目的:探讨先天性肝纤维化（CHF）的临床病理特征。方法:收集2017-2023年四川大学华西医院CHF病例20例，进行临床及病理特征分析。结果:20例患者中，男性8例，女性12例，中位发病年龄21.5岁。主要临床表现为肝硬化、门静脉高压及上消化道出血。病理学特征为汇管区弥漫性纤维化，形成宽窄不一的纤维间隔，分割肝实质，细胆管增生。1例（5%）并Caroli病，1例（5%）并HNF1α肝细胞腺瘤。免疫组织化学谷氨酰胺合成酶检测示75% CHF为腺泡3区的阳性表达。结论:CHF主要临床表现为门静脉高压及其并发症，组织学检查是诊断金标准。对儿童或青少年发现门静脉高压症，但无肝炎病史，合并肾病者，应首先考虑CHF的可能性。谷氨酰胺合成酶免疫组织化学检查腺泡3区的阳性模式有助于CHF的诊断，对预后有一定的提示作用。

Caroli病是一种较为罕见的遗传性疾病，又称先天性肝内胆管囊性扩张症，主要表现为肝内大胆管非梗阻性的节段性扩张，在影像学和组织病理学检查中表现为囊肿。目前认为该病的发病机制主要与 PKHD1基因突变有关，该基因的突变通常会导致常染色体隐性多囊肾病，因此，Caroli病通常会与多囊肾病同时存在。Caroli病通常在青少年时期发病，反复发作的胆管炎被认为是该病的特征性表现，多借助于影像学检查帮助诊断。本文通过阅读相关文献，就Caroli病相关诊治进展作一综述。

目的:分析 PKHD1基因一个新型复合杂合突变致常染色体隐性遗传多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD）家系的突变致病性，扩充 PKHD1基因突变数据库，并探讨 PKHD1基因突变致ARPKD的基因型与表型关联。 方法:收集 PKHD1基因1个新型复合杂合突变致ARPKD的患者及家系成员的临床资料及外周血，应用高通量测序发现先证者的致病性突变，应用PCR扩增和Sanger测序对致病性突变行家系验证。应用AlphaFold软件预测突变前后蛋白结构变化，分析突变致病性。 结果:患者为青年男性，7岁时因肝硬化、脾功能亢进行“脾切除术”，22岁时进入终末期肾病，开始维持性腹膜透析治疗，24岁时因重症肺炎、感染性休克去世。基因检测示其 PKHD1基因存在3个来自父母的复合杂合突变：1条等位基因仅携带1个来自父亲的错义突变（c.5935G>A）；另1条等位基因来自其母亲，同时携带1个错义突变（c.1187G>A）和1个剪切突变（c.6332+1_6332+2insG）。患者存在1条仅携带错义突变的等位基因，解释了其相对较长的生存期。c.6332+1_6332+2insG为既往未被报告过的新型剪切突变，可导致蛋白翻译提前终止，该发现扩充了 PKHD1基因突变数据库。c.1187G>A（p.S396N）和c.5935G>A（p.G1979R）分别发生在蛋白的G8结构域和PA14结构域，与患者早期且严重的肝脏表型有关。 结论:PKHD1基因的突变类型及氨基酸定位与ARPKD患者临床表型的异质性有关，通过预测并比较突变前后蛋白质的结构变化，可从分子层面解析突变致病性，建立基因型与表型关联，为评估患者预后和早期识别高危ARPKD患者提供重要参考。

