TAR DNA/RNA结合蛋白43(TDP-43)是阿尔茨海默病(AD)等神经系统退行性疾病的致病因素之一，清除异常聚集的TDP-43可能是AD潜在的治疗靶点。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是TDP-43蛋白的主要清除方式之一，UPS功能障碍在AD的发病机制和进程中起重要作用。故本文围绕TDP-43、UPS在AD发病进程中的作用，以及UPS介导清除TDP-43在AD治疗中的研究进展综述如下。

目的:探讨儿童长QT综合征(LQTS)反复晕厥及猝死等心脏事件的风险因素。方法:回顾性分析2013年8月至2019年3月在清华大学第一附属医院心脏中心小儿科诊断为LQTS的69例患儿[男43例，女26例，年龄(7.6±4.2)岁]临床资料。评估每例患儿的病史、体表心电图、超声心动图、致病基因筛查结果。根据是否发生晕厥或猝死等心脏事件将患儿分为2组：心脏事件组(32例)和无心脏事件组(37例)，组间比较采用独立样本 t检验及 χ2检验。 结果:32例(46.4%)患儿发生晕厥，其中2例猝死。14例(20.3%)患儿有阳性家族史，其中8例(11.6%)有猝死家族史。52例(75.4%)患儿发现心律失常，以室性心律失常(32例，46.4%)为主，其中尖端扭转型室性心动过速(TdP)11例(15.9%)。53例(76.8%)患儿发现10种LQTS相关的致病或可能致病的突变基因。与无心脏事件组患儿相比，心脏事件组患儿首发年龄小[(4.7±4.1)岁比(7.4±3.7)岁， t＝-2.856， P＝0.006]，校正的QT(QTc)值大[(529±66) ms比(478±52) ms， t＝3.537， P＝0.001]，TdP发生率高(34.4%比0%， P<0.001)，致病基因构成以 KCNQ1及 KCNH2为主(62.5%比18.9%， χ2＝14.178， P＝0.001)。 结论:儿童LQTS易发生心脏事件，发病年龄小、QTc值大及并恶性室性心动过速的患儿发生心脏事件风险高， KCNQ1及 KCNH2基因型发生心脏事件的风险高于其他基因型。

目的:探讨面部起病的感觉运动神经元病（FOSMN）综合征的临床特点及电生理特点。方法:收集2012年1月至2022年12月在北京协和医院诊断为FOSMN综合征的患者10例，对患者的临床及电生理特点进行分析和总结，同时对患者进行基因检测，明确其基因变异类型。结果:10例患者的发病年龄为（56.6±6.5）岁，病程最长达10年。所有患者均以面部及口周麻木为首发症状，伴有瞬目反射异常。感觉神经传导检测共检测神经52条，其中2条正中神经、2条尺神经出现感觉神经动作电位波幅减低。针极肌电图结果均提示神经源性损害，呈现进行性失神经与慢性失神经并存的改变。1例患者全外显子组测序提示 SOD1基因4号外显子c.272A>C（p.Asp90Ala）杂合变异。所有患者病情均持续进展，晚期出现呼吸肌受累。 结论:FOSMN综合征的神经电生理检查具有典型改变，瞬目反射异常为其主要特征，还可合并感觉神经传导异常。

TDP-43病理蛋白在阿尔茨海默病（AD）中的重要作用正被逐歩揭示。近半数AD患者TDP-43病理蛋白阳性，并与患者海马萎缩及认知功能障碍严重程度呈正相关，提示TDP-43病理蛋白可能是AD的重要诊疗靶点，及时评估AD患者脑内TDP-43病理蛋白情况，对AD的诊断、药物研发及治疗将产生巨大影响。本文就TDP-43病理蛋白在AD中的病理表现，以及以TDP-43病理蛋白为靶点对AD进行诊疗方面的研究进展进行综述。

不同神经系统变性疾病在同一病例中共存受到越来越多的关注和报道。本文报道1例罕见的肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）合并进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）散发病例。患者出现假性延髓麻痹、冻结步态、上下视困难，发展合并四肢肌肉无力、肉跳。头颅核磁、功能成像、全外显子基因筛查未检测到明显异常。患者对左旋多巴治疗反应不佳，予患者对症支持、胃造瘘治疗。目前患者病情平稳。回顾23例ALS合并PSP病例，发现临床表现与病理包涵体的主要分布和神经元丢失位置有关，同一病理蛋白沉淀在多个系统可能导致不同神经变性疾病的临床表现共存。传统治疗方法一般对其无效，以对症支持治疗为主。此种共病显象的基因背景、发病机制仍需进一步探讨。

