TAR DNA/RNA结合蛋白43(TDP-43)是阿尔茨海默病(AD)等神经系统退行性疾病的致病因素之一，清除异常聚集的TDP-43可能是AD潜在的治疗靶点。泛素-蛋白酶体系统(UPS)是TDP-43蛋白的主要清除方式之一，UPS功能障碍在AD的发病机制和进程中起重要作用。故本文围绕TDP-43、UPS在AD发病进程中的作用，以及UPS介导清除TDP-43在AD治疗中的研究进展综述如下。

TDP-43病理蛋白在阿尔茨海默病（AD）中的重要作用正被逐歩揭示。近半数AD患者TDP-43病理蛋白阳性，并与患者海马萎缩及认知功能障碍严重程度呈正相关，提示TDP-43病理蛋白可能是AD的重要诊疗靶点，及时评估AD患者脑内TDP-43病理蛋白情况，对AD的诊断、药物研发及治疗将产生巨大影响。本文就TDP-43病理蛋白在AD中的病理表现，以及以TDP-43病理蛋白为靶点对AD进行诊疗方面的研究进展进行综述。

不同神经系统变性疾病在同一病例中共存受到越来越多的关注和报道。本文报道1例罕见的肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）合并进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）散发病例。患者出现假性延髓麻痹、冻结步态、上下视困难，发展合并四肢肌肉无力、肉跳。头颅核磁、功能成像、全外显子基因筛查未检测到明显异常。患者对左旋多巴治疗反应不佳，予患者对症支持、胃造瘘治疗。目前患者病情平稳。回顾23例ALS合并PSP病例，发现临床表现与病理包涵体的主要分布和神经元丢失位置有关，同一病理蛋白沉淀在多个系统可能导致不同神经变性疾病的临床表现共存。传统治疗方法一般对其无效，以对症支持治疗为主。此种共病显象的基因背景、发病机制仍需进一步探讨。

目的:探究肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者血清外泌体和外周血CD14 ＋＋单核细胞的相互作用及ALS可能的发病机制。 方法:选择2013年1月至2019年12月于四川遂宁市中心医院就诊的ALS患者90例作为ALS组，同期随机选择健康志愿者30例作为对照组。用ALS患者和健康人血清外泌体刺激健康人和ALS患者CD14 ＋＋单核细胞，分析单核细胞因子的分泌功能。从HEK293细胞的条件培养基中制备Luc、TDP(WT)-Luc以及ALS突变型TDP(M337V)-Luc的外泌体，分别刺激ALS患者/健康人CD14 ＋＋单核细胞，分析单核细胞的吞噬功能和细胞因子的分泌功能。 结果:健康人CD14 ＋＋单核细胞的分泌功能与外泌体供体相关性不大，不同组别外泌体培养下的健康人CD14 ＋＋单核细胞分泌的促炎细胞因子水平无明显差异( P>0.05)；而不同组别外泌体培养下的ALS组CD14 ＋＋单核细胞分泌的促炎细胞因子表达水平存在显著差异，ALS患者单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、白细胞介素(interleukin，IL)-6、IL-13的表达水平较对照组明显升高[(38.41±2.33)pg/mL比(35.15±2.42)pg/mL，(0.35±0.03)pg/mL比(0.29±0.02)pg/mL，(4.43±0.35)pg/mL比(4.15±0.23)pg/mL， t值分别为2.143，1.537和1.574， P值均<0.05]，差异具有统计学意义。对人CD14 ＋＋单核细胞对外泌体的摄取量与外泌体中的TDP-43的关系进行分析发现，健康人CD14 ＋＋单核细胞对含有TDP-43的外泌体摄取效率为Luc外泌体的10倍，但是对ALS患者突变型TDP(M337V)-Luc的外泌体摄取量则降低，提示ALS患者CD14 ＋＋单核细胞吞噬功能受损。此外，相对于Luc外泌体，TDP(WT)-Luc外泌体提高了健康人和ALS患者CD14 ＋＋单核细胞IL-6，IL-10，IL-1b和MCP-1的分泌功能，TDP(M337V)-Luc外泌体则抑制其分泌功能。 结论:ALS中突变的TDP-43可能通过负载的外泌体诱导单核细胞，使单核细胞的激活功能失调，吞噬功能受损，导致更多的TDP-43聚集在中枢神经系统中。

