p53是细胞内最重要的抑癌基因之一,超过50％的人类肿瘤存在以错义突变为主的p53基因变异,导致肿瘤细胞中突变体p53蛋白的产生和积累.除了丧失正常的生物学功能、并通过显性负效应抑制野生型p53的转录活性和肿瘤抑制能力,越来越多的研究表明,突变体p53的"功能获得(gain-of-function)"是其促进肿瘤进展和转移的重要途径.翻译后修饰是调节p53分子功能的关键方式,对野生型p53及不同类型突变体p53的调控表现出普遍性和特异性的双重特征,是靶向突变体p53进而逆转肿瘤的新兴潜在靶点.本文以突变体p53的翻译后修饰为切入点,对突变体p53通过"功能获得"参与肿瘤发生发展的过程、翻译后修饰对突变体p53的调控机制,以及靶向突变体p53及其翻译后修饰在肿瘤治疗中的应用做一综述.此外,我们还讨论了突变体p53在肿瘤生物学研究中尚未解决的问题,并对未来的研究方向进行了展望.本综述旨在系统概括翻译后修饰对突变体p53"功能获得"的调控和在肿瘤发生发展中的意义,为开发基于靶向突变体p53翻译后修饰的肿瘤干预策略提供依据.

回顾性分析2018年1月至2023年10月于东南大学附属中大医院诊断为原发性高草酸尿症1型（PH 1型）患者的临床资料。7例PH 1型患者中，男4例，女3例；起病年龄26~42岁（平均32.1岁），诊断年龄28~51岁（平均40.6岁）。7例患者均以肾结石起病，3例患者起病时发现肾功能不全，其中2例患者发现时即进行血液透析。就诊时的症状包括骨痛7例，关节疼痛或关节畸形5例，乏力5例，低血压3例，皮下结节2例。4例患者有家族史。7例患者血红蛋白60~114 g/L，白蛋白16.5~32.1 g/L，D-二聚体 2 230~12 781 μg/L。7例患者已行维持性血液透析，行透析年龄26~50岁（平均37.7岁），自起病至进入透析时长为0~20年（平均5.6年）。5例患者反复发生透析通路功能不良。3例患者在明确诊断前行肾移植，移植肾均因草酸盐沉积而失去功能。随访4~38个月（平均14.43个月），死亡1例。7例患者均行腹部CT检查，可见骨骼病变、双侧肾脏多发结石和肾钙质沉着表现。6例患者检出AGXT基因突变，其中复合杂合变异4例，单纯纯合变异2例。变异位点为c.823-824dup.AG（p.S275Rfs*38）（exon 8）、c.815-816ins.GA（p.S275Rfs*38）（exon 8）、c.595G>A（p.G199S）（exon5）、c.32C>G（p.P11R）（exon1）、c.638C>T（p.A213V）（exon 6）；经美国医学遗传学与基因组学会分级判定2个位点为可能致病变异，7个位点为致病变异，1个位点为意义未明。4例患者行组织活检，病理均表现出大量草酸盐沉积。PH 1型是一种罕见的常染色体隐性遗传病，深入理解PH 1型患者的临床特征，对早诊断早治疗具有十分重要的意义。

报道2例心脏病合并SMARCA4缺失型肺部肿瘤患者。病例1因头晕就诊，诊断SMARCA4缺失型右肺肿瘤、脑转移瘤；既往诊断扩张型心肌病及心房颤动；在接受心脏病治疗、肿瘤放疗及靶向治疗后，至今存活已超过17个月。病例2因咳嗽、咳痰就诊，诊断SMARCA4缺失型右肺未分化肿瘤，具有RET融合与KEAP1突变；既往有心房颤动病史；患者先后接受化疗、靶向治疗后肿瘤均短期进展，最终死亡，生存期7个月。

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由于机体免疫功能紊乱、产生自身抗体、红细胞破坏加速（溶血）超过骨髓代偿时发生的贫血。目前国内尚无AIHA流行病学的数据，国外资料显示AIHA的年发病率为（0.8~3.0）/10万 [1-2]。其发病机制尚未完全明确。自身抗体的产生涉及免疫系统的多个环节：①内源性红细胞和外源性/环境抗原的交叉反应而产生的分子模拟（交叉抗原和整合抗原）；②受后天因素（感染、恶性肿瘤、药物等）影响，自身抗原结构改变（突变抗原和错误抗原），抗原呈递失调，从而产生自身抗体；③B细胞和T细胞功能障碍，包括调节性T细胞数量减少和其他T细胞异常，常见于免疫缺陷病、自身免疫病和淋巴增殖性疾病 [2]。④病原微生物的线粒体DNA可以与红细胞膜表面TLR9结合，改变膜结构，降低CD47表达，激活红细胞吞噬程序，并激活固有免疫反应 [3]。