目的:探究肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者血清外泌体和外周血CD14 ＋＋单核细胞的相互作用及ALS可能的发病机制。 方法:选择2013年1月至2019年12月于四川遂宁市中心医院就诊的ALS患者90例作为ALS组，同期随机选择健康志愿者30例作为对照组。用ALS患者和健康人血清外泌体刺激健康人和ALS患者CD14 ＋＋单核细胞，分析单核细胞因子的分泌功能。从HEK293细胞的条件培养基中制备Luc、TDP(WT)-Luc以及ALS突变型TDP(M337V)-Luc的外泌体，分别刺激ALS患者/健康人CD14 ＋＋单核细胞，分析单核细胞的吞噬功能和细胞因子的分泌功能。 结果:健康人CD14 ＋＋单核细胞的分泌功能与外泌体供体相关性不大，不同组别外泌体培养下的健康人CD14 ＋＋单核细胞分泌的促炎细胞因子水平无明显差异( P>0.05)；而不同组别外泌体培养下的ALS组CD14 ＋＋单核细胞分泌的促炎细胞因子表达水平存在显著差异，ALS患者单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-13的表达水平较对照组明显升高[(38.41±2.33)pg/mL比(35.15±2.42)pg/mL，(0.35±0.03)pg/mL比(0.29±0.02)pg/mL，(4.43±0.35)pg/mL比(4.15±0.23)pg/mL， t值分别为2.143，1.537和1.574， P值均<0.05]，差异具有统计学意义。对人CD14 ＋＋单核细胞对外泌体的摄取量与外泌体中的TDP-43的关系进行分析发现，健康人CD14 ＋＋单核细胞对含有TDP-43的外泌体摄取效率为Luc外泌体的10倍，但是对ALS患者突变型TDP(M337V)-Luc的外泌体摄取量则降低，提示ALS患者CD14 ＋＋单核细胞吞噬功能受损。此外，相对于Luc外泌体，TDP(WT)-Luc外泌体提高了健康人和ALS患者CD14 ＋＋单核细胞IL-6，IL-10，IL-1b和MCP-1的分泌功能，TDP(M337V)-Luc外泌体则抑制其分泌功能。 结论:ALS中突变的TDP-43可能通过负载的外泌体诱导单核细胞，使单核细胞的激活功能失调，吞噬功能受损，导致更多的TDP-43聚集在中枢神经系统中。

目的:探究 TARDNA 结合蛋白-43(TARDNA binding protein-43,TDP-43)对脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导的炎症微环境中小鼠牙龈成纤维细胞(mouse gingival fibroblasts cells,MGFs)的影响.方法:分离培养野生型C57BL/6J小鼠的牙龈成纤维细胞.设置不同浓度及处理时间的LPS刺激,通过实时定量聚合酶链反应(real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR)技术检测相关炎症因子的mRNA表达量,筛选出最佳处理条件.对细胞进行免疫荧光染色,观察炎症微环境下MGFs中TDP-43的变化.使用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)转染技术敲低MGFs中的TDP-43,并测定转染效率.设置3个实验组:阴性对照组(NC组)、LPS诱导对照组(NL组)和TDP-43敲低+LPS诱导组(SL组).利用RT-qPCR技术检测部分炎症因子、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)、黏附相关因子mRNA的表达情况.应用蛋白质印迹法(western blotting)检测部分炎症因子、黏附相关因子蛋白表达情况.使用天狼星红染色法探究细胞内胶原沉积情况.结果:最佳LPS刺激的浓度为100 ng/mL,时间为6 h;在无LPS刺激的状态下,MGFs中的TDP-43基本在细胞核内,LPS刺激后,TDP-43出现在细胞核和细胞质中;成功使用siRNA转染MGFs构建敲低TDP-43的细胞模型,转染效率接近50％;在LPS刺激下,TDP-43敲低的实验组(SL组)与对照实验组(NL组)相比,炎症因子、基质金属蛋白酶、黏附相关因子mRNA的表达量出现下调(P＜0.05),且部分黏附相关蛋白及炎症因子蛋白的表达量也显著下调;在胶原沉积方面,SL组和NL组相较于NC组都有减少(P＜0.05),但NL组和SL组差异不大,无统计学意义(P＞0.05).结论:当LPS诱导MGFs处于炎症微环境时,TDP-43出现由核内向核外移动的趋势;且TDP-43对LPS诱导的MGFs炎症微环境下炎症因子、黏附相关因子及基质金属蛋白酶表达起正向调控作用,对胶原沉积的影响不明显.

Osteoarthritis(OA)is an irreversible degenerative disease with high morbidity and disability.Considering the current situation of 360 million OA patients in the world and more than 100 million OA patients in China,it is an urgent problem to solve.Mechanical stress,oxidative stress and aging are all involved in the pathological process of OA.Previous studies could not fully explain this process by considering OA from a single perspective.Stress granules can form in the cytoplasm after cells are subjected to mechanical stress,oxidative stress or senescence,and regulate the function and state of cells.There are few studies on the regulation of OA progression by stress granules.However,TDP-43,one of the formation proteins of stress granules,is found to be closely related to degenerative diseases in the elderly and plays a key role in OA progression.This paper reviews the role and mechanism of TDP-43 protein in OA.

回顾性分析1例散发性包涵体肌炎(sporadic inclusion body myositis,sIBM)患者的临床表现、肌肉影像学、肌肉组织病理学与免疫病理学、超微结构及肌炎抗体谱等特点.患者,男,69岁,双下肢无力3年余,逐渐出现握力差、吞咽费力感;肌酸激酶轻度升高;EMG示肌源性损害;大腿肌肉MRI示双侧股外侧肌、股内侧肌及股中间肌脂肪浸润,股直肌、半膜肌及半腱肌相对保留;肌肉组化示中度炎症性肌病改变,伴镶边空泡及p62(Sequesto-some-1)、TDP-43(TAR DNA binding protein-43)在胞内聚集;电镜下肌丝间可见中等量涡轮状髓样小体;肌炎抗体谱示cN1A(cytoplasmic 5′-nucleotidase 1A)抗体阳性.sIBM的起病年龄及肌群受累模式有其特殊性,但早期临床表现缺乏特异性,诊断困难,分子生物标记物有助于确诊及机制研究.

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是神经退行性疾病的其中一种,其特征是上、下运动神经元进行性变性,继而导致肌肉萎缩,最终患者将死于呼吸衰竭[1].ALS患者会出现虚弱和进行性瘫痪,但很少出现认知功能缺陷[2].ALS的重要组织病理学特征之一是运动神经元和周围胶质细胞中存在胞质包涵体,多为TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA binding protein-43,TDP43)阳性[3].大多数ALS病例为散发性,无家族史,只有约10％的病例为遗传性,表明ALS的发病受环境和遗传因素共同影响[4].