目的 探讨基于二代测序(NGS)技术的单核苷酸多态性(SNP)连锁分析在常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPKD)家系胚胎植入前遗传学检测(PGT)中的应用价值.方法 选取1个ARPKD家系,女方孕期产检发现胎儿有多囊肾行引产,胎儿基因检测为多囊肾/多囊肝病变1基因(PKHD1)复合杂合突变c.10444C>T(父源)和c.4303del(母源),其中c.4303del突变为首次报道.采用多重聚合酶链反应(PCR)和NGS在突变位点两侧2M区域内选择335个信息丰富、紧密连锁的SNP位点作为遗传连锁标记,构建夫妇双方携带基因突变的SNP风险单体型.体外受精后行囊胚培养.对活检获得的滋养层细胞进行全基因组扩增(WGA)后,采用Sanger测序直接检测PKHD1基因突变,采用基于NGS的SNP连锁分析鉴别携带突变的染色体,同时进行拷贝数变异(CNV)分析以进行低深度的染色体非整倍性筛查.结果 6个活检囊胚中有4个为未携带突变的整倍体,有1个携带杂合突变的嵌合体,1个测序数据波动大,无法判断.选择其中1枚未检测到突变的优质整倍体胚胎进行冻融胚胎移植(FET),足月分娩一健康婴儿.结论 应用基于NGS的SNP连锁分析进行PGT具有高效稳定的特点,可有效阻断ARPKD在家系中的垂直传递,同时可避免因妊娠非整倍体胚胎而导致的流产问题.该研究也是首次针对PKHD1基因c.4303del突变的PGT报道.

目的 分析口腔鳞癌患者基因突变情况及其对预后的影响.方法 回顾性分析北部战区总医院自2017年10月至2021年10月收治的接受手术治疗的30例口腔鳞癌患者的临床资料.根据基因检测结果将患者分入突变组(存在基因突变)和无突变组(无基因突变),并比较两组患者的一般资料,同时记录基因突变情况.对所有患者进行术后24个月的随访,统计患者复发情况,分析突变基因与预后的相关性.结果 突变组和无突变组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P＞0.05).22例基因突变患者共检出94个基因的145个突变,其中,以TP53、TERT、ERBB2、PKHD1、PIK3CA最多.单核苷酸变异中,C＞T(G＞A)突变发生频率最高.随访期内,突变组22例患者中,复发6例,未复发16例.TP53、TERT、ERBB2突变与复发具有相关性(P＜0.05).在存在C＞T(G＞A)突变的13例患者中,3例复发,10例未复发.C＞T(G＞A)突变不影响患者预后(P＞0.05).结论 TP53、TERT、ERBB2突变在口腔鳞癌患者中较为常见且可能影响患者复发.

目的 总结9例PKHD1基因突变患者的临床特征,进一步提高对该基因突变所致表型谱的认识.方法 收集2011年1月至2016年12月期间于复旦大学附属儿科医院泌尿系统疾病诊治中心收治的9例PKHD1基因突变患者的临床资料,包括病史特点、相关实验室检查、影像学和家族史等资料.9例患者采用外显子捕获的方法对4000种人类单基因病的相关致病基因(例1～4)或全外显子(例5～9)进行高通量测序,按照高通量测序变异筛查流程进行测序数据分析,发现9例患者均存在PKHD1基因变异,未发现肾单位肾痨等疾病致病基因的突变.利用文献检索、相关国际数据以及生物信息学对PKHD1基因变异进行分析,确定每一变异位点为报道的致病性突变或预测为有害性突变.Sanger法对PKHD1基因突变结果进行验证,在家系中进行突变分析,并进行相关文献复习.结果 9例患者中,男性5例,女性4例,平均发病年龄2.6岁(0.5～ 5.2岁).肾脏B超提示,9例患儿肾脏均有囊肿形成,其中6例双肾脏体积增大,1例肾脏大小正常,1例慢性肾脏病5期双侧肾萎缩;2例血管受累,表现为肾动脉狭窄;1例肺部受累,表现为左侧主支气管局灶狭窄;1例有膀胱输尿管反流.9例PKHD1基因突变者中,3例为纯合突变,6例为复合杂合突变,无义突变1个,移码突变1个,错义突变15个.2例有3个杂合突变,2例有c.5935C＞T突变,另2例有c.5869G＞A突变,其他患者有各不相同的突变.共发现10个新的突变位点.结论 PKHD1基因突变的患者不仅肾脏体积可不增大,甚至可以萎缩.肾动脉狭窄、膀胱输尿管反流、支气管狭窄均是首次在PKHD1基因突变患者中报道.PKHD1基因无热点突变,新发现的c.274C＞T、c.9059T＞C、c.8996delG、c.281C＞T、c.10424T＞A、c.7092T＞G、c.4949T＞C、c.5869G＞A、c.6197A＞G和c.1877A＞G突变进一步丰富了PKHD1基因突变谱.

