目的:探讨通过腹腔注射氯化锂-匹罗卡品后颅内注射匹罗卡品、卡巴胆碱两种方式建立的伴认知障碍的耐药性癫痫模型大鼠在行为学、脑电图和认知功能方面的差异。方法:成年雄性SD大鼠160只，按随机数字表法选择10只作为正常对照组，50只腹腔注射氯化锂和匹罗卡品制备癫痫模型（氯化锂-匹罗卡品组），剩余100只腹腔注射氯化锂和匹罗卡品后按随机数字表法分为2组，每组50只，分别颅内注射匹罗卡品和卡巴胆碱制备癫痫模型（匹罗卡品-匹罗卡品组、匹罗卡品-卡巴胆碱组）。使用视频监控系统观察大鼠自发性癫痫发作（SRSs）次数及发作持续时间，2周后腹腔注射苯巴比妥和苯妥英钠进行耐药性筛选。采用BL-420生物信号采集处理系统记录各组大鼠脑电图波幅及癫痫波的频率。采用新事物识别实验检测大鼠对新事物的探索，采用Y迷宫自由探索实验和新异臂实验检测大鼠的空间识别记忆能力，采用Morris水迷宫实验检测大鼠的空间记忆能力。结果:（1）氯化锂-匹罗卡品组大鼠存活24只（48.00%），匹罗卡品-匹罗卡品组存活25只（78.00%），匹罗卡品-卡巴胆碱组存活21只（65.62%），最终分别筛选出耐药癫痫模型大鼠7、9、8只。视频监测显示匹罗卡品-匹罗卡品组和匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠SRSs发作次数、发作持续时间均高于氯化锂-匹罗卡品组，差异均有统计学意义（ P<0.05）。（2）匹罗卡品-匹罗卡品组、匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠脑电图波幅均高于氯化锂-匹罗卡品组，氯化锂-匹罗卡品组、匹罗卡品-匹罗卡品组、匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠脑电图癫痫波出现频率逐渐增高，差异均有统计学意义（ P<0.05）。（3）正常对照组、氯化锂-匹罗卡品组、匹罗卡品-匹罗卡品组、匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠的鉴别指数、正确率、新异臂移动距离/总移动距离、新异臂停留时间均逐渐降低，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与正常对照组比较，匹罗卡品-匹罗卡品组、匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠穿越原平台区域次数较少，差异均有统计学意义（ P<0.05）。与正常对照组、氯化锂-匹罗卡品组、匹罗卡品-匹罗卡品组比较，匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠目标象限活动距离较短，差异均有统计学意义（ P<0.05）。正常对照组、氯化锂-匹罗卡品组、匹罗卡品-匹罗卡品组、匹罗卡品-卡巴胆碱组大鼠进入目标象限次数逐渐减少，差异均有统计学意义（ P<0.05）。 结论:通过腹腔注射氯化锂和匹罗卡品后颅内注射卡巴胆碱建立的耐药性癫痫模型大鼠存活率高，SRSs发作率高，认知功能损伤程度更重，更适合用于伴认知障碍的耐药性癫痫相关机制的研究。

目的:研究肌营养不良短小蛋白结合蛋白(Dysbindin)在胰腺癌中的作用及其与胆碱能激动剂卡巴胆碱的关系。方法:通过慢病毒和小干扰RNA分别构建Dysbindin上调组和下调组胰腺癌细胞系，通过Transwell实验验证Dysbindin和卡巴胆碱对胰腺癌细胞侵袭转移的影响，通过蛋白质印迹实验验证卡巴胆碱对Dysbindin的影响以及卡巴胆碱和Dysbindin分别对上皮间质转化(EMT)相关分子的影响。结果:Dysbindin上调组胰腺癌细胞转移侵袭能力增强，且与对照组相比，Dysbindin上调组上皮型钙黏蛋白减少[(0.94±0.00)比(0.74±0.08)]，而神经型钙黏蛋白(N-cadherin)增加[(0.60±0.17)比(1.33±0.10)]，且Snail增加[(0.43±0.11)比(0.81±0.06)]，差异均具有统计学意义( P<0.05)，而Dysbindin下调组结果相反。与对照组相比，卡巴胆碱实验组胞质紧密粘连蛋白1增加[(0.16±0.06)比(1.40±0.15)]，且N-cadherin减少[(1.34±0.13)比(1.03±0.14)]，差异均具有统计学意义( P<0.05)。 结论:Dysbindin能促进胰腺癌细胞的侵袭转移及EMT转化，卡巴胆碱能抑制Dysbindin的表达以及胰腺癌细胞的侵袭转移和EMT进程。

