.05％).10例(26.32％)患者术后肿瘤复发.结论 西藏地区藏族人群垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤(PitNET/PA)患者,有较高的高风险类型及巨大肿瘤出现率和术后复发率,提示高原地区藏族患者的肿瘤预后需要更积极的干预措施.

目的 探讨临床无功能腺瘤中碳水化合物硫转移酶(CHST)家族基因的RNA表达水平及其临床意义.方法 收集90例临床无功能腺瘤的组织样本,反转录实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测样本中的CHST1、CHST2、CHST7、CHST8、促卵泡激素亚单位p(FSHb)、POU结构域转录因子1(POU1F1)和类固醇生成因子1(SF-1)mRNA的表达水平;分析CHST家族mRNA水平和患者临床病理特征的关系;受试者工作特征(ROC)筛选具有诊断无功能腺瘤谱系分化的CHST分子.结果 体积大的肿瘤CHST1基因和CHST7基因表达水平高于体积小的肿瘤(P=0.014,P=0.044),女性患者CHST2基因表达水平高于男性患者(P=0.016),侵袭性肿瘤的CHST8基因表达水平低于非侵袭肿瘤(P=0.044).按照SF-1染色强弱分组,各组CHST1、CHST2、CHST7、CHST8基因表达水平的差异有统计学意义(P＜0.05);按照PIT1染色强弱分组,各组CHST1、CHST7基因表达水平的差异有统计学意义(P＜0.01).相关性分析显示,CHST1水平与肿瘤体积和POU1F1水平呈正相关(r=0.322,P=0.002;r=0.686,P＜0.001),与NR5A1水平呈负相关(r=-0.227,P=0.032);CHST7 水平与 POU1F1 水平呈正相关(r=0.774,P＜0.001);CHST8 与 FSHb、NR5A1 水平呈正相关(r=0.485,P＜0.001;r=0.725,P＜0.001).诊断未成熟 POU1F1 谱系,CHST1 的ROC 曲线下面积(AUC)为 0.750(P=0.023);诊断 SF-1 谱系,CHST8 的 AUC 为 0.776(P=0.008),CHST1联合CHST8的AUC为0.823(P=0.002).结论 CHST家族参与临床无功能腺瘤的增殖和分化,CHST1联合CHST8具有诊断SF-1谱系分化的价值.

垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)分类垂体特异性转录因子1(PITI)谱系垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)/(PIT1-PitNET)生长激素肿瘤(生长激素细胞瘤)致密颗粒性生长激素细胞肿瘤(颗粒致密型生长激素瘤)8272/0稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤(颗粒稀疏型生长激素瘤)8272/0泌乳激素肿瘤 8272/0致密颗粒性泌乳激素细胞肿瘤(颗粒致密型泌乳素瘤)8272/0稀疏颗粒型泌乳激素细胞肿瘤(颗粒稀疏性泌乳素瘤)8272/0泌乳素生长激素细胞肿瘤(泌乳素生长激素瘤)8272/0促甲状腺素细胞瘤(促甲状腺素瘤)8272/0

世界卫生组织(WHO)最新版内分泌系统肿瘤分类(2017版)于近期发布,新版中关于垂体神经内分泌肿瘤的分类发生了一些重大变化,新版中关于垂体内分泌肿瘤分类的主要变化集中在以下几方面[1-2]:(1)取消了"非典型垂体腺瘤"的术语;(2)引入了"垂体母细胞瘤"这一新的肿瘤实体;(3)垂体腺瘤的命名发生了改变:不再以分泌激素类型来命名,而是采用组成腺瘤的肿瘤细胞分化谱系来命名,如:废用生长激素腺瘤这一命名,而采用生长激素细胞腺瘤来命名;(4)根据转录因子表达情况重新定义一些旧的实体肿瘤,如零细胞腺瘤;(5)强调5种"高危型垂体腺瘤",包括稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤、多激素垂体特异性POU-同源结构域转录因子(PIT-1)阳性腺瘤(既往称静止性第三亚型腺瘤)、静止性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤和男性泌乳素细胞腺瘤;(6)指出了转录因子与垂体腺瘤的关系,进而使垂体腺瘤的分类不再常规依赖超微结构分析;(7)强烈建议通过评估肿瘤增殖潜能(计数核分裂象和Ki-67指数)和对周围组织侵犯情况等临床影像学参数来综合评估腺瘤是否具有侵袭性.