肌萎缩侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是神经退行性疾病的其中一种,其特征是上、下运动神经元进行性变性,继而导致肌肉萎缩,最终患者将死于呼吸衰竭[1].ALS患者会出现虚弱和进行性瘫痪,但很少出现认知功能缺陷[2].ALS的重要组织病理学特征之一是运动神经元和周围胶质细胞中存在胞质包涵体,多为TAR DNA结合蛋白43(TAR DNA binding protein-43,TDP43)阳性[3].大多数ALS病例为散发性,无家族史,只有约10％的病例为遗传性,表明ALS的发病受环境和遗传因素共同影响[4].

目的:观察电针早期干预对肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)小鼠大脑皮层TARDNA结合蛋白43(TARDNA binding protein,TDP-43)及HMGB1/RhoA信号通路表达的影响,探究电针早期干预改善ALS小鼠运动功能的潜在机制.方法:符合SOD1G93A基因表型小鼠按随机数字表法分为模型组(SOD1G93A)、针刺干预组(electroacupuncture,EA)、利鲁唑组(Riluzole),同窝SOD1G93A阴性小鼠为空白对照组(control),每组15只.电针组针刺干预百会穴、双侧天柱穴、双侧天枢穴,5次/7d,7d为一个疗程,共治疗4个疗程.利鲁唑组予利鲁唑30mg/(kg,d)灌胃治疗,1次/d,5次/周,持续2周.采用后肢功能神经学评分和转棒疲劳实验评估各组小鼠运动功能,免疫荧光法观察大脑皮层TDP-43阳性细胞率;Western Blot法检测大脑皮质离子钙结合接头分子1(Iba-1)、HMGB1、RhoA蛋白相对表达量;Elisa法检测血清TNF-α及MCP-1的含量;透射电镜观察大脑皮层神经元形态变化.结果:与对照组比较,模型组转棒潜伏期时间减少和神经学评分增高(P＜0.01),血清MCP-1、TNF-α含量和大脑皮层Iba-1、HMGB1、RhoA蛋白表达以及TDP-43阳性细胞率均升高(P＜0.01).与模型组比较,电针组和利鲁唑组转棒潜伏期时间增加和神经学评分降低(P＜0.01,P＜0.05),血清MCP-1、TNF-α含量和大脑皮质Iba-1、HMGB1、RhoA蛋白表达以及TDP-43阳性细胞率均降低(P＜0.01,P＜0.05).电镜结果显示,对照组小鼠皮层神经元细胞结构正常,模型组小鼠神经细胞有明显病理变化,电针组和利鲁唑组神经细胞损伤减轻,结构较完整,可见部分正常细胞器.结论:电针干预可改善ALS模型小鼠的运动功能,其机制可能与抑制HMGB1/RhoA信号通路进而减轻小胶质细胞诱导的神经炎症有关,并推测其对于减少ALS病理底物TDP-43的沉积具有正相关作用.

TDP-43(Transactive response DNA binding protein 43,TDP-43)最初被认为是神经退行性疾病的病理学标记蛋白,研究发现其参与脑缺血损伤的发生发展.在现有研究的基础上,简要介绍TDP-43 的结构与功能以及TDP-43 在脑缺血后的表达变化及其在脑缺血后调节炎症反应、线粒体功能障碍、自噬等方面的作用.