认知功能障碍是衰老和神经退行性疾病[如阿尔茨海默病(AD)]的关键症状.提高认知能力将影响相当大一部分老龄人口的生活质量.Klotho缺陷会使小鼠寿命缩短并导致过早衰老所伴随的多种并发症.Klotho可以预防年龄相关的认知能力下降和神经退行性病变.Klotho蛋白可以通过多种机制防止认知能力下降:如在肾小管上,它与FGF受体结合FGF23.FGF23是一种骨源性激素,调节肾脏排泄磷酸盐和维生素D代谢;通过激活N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体信号传导促进最佳突触功能;通过抑制IGF-1信号通路、降低p-FOXO3a和p-AKT的表达、上调SOD2的表达介导神经元抗氧化作用;刺激抗氧化防御系统;减少炎症;促进自噬和增强淀粉样蛋白-β的清除;抑制TXNIP/NLRP3炎性小体和细胞因子IL-1β、IL-18的表达;抑制铁死亡.外周给予Klotho也会改善认知功能;一些药物如川芎内酯、白藜芦醇、卡巴胆碱及阿曲汀也会增加Klotho的水平改善认知.运动与饮食也会调整Klotho水平,这需要进一步研究.本综述介绍了 Klotho分子以及其在发挥神经保护和提高认知能力所涉及的分子机制.

目的 探究抗精神药物5-HT2A受体及多巴胺D2受体拮抗剂奥氮平(olanzapine)对海马、额叶联合皮质及视觉皮质场电位功率谱变化,揭示奥氮平对大脑节律性脑电波的影响.方法 利用脑皮质脑电(ECoG)记录小鼠皮质不同脑区的节律性脑电波,采用卡巴胆碱及海人藻酸诱发海马CA3区的gamma节律脑电波,观察奥氮平对其影响.结果 与对照组相比较,奥氮平(0.1和0.3 mg·kg-1)未明显影响小鼠额叶联合皮质及视觉皮质的gamma波及theta波功率谱(n=5),奥氮平(0.6 mg·kg-1)降低了小鼠额叶联合皮质gamma波功率谱(n=9,P＜0.01),增强了视觉皮质的theta波功率谱(n=9,P＜0.05).与对照组相比较,奥氮平(5 μmol·L-1)降低了由卡巴胆碱及海人藻酸诱发海马CA3区的gamma波功率谱(n=3,P＜0.05).结论 5-HT2A受体及多巴胺 D2受体拮抗剂奥氮平可能通过影响海马、额叶联合皮质gamma波及视觉皮质的theta波参与对抗精神疾病.