目的:探讨丙酮酸脱氢酶E1α缺乏症的临床特征及基因突变遗传学特点。方法:回顾性分析由河北省人民医院确诊的1例丙酮酸脱氢酶E1α缺乏症罕见女婴患儿的临床特点及基因学特征，并结合本病的研究进展做文献复习。结果:罕见女婴发病，起病早，重度精神运动发育落后，持续高乳酸、高丙酮酸血症，代谢性酸中毒，头颅MRI显示透明隔较小，隔间腔缺如；穹隆显示不明确，胼胝体压部细小，呈蓬状向前突。第三脑室顶向背侧抬高，左侧侧脑室扩张向右侧突，左侧室间孔明显扩大。脑电图间歇期：左侧后头部(O1、T5)导联可见大量中高幅棘慢波、慢波，少量多棘慢波散发或连续发放。双侧半球各导联可见大量低幅慢波活动。二代基因测序发现患儿PDHA1基因在chrX-19371287位置有C>T(p.A169V)的杂合错义突变，父母PDHA1基因未见该突变。确诊为丙酮酸脱氢酶E1α缺乏症。结论:PDHA1突变所致的丙酮酸脱氢酶E1α缺乏症在早期缺乏特异性表现，且女性患者因有X染色体随机失活，更为少见。对原因不明的精神运动发育落后、持续高乳酸血症、难以纠正的代谢性酸中毒患儿，需警惕该病。可通过基因分析诊断。

该文报道1例由腺嘌呤磷酸核糖转移酶（adenine phosphoribosyltransferase， APRT）基因突变导致的2,8-二羟基腺嘌呤（2,8-dihydroxyadenine，2,8-DHA）结晶性肾病病例。患者，女，60岁，因发现“尿泡沫增多半年”就诊。肾活检光镜下可见不规则的棕黄色、偏振光下具有折光性的2,8-DHA结晶，尿沉渣检测发现2,8-DHA结晶，基因检测发现 APRT基因5号外显子纯合缺失（c.521_523delTCT），最终确诊为2,8-DHA结晶性肾病。经别嘌醇治疗后，患者肾功能好转。该病例报告旨在提高临床医师对2,8-DHA结晶性肾病的认识，早期识别、正确诊断及早期药物干预可延缓肾衰竭进展，改善预后。

本期《头颈部鳞状细胞癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识》系统阐述了免疫检查点抑制剂的机制与治疗数据、免疫治疗技术参数、免疫相关不良事件及处理，以及临床诊疗实践，旨在指导国内同行安全、科学和规范地开展头颈部鳞状细胞癌的免疫治疗及相关的临床试验。论著《携带线粒体DNA致病突变家庭的聋病遗传咨询特征分析》发现携带线粒体DNA致病突变个体及其母系家庭成员发生耳聋的风险较高，但携带者的发病年龄、听力损失程度及外显率等存在显著差异，在遗传咨询中需要明确排除核基因可疑致病变异并分析携带者的线粒体DNA突变比例，同时完善首诊个体及其母系家庭人员的听力检测，以咨询家庭为单位进行线粒体突变表型-基因型特征分析，有利于线粒体耳聋遗传咨询个性化的临床决策。论著《坏死性外耳道炎23例临床分析》提出坏死性外耳道炎临床表现缺乏特异性，诊断需根据病史、体格检查及辅助检查综合判断；可根据不同临床分期制定相应的治疗措施；治疗以多学科综合治疗为基础，以手术治疗为主；尽早干预预后较好，但合并多组颅神经损伤及颅内感染的患者预后不佳。论著《顺铂诱导氧化应激引起耳蜗血管纹周细胞线粒体途径的细胞凋亡》发现顺铂可升高耳蜗内氧化应激水平导致C57BL/6J小鼠耳蜗血管纹周细胞凋亡，从而提血迷路屏障的通透性，造成听力损失。论著《siRNA沉默STAT6抑制嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎产生的实验性研究》发现经鼻滴入信号传导和转录激活因子6（STAT6）小干扰RNA（siRNA）可下调鼻黏膜STAT6表达，降低磷酸化STAT6（p-STAT6）水平，抑制小鼠嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎的产生。新技术新材料《汉语普通话CMnBio测听句表的编制及在成年人工耳蜗植入者中的验证》建立了面向成年人工耳蜗植入者、具有良好等价性的26张普通话CMnBio句表，并提供了使用单张表和二张表时识别率得分95%置信度下的临界差值，为普通话成人人工耳蜗临床实践及开展跨语种成效对比研究，提供了一个可避免天花板效应的实用工具。