WHO(2004版)垂体肿瘤[1]中垂体神经内分泌肿瘤分为典型腺瘤、非典型腺瘤和垂体癌,而WHO(2017版)分类不再推荐非典型腺瘤这一术语,并且摒弃了根据产生的激素命名腺瘤的概念,采用腺垂体细胞谱系进行命名.新版分类中亦不再推荐超微结构分析,而是采用免疫组化作为诊断的主要辅助手段.WHO(2017版)组织学分类的另一个新观点是表达TTF-1的垂体后叶肿瘤的定义,这类肿瘤包括垂体细胞瘤、梭形细胞嗜酸细胞瘤、神经垂体颗粒细胞瘤和鞍区室管膜瘤.该文重点讨论WHO(2017版)垂体肿瘤分类中各类肿瘤,主要描述垂体腺瘤的病理学特征.

目的 分析垂体腺瘤患者Delta样蛋白1同源物(DLK1)、母系表达基因(MEG)3、MEG8基因表达水平及其临床意义.方法 选取2015年6月至2019年12月于唐山市人民医院行手术切除的垂体腺瘤患者92例为研究对象.收集患者一般资料,采用RT-qPCR法检测肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8、POU类1同源框1(POU1F1)、类固醇生成因子1(SF-1)基因表达水平,采用免疫组织化学染色检测肿瘤组织生长激素(GH)、PIT1、SF-1表达情况,采用ELISA检测血清GH、胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平.比较GH腺瘤与无功能腺瘤患者一般资料,比较不同临床特征垂体腺瘤患者肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平,分析垂体腺瘤患者肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平与肿瘤组织POU1F1、SF-1基因表达水平的相关性,比较不同肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平垂体腺瘤患者肿瘤组织GH、PIT1、SF-1表达情况,分析GH腺瘤患者肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平与血清GH、IGF-1水平的相关性.结果 GH腺瘤患者男性占比、年龄低于无功能腺瘤患者(P<0.05).男性垂体腺瘤患者肿瘤组织DLK1、MEG8基因表达水平低于女性垂体腺瘤患者(P<0.05).年龄≤52岁垂体腺瘤患者肿瘤组织DLK1基因表达水平高于年龄>52岁垂体腺瘤患者(P<0.05).GH腺瘤患者肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平高于无功能腺瘤患者(P<0.05).Pearson相关分析结果显示,垂体腺瘤患者肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平与肿瘤组织POU1F1基因表达水平均呈正相关,与肿瘤组织SF-1基因表达水平均呈负相关(P<0.05).根据肿瘤组织DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平的中位数,分别将患者分为DLK1基因高表达组(DLK1基因表达水平 ≥0.00015,46例)和DLK1基因低表达组(DLK1基因表达水平<0.00015,46例)、MEG3基因高表达组(MEG3基因表达水平≥0.00011,46例)和MEG3基因低表达组(MEG3基因表达水平<0.00011,46例)、MEG8基因高表达组(MEG8基因表达水平≥0.00008,46例)和MEG8基因低表达组(MEG8基因表达水平<0.00008,46例).DLK1基因低表达组肿瘤组织GH、PIT1阳性者占比及SF-1弱阳性、阴性者占比低于DLK1基因高表达组,GH、PIT1阴性者占比及SF-1阳性者占比高于DLK1基因高表达组(P<0.05);MEG3基因低表达组肿瘤组织GH、PIT1阳性者占比及SF-1弱阳性、阴性者占比低于MEG3基因高表达组,GH、PIT1阴性者占比及SF-1阳性者占比高于MEG3基因高表达组(P<0.05);MEG8基因低表达组肿瘤组织GH、PIT1阳性者占比及SF-1弱阳性、阴性者占比低于MEG8基因高表达组,GH、PIT1阴性者占比及SF-1阳性者占比高于MEG8基因高表达组(P<0.05).Pearson相关分析结果显示,GH腺瘤患者肿瘤组织DLK1基因表达水平与血清GH水平呈正相关(P<0.05),与血清IGF-1水平无直线相关关系(P>0.05);GH腺瘤患者肿瘤组织MEG3、MEG8基因表达水平与血清GH、IGF-1水平均无直线相关关系(P>0.05).结论 垂体腺瘤患者的DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平低于正常人群.DLK1、MEG3、MEG8基因表达水平升高可促进垂体腺瘤细胞向PIT1谱系分化,临床表现为GH腺瘤表型;其降低可促进垂体腺瘤细胞向SF-1谱系分化,临床表现为无功能腺瘤表型.DLK1基因是调控GH分泌的关键基因,其可能作为GH腺瘤患者的治疗靶点.