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报道1例基因学诊断明确的Caroli综合征合并常染色体隐性遗传性多囊肾(autosomal recessive polycystic kidney disease,ARPKD)中国婴儿病例.本例患儿为8个月男婴,隐匿起病,以无症状性肝、肾肿大为主要临床表现,影像学检查提示肝内胆管囊状扩张、双肾多囊性改变,血生化检查示肝、肾功能正常,肝脏纤维化4项标记物血清水平均升高,肾早期损伤指标阳性,基因检测证实为多囊肾/多囊肝病变1基因(polycystic kidney and hepatic disease 1,PKHD1)错义杂合突变c.9292G＞A、c.2507T＞C,分别来自于患儿父母.前者为新发突变,经预测软件验证存在高致病性,后者目前见于1例中国双胞胎报道,可能为中国人群独有,基因型与临床表型之间关系未明.患儿出院后11个月随访,肝、肾功能正常,尚无严重并发症发生.婴儿期起病的Caroli综合征合并ARPKD临床表现隐匿,肝、肾肿大通常为唯一表现.通过对该患儿的临床表现系统性回顾分析以及文献复习可以得出,Caroli综合征合并ARPKD的肝、肾影像学表现具有特征性,在影像基础上联合基因检测手段有利于明确诊断并与其他肝、肾囊性纤维化疾病进行鉴别.针对此类患儿的长期管理,应包括定期随访,密切监测肝、肾功能及各种并发症的发生,适当干预,同时做好患儿家庭的遗传咨询工作.

目的 探讨婴儿型多囊肾临床表型与基因型特点.方法 回顾分析1例婴儿型多囊肾患儿的临床资料,分析临床表型与基因型的相关性.结果 患儿于胎儿期即发现多囊肾,出生后出现气促、口吐泡沫.腹部磁共振提示双肾髓质海绵肾可能伴双肾轻度积液、右肾囊肿.基因检测患儿PKHD1基因Exon15存在错义突变c.1123 C>T(Arg375Trp);PKHD1基因Exon31存在错义突变c.3617G>T(Gly1206Val),且为新型错义突变体;PKD1基因Exon18存在错义突变c.7211 G>A(Arg 2404 Gln),为复合杂合突变纯合子;突变性质均为错义突变.患儿经治疗后好转出院,随访至4个月,肾功能无异常.结论 基因检测可早期诊断婴儿型多囊肾,存在两个错义突变的新生儿可以生存,新发现Exon 31突变c.3617G>T(Gly1206Val).

目的 探讨孕晚期胎儿肾回声增强的产前诊断及遗传咨询.方法 孕妇33岁,2017年10月因“胎儿双肾回声增强”转诊我院产前诊断中心,行脐带血穿刺血生化检验、核型分析、染色体微阵列分析(chromosomal microarray analysis,CMA)、全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)等.明确病因后,调查其家系4名成员,抽外周血行相应检测.结果 脐血生化检验结果为肌酐104.5μmol/L(53～106μmol/L),尿素8.93 mmol/L(3.51～ 6.68 mmol/L);CMA检测提示17q12(34,822,465-36,350,028)×1,缺失1.5 Mb片段,内含HNF1-β(189907)、PIGW(610275)等17个OMIM基因,与17q12微缺失综合征相关.胎儿染色体核型分析结果为46,XN.家系成员外周血CMA结果提示:孕妇17q12×1,缺失1.5 Mb片段,16p13.11×1,缺失800 Kb片段;丈夫和孕妇父母检测未见异常.胎儿全外显子组测序提示PKHD1基因存在c.6794A＞T与c.5601-8C＞T的复合杂合突变.家系验证c.6794A＞T为错义突变,遗传于丈夫;c.5601-8C＞T为非典型的剪接区变异,遗传于孕妇.结论 对孕晚期发现的肾回声增强病例,脐血生化检验用以评估胎儿肾功能情况,17q12微缺失综合征是病因之一.筛查病因可行CMA及WES检测并进行家系分析,综合分析异常结果,给予患者全面充分的遗传咨询.