目的:分析18例遗传性蛋白S（PS）缺乏症患者的临床表现及分子致病机制。方法:对2016年7月至2019年2月就诊于中国医学科学院血液病医院的18例PS缺乏症患者进行回顾性分析，应用凝固法测定PS活性、应用发色底物法测定蛋白C（PC）和抗凝血酶（AT）活性并进行初步诊断，使用高通量测序（HTS）筛查凝血疾病相关基因变异并进行Sanger测序验证；使用Swiss-model软件进行三维结构分析。结果:18例患者中男15例，女3例，中位年龄37（14~62）岁。均有深静脉血栓栓塞病史，PS活性为12.5~48.2 U/dl。所有患者均检出PROS1基因变异，其中5个无义突变（c.134_162del/p.Leu45*、c.847G>T/p.Glu283*、c.995_996delAT/p.Tyr332*、c.1359G>A/p.Trp453*、c.1474C>T/p.Gln492*）、2个移码突变（c.1460delG/p.Gla487Valfs*9、c.1747_1750delAATC/p.Asn583Wfs*9）和1个大片段缺失（外显子9缺失）为首次报道。此外，1例妊娠期深静脉血栓形成女性患者的PS活性为55.2 U/dl，并且检出PROC基因c.565C>T/p.Arg189Trp突变。结论:该研究新发现的基因突变丰富了与遗传性PS缺乏症相关的PROS1基因突变谱。

目的:探讨克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突变亚型对非小细胞肺癌细胞程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和2(PD-L2)的表达影响。方法:纳入2018年1月至2021年1月甘肃省肿瘤医院收治的KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例，通过测序检测KRAS基因组序列，通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)和免疫印迹检测PD-L1和PD-L2的表达。使用成簇的规则间隔的短回文重复基因编辑(CRISPR/CAS9)技术构建KRAS缺失型A549细胞，在敲除株中过表达KRAS野生型和突变型，检测其对PD-L1和PD-L2的表达影响。将KRAS野生型和突变型过表达的KRAS敲除人肺泡上皮细胞549(A549)细胞株与树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)，通过流式细胞术检测群集行列式蛋白3阳性(CD3 +)细胞的凋亡水平。使用 t检验比较连续变量。使用Mann-Whitney检验分析KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2。Chi-square检验分析非小细胞肺癌患者KRAS突变型和KRAS野生型的临床特征。 结果:纳入KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例，KRAS野生型31例、KRAS突变型64例；其中KRAS第12位甘氨酸突变为天冬氨酸(G12D)13例、突变为缬氨酸(G12V)12例、突变为半胱氨酸(G12C)25例、突变为丙氨酸(G12A)14例。KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2的mRNA表达水平(1.062比1.834， U＝38；1.062比1.668， U＝70；1.062比1.544， U＝111；1.062比1.479， U＝89， P<0.05；1.067比1.798， U＝68；1.067比1.595， U＝86；1.067比1.527， U＝171；1.067比1.680， U＝34， P<0.05)和蛋白表达水平均高于KRAS野生型患者，差异有统计学意义。在KRAS敲除A549细胞株中，相较于KRAS野生型，KRAS突变型更能够促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达同时，将KRAS-G12D，KRAS-G12V，KRAS-G12C，KRAS-G12A质粒混合在一起作为RAS野生型(KRAS-MT)与KRAS突变型(KRAS-WT)分别转染KRAS敲除A549细胞株，KRAS-MT依旧可以促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达。在KRAS敲除A549细胞株中过表达KRAS-MT与KRAS-WT后，KRAS突变亚型不能激活细胞外信号调节激酶(ERK)通路，但是可以激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路。AKT抑制剂处理后，KRAS-MT与KRAS-WT转染KRAS敲除A549细胞株的PD-L1和PD-L2的表达差异无统计学意义。将转染了KRAS-MT或KRAS-WT的KRAS KO A549细胞株与DC-CIK以1∶1的比例共培养，随后检测DC-CIK细胞的凋亡水平，发现KRAS-MT能够显著增加DC-CIK细胞中CD3 +细胞亚群的凋亡( F＝12.5， P<0.05)，差异有统计学意义。 结论:KRAS突变亚型能够显著增强非小细胞肺癌细胞PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达，并且能够促进免疫细胞DC-CIK细胞中CD3 +细胞亚群的凋亡。

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经退行性疾病，其发病机制目前尚不明确。近年来有研究表明，线粒体轴突转运障碍可能参与AD的进程。正常的线粒体轴突转运过程主要由微管、分子马达和连接蛋白参与，而AD的早期病理改变可以通过干扰这些蛋白来损伤线粒体轴突转运，如积聚的β-淀粉样蛋白(Aβ)会损害分子马达的功能，异常修饰的Tau蛋白会降低微管的稳定性，突变型早老蛋白-1(PS1)可以通过激活糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)来诱导部分相关蛋白的磷酸化，使线粒体轴突转运出现障碍，导致突触功能失调。本文围绕AD中线粒体轴突转运障碍可能的发生机制进行综述，以期为AD的治疗提供新思路。