目的 观察盐酸美金刚片联合重酒石酸卡巴拉汀胶囊治疗对中度阿尔兹海默症(AD)患者认知功能、血清磷酸化tau蛋白(p-tau)、β-淀粉样蛋白 1-42(Aβ1-42)及促炎因子水平的影响.方法 将中度AD患者分为对照组和试验组.对照组给予重酒石酸卡巴拉汀胶囊治疗,起始剂量为 1.5 mg,bid,2 周后剂量增加至3 mg,bid,治疗3 个月;试验组在对照组治疗的基础上增加盐酸美金刚片治疗,第 1 周每日晨服5 mg,第2 周早晚各服用5 mg,第3 周晨服 10 mg,晚服5 mg,第4 周早晚各服用 10 mg,持续治疗3 个月.比较2 组患者的临床疗效、治疗后血清神经递质、炎性因子、p-tau、Aβ1-42 水平、简易精神状态量表(MMSE)、阿尔茨海默病量表-认知评分量表(ADAs-cog)、日常生活活动能力量表(ADL)变化情况以及药物不良反应的发生情况.结果 试验共入组 192例,脱落6 例,试验组和对照组分别入组93 例.治疗后,对照组和试验组的总有效率分别为75.27%和90.32%,差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,对照组和试验组的血清 5-羟色胺(5-HT)水平分别为(53.02±8.94)和(64.13±9.44)ng·L-1,脑源性神经营养因子(BDNF)水平分别为(24.16±4.43)和(30.09±3.81)μg·L-1,乙酰胆碱(Ach)水平分别为(28.90±5.34)和(35.71±6.02)nmol·L-1,S100β水平分别为(0.52±0.14)和(0.40±0.11)μg·L-1,白细胞介素-6(IL-6)水平分别为(23.01±4.78)和(17.24±3.39)ng·L-1,Aβ1-42 水平分别为(40.61±4.75)和(43.16±4.53)pg·mL-1,p-tau 水平分别为(184.79±17.80)和(158.17±18.66)ng·L-1,ADAs-cog 评分分别为(27.16±2.67)和(23.85±2.21)分,MMSE 评分分别为(19.93±4.17)和(22.56±5.02)分,ADL评分分别为(56.44±6.47)和(64.06±8.73)分;试验组的上述指标与对照组比较,差异均有统计学意义(均P＜0.05).对照组和试验组药物不良反应发生率分别为 8.60%和 7.53%,差异无统计学意义(P＞0.05).结论 美金刚联合重酒石酸卡巴拉汀胶囊治疗可显著改善中度AD患者认知功能、炎性状态及p-tau、Aβ1-42水平,促进神经功能恢复,安全性高.

目的 观察直接作用抗病毒药物(DAAs)治疗丙型肝炎肝硬化患者的疗效和安全性.方法 回顾性分析2015年1月至2016年1月于本院就诊并使用DAAs抗病毒治疗的丙型肝炎肝硬化患者的临床特点及治疗方案,观察治疗过程中丙型肝炎病毒(HCV)RNA、肝功能、安全性指标及不良反应.结果 24例患者中,男性10例,女性14例,年龄43～77岁,平均年龄为(56.38±8.99)岁,代偿期、失代偿期肝硬化各12例,干扰素经治患者(停药复发/干扰素不耐受)18例.HCV RNA基因分型1b型20例,2a型2例,3b型2例,HCV RNA载量为1.63×103～2.72×107 IU/ml.治疗方案为索非布韦(SOF)+达卡他韦(DCV)+利巴韦林(RBV)患者4例、SOF+DCV治疗患者6例、SOF+雷迪帕韦(LDV)+RBV治疗患者5例、SOF+LDV治疗患者7例、SOF+RBV治疗患者2例.除1例失代偿期丙型肝炎肝硬化患者在治疗过程中因消化道出血死亡外,其余23例患者均完成了治疗,并且均已停药随访24周以上,所有患者均获得快速病毒学应答(RVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR),22例(95.65％)患者获得持续病毒学应答(SVR).抗病毒治疗后肝功能改善,丙氨酸氨基转移酶(ALT)下降(t=4.90,P<0.001),天门冬氨酸氨基转移酶(AST)下降(t=4.24,P<0.001),胆碱酯酶(CHE)升高(t=2.30,P=0.03),甲胎蛋白(AFP)下降(Z=2.43,P=0.02),Child-Pugh评分下降(Z=2.06,P=0.04);肾功能无减退.不良反应主要表现为乏力者5例、头晕者2例、头痛者1例、发热者1例、腹泻者1例、皮疹者2例,以上不适症状均为一过性,自行缓解,不影响治疗.结论 DAAs治疗我国丙型肝炎肝硬化患者疗效和安全性良好;对失代偿期肝硬化的远期疗效待观察.

目前胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)被广泛运用于阿尔茨海默病(AD)的治疗,抗痴呆胆碱酯酶抑制剂主要有多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏.虽然这些药物的不良反应主要为胃肠道不良反应,但关于ChEIs治疗AD产生的QT间期延长和心动过缓等心血管胆碱能反应更为临床医生关注.目前也有不少抗痴呆胆碱酯酶抑制剂对心脏保护作用的报道,现对近年来的研究进展做回顾和总结.