目的:观察电针对肌萎缩侧索硬化症(ALS)小鼠发病期运动功能、脊髓细胞外亲环素A(PPIA)及PPIA/核因子(NF)-κB信号通路相关蛋白表达的影响,探讨电针干预调节细胞外PPIA对ALS小鼠神经炎性的作用机制.方法:铜锌超氧化物歧化酶1(SOD1)G93A小鼠按随机数字表法分为模型组、电针组、利鲁唑组,同窝SOD1G93A阴性小鼠作为空白组,每组10只.电针组电针双侧"阳陵泉""足三里",每次20 min,每日1次,每周治疗5 d,共治疗2周.利鲁唑组小鼠按照30 mg·kg-1·d-1的剂量予利鲁唑灌胃,治疗时间与电针组一致.采用转棒实验和旷场实验评价各组小鼠运动功能的变化;HE染色法观察各组小鼠脊髓前角运动神经元形态;Western blot法检测各组小鼠脊髓组织PPIA、43 kDa Tar DNA结合蛋白(TDP-43)、NF-κB蛋白相对表达量;免疫组织化学法检测各组小鼠脊髓组织TDP-43阳性表达水平;免疫荧光法检测各组小鼠脊髓组织PPIA阳性表达水平;ELISA法检测各组小鼠血清PPIA含量.结果:与空白组比较,模型组小鼠掉棒潜伏期及旷场运动总距离缩短(P<0.01),脊髓前角运动神经元数量减少,细胞形态不完整,胞体萎缩,TDP-43蛋白表达及阳性表达升高(P<0.01),PPIA、NF-κB蛋白相对表达量升高(P<0.01),血清PPIA含量及脊髓组织PPIA免疫荧光表达升高(P<0.01).与模型组比较,电针组和利鲁唑组小鼠掉棒潜伏期、旷场运动总距离延长(P<0.05,P<0.01),脊髓前角运动神经元损伤减轻,脊髓组织TDP-43蛋白表达及阳性表达降低(P<0.05,P<0.01);电针组小鼠脊髓组织PPIA、NF-κB蛋白相对表达量降低(P<0.05,P<0.01),血清PPIA含量及脊髓组织PPIA免疫荧光表达降低(P<0.05,P<0.01);利鲁唑组小鼠脊髓组织NF-κB蛋白相对表达量及PPIA免疫荧光表达降低(P<0.05).结论:电针干预可改善ALS小鼠运动功能,其机制可能与电针抑制PPIA/NF-κB信号通路进而缓解神经炎性反应有关.

目的:分析补肾活血中药龙鳖对TDP-43引起骨性关节炎应急反应的软骨细胞病变的干预作用.方法:通过构建TDP43慢病毒载体并转染人软骨细胞,流式细胞检测分析凋亡水平,连续细胞计数分析其细胞增殖水平,荧光定量PCR检测关键基因表达水平;采用软骨细胞培养液中加入低、中、高剂量龙鳖进行干预,分析TDP43慢病毒转染软骨细胞后的凋亡和增殖生长水平.结果:人软骨细胞转染包装好的TDP43慢病毒后,高表达TDP43基因和Ⅰ型胶原蛋白α1.TDP43慢病毒转染的软骨细胞体外连续培养软骨细胞7d后,软骨细胞出现晚期凋亡和死亡现象而抑制了细胞增殖.龙鳖加入培养后软骨细胞呈生长趋势,TDP43慢病毒转染的软骨细胞凋亡显著下降而显著提高了其增殖水平.结论:转染TDP43慢病毒软骨细胞表达TDP43引起了细胞凋亡和抑制其增殖,TDP43可能在骨性关节炎发病过程中取到负调控的作用,而中药龙鳖制剂可显著改善这一过程.

TAR DNA/RNA结合蛋白43 (TARDNA/RNA-binding domain protein 43,TDP-43)是一种高度保守、广泛表达的核蛋白.肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration,FTLD)、阿尔茨海默病(alzheimer disease,AD)等神经退行性疾病的病理学标记蛋白被公认是TDP-43.就TDP-43的结构、功能及其与神经退行性疾病之间的关系作一综述.同时在对TDP-43生物学特性认识的基础上,探讨TDP-43在急、慢性颅脑损伤中的特殊表达与作用,从而探索TDP-43在法医病理学中确定死亡原因、判定致伤致残情况的可行性.