目的:探讨毒蕈碱胆碱受体3(muscarinic receptor 3,M3R)激动剂卡巴胆碱促进人肺癌A549细胞上皮间质转化的可能信号通路.方法:用400 μmol/L卡巴胆碱刺激人肺癌A549细胞,在倒置相差显微镜下观察细胞形态的变化,应用划痕愈合实验和Transwell实验观察细胞迁移和侵袭能力;应用qPCR技术检测上皮间质转化相关蛋白波形蛋白(vimentin)和E钙黏蛋白(E-cadherin)mRNA水平的变化;应用Western blot技术检测p-AKT、vimentin和E-cadherin蛋白水平的变化.结果:卡巴胆碱刺激人肺癌A549细胞后,细胞形态发生明显改变,由不规则多边形逐渐向梭形转化、细胞间紧密结合逐渐变得松散,细胞迁移和侵袭能力增强;vimentin的mRNA和蛋白表达量明显增加,E-cadherin的mRNA和蛋白水平降低,磷酸化的AKT蛋白水平增加,且这些变化均可被M3R特异性抑制剂4-DAMP所抑制(P<0.05).结论:卡巴胆碱可通过激活PI3K/AKT信号途径促进人肺癌A549细胞发生上皮间质转化.

目的 探讨卡巴胆碱(CCH,毒蕈碱受体亚型3特异性激动剂)激活毒蕈碱受体亚型3 (M3-mAChR)在氯化钴(CoCl2)诱导的大鼠心肌细胞系H9c2低氧损伤中的作用及机制.方法 正常大鼠心肌细胞系H9c2作为对照组,利用CoCl2建立低氧损伤模型,选用M3受体特异性激动剂CCH及其特异性阻断剂4-二苯乙酰氧基-N-甲基-哌啶甲碘化物(4-DAMP)对低氧损伤组进行干预.噻唑蓝比色法(MTT)检验细胞增殖活力;流式细胞计量术检测细胞凋亡;Western blot检测M3受体、HIF-1α、HO-1和caspase-3蛋白表达水平.结果 低氧模型组细胞凋亡率显著增高(P<0.01),细胞增殖显著降低(P<0.01);HIF-1α、caspase-3和HO-1蛋白表达水平显著上调(P<0.01).用CCH干预后细胞凋亡率明显下降(P<0.01),细胞增殖活力明显增加(P<0.01);M3受体、HIF-1α和HO-1蛋白表达水平显著上升(P<0.01);caspase-3蛋白表达水平明显降低(P<0.01).应用4-DAMP干预后,由CCH介导的上述相关作用被抑制.结论 CCH激活M3受体抑制CoCl2诱导的大鼠心肌细胞系H9c2的低氧损伤,机制可能与HIF-1α和HO-1的蛋白表达水平上调有关.

[目的]研究左旋多巴(L-dopa)联合卡巴拉汀治疗对帕金森病(Parkingson＇s disease,PD)患者肌强直及多巴转运体影响.[方法]选择本院收治的早期帕金森患者101例,随机分为对照组(50例)和观察组(51例).对照组患者给予L-dopa进行治疗,观察组给予L-dopa联合卡巴他汀治疗,连续治疗6个月.比较两组PD严重程度、平衡功能、PD级别、临床症状改善时间、多巴胺转运体放射计数及两组患者不良反应发生情况.[结果]治疗后,观察组患者PD严重程度评分UP-DRS(unified Parkingson＇s disease rating scale,UP-DRS)低于对照组患者(P＜0.05);Berg平衡功能评分高于与对照组(P＜0.05);帕金森Hoehn-Yahr分级情况低于对照组患者(P＜0.05);肌强直、静止性震颤及运动迟缓等症状缓解时间低于对照组(P＜0.05);基底节(basal ganglia,BG)与枕叶(occipital lobe,OC)比值均有增加趋势,但对照组发病对侧高于治疗前(P＜0.05);观察组不良反应发生率低于对照组(P＜0.05).[结论]L-dopa联合卡巴拉汀能够减轻PD症状,改善患者平衡能力,降低PD患者不良反应.