目的 建立门冬氨酸鸟氨酸原料药的生物安全性检验标准方法.方法 根据2020年版《中国药典》中通则方法进行异常毒性、降压物质、升压物质的生物安全性检验标准研究,设定检查限值,对3批门冬氨酸鸟氨酸原料药进行相关项目的检查验证.结果 3批门冬氨酸鸟氨酸原料药样品的半数致死量可信限下限的1/4分别为754.7、752.0、747.7 mg·kg-1,按25 mL·kg-来设置,门冬氨酸鸟氨酸的试验浓度限值为30 mg·mL-1;3批原料药给药333、267 mg·kg-1时,均未超过0.1μg·kg-1磷酸组胺对照品所致降压水平的1/2,符合结果判定规定的反应值范围,建议设定上限267 mg·kg-1为门冬氨酸鸟氨酸降压物质检查的限值;67 mg·kg-1给药剂量所致的反应值均小于0.45 IU·kg-1对照品,约为1/2,建议将临床用药剂量的1/5即67 mg·kg-1作为升压物质检查的上限值.3批原料药生物安全性检查的结果均符合规定.结论 所用方法可用于门冬氨酸鸟氨酸原料药异常毒性、降压物质和升压物质的检查.

2型糖尿病(T2DM)占所有糖尿病(DM)的90％以上,而胰岛β细胞质量下降与功能障碍是T2DM的核心环节,伴随病程延长β细胞数量功能逐渐衰减,其损伤机制涉及代谢应激、胰岛素分泌调节异常、胰岛微环境改变、线粒体损伤、糖脂毒性以及胰岛β细胞去分化等,因此对T2DM胰岛β细胞损伤机制进行总结阐述,以期对T2DM的精准干预提供参考依据.

目的 评估真实世界中达到病毒抑制的人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染/艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)患者转换为多替拉韦/拉米夫定(dolutegravir/lamivudine,DTG/3TC)复方单片制剂的疗效及安全性.方法 纳入2021年6月1日至2022年6月1日在郑州市第六人民医院门诊长期随访的HIV得到有效抑制并在研究期间抗病毒方案转换为DTG/3TC方案的HIV/AIDS患者79例,收集转换治疗方案前及治疗期间T淋巴细胞亚群、HIV RNA、血脂水平以及肾功能等检测指标,记录不良事件的发生情况.结果 79例转换治疗方案患者以中年男性为主,有30.4％的患者合并非艾滋病定义性疾病.前3位转换治疗方案原因分别是:简化方案,改善耐受性、药物不良反应、合并非艾滋病定义性疾病.48周病毒持续抑制率为100％,CD4+T淋巴细胞计数较基线变化差异无统计学意义(P>0.05);转换治疗方案48周后高密度脂蛋白、血肌酐、血糖、体质量升高,肾小球滤过率和尿微量白蛋白水平下降,差异均有统计学意义(P均<0.05).有5例患者因血脂异常转换为DTG/3TC方案,转换治疗方案48周后总胆固醇明显下降(P<0.05).有13例患者因肾毒性转换为DTG/3TC方案,转换治疗方案48周后血肌酐、肾小球滤过率、尿微量白蛋白的变化差异无统计学意义(P均>0.05).结论 达到病毒抑制的患者转换为DTG/3TC方案后能持续抑制病毒、安全性及耐受性好,特别是对于合并非艾滋病定义性疾病、出现肾毒性及血脂异常的患者,DTG/3TC方案是很好的优化治疗方案选择之一.

目的 分析脑出血术后急性肠梗阻的原因,以及大承气汤联合复苏合剂加减直肠滴入对急性肠梗阻合并脓毒性休克的治疗作用.方法 回顾性分析 2022 年 3 月 5 日成都中医药大学附属医院收治的 1 例脑出血术后急性肠梗阻合并脓毒性休克患者的临床资料,观察中药直肠滴入治疗对肠道功能恢复和休克改善的影响.结果 患者男性,52 岁,因脑出血于 2022 年 2 月 19 日行"左侧颞部开颅颅内减压术+颅脑血肿清除术+脑脊液漏修补术".术后 7d,患者出现呃逆、腹胀,经治疗后出现发热、意识障碍、低血压等表现;腹部CT可见广泛肠管积液、积气、扩张,血流动力学监测呈高排低阻型,腹内压为 21 cmH2O(1 cmH2O≈0.098 kPa),实验室检查示炎症指标升高、多项生化指标异常.西医诊断为急性肠梗阻合并脓毒性休克,给予器官支持(肺、循环、肾)、抗感染、液体复苏、镇痛镇静等对症治疗;中医诊断为肠结(阳明腑实、阳气暴脱),治则:通腑泄热、温肾潜阳,辨证大承气汤联合复苏合剂加减经直肠给药.使用中医汤剂后,患者排便量明显增多,腹内压降至正常参考值范围,腹胀明显减轻,休克得到缓解.术后17 d,患者诸症好转,呼吸循环稳定,成功转出重症监护病房(ICU).结论 大承气汤联合复苏合剂加减直肠滴入治疗急性肠梗阻合并脓毒性休克患者,可快速缓解病情,促进肠道功能恢复.

目的 对比分析常山碱盐(DAS)iv给药和水溶液暴露给药毒性的区别.方法 ①将受精后2d(2 dpf)发育良好的斑马鱼幼鱼随机分为正常对照组(无任何处理)、溶剂对照组(生理盐水,iv)和DAS组(0.125,0.25,0.50,1.00和2.00 mg·kg-1,iv),给药后连续观察3d,以斑马鱼心率为0确定死亡,计算死亡率、最大非致死剂量(MNLD)和10%致死剂量(LD10).给药后4h,体视显微镜观察0.50和2.00 mg·kg-1组斑马鱼静脉窦淤血、心包水肿及心率和血流变慢情况,并计算其发生率.斑马鱼iv给予DAS 0.041,0.136,0.412和0.452 mg·kg-1,给药后连续3d体视显微镜观察并计算斑马鱼幼鱼发育畸形表型,包括心包水肿、心率异常、血流变慢、循环缺失、眼睛异常、脑部畸形、下颌异常、肝缺失/变性、卵黄囊吸收延迟、肠腔异常、身体着色异常、身体水肿、躯干/尾/脊索弯曲和肌肉变性等发生率.② 斑马鱼幼鱼随机分为正常对照组和DAS水溶液暴露(2.5,5.0,10.0,25.0,50.0,75.0和100.0 mg·L-1)组,连续暴露并观察3d,计算死亡率、LD10和MNLD.斑马鱼暴露于DAS 0.32,1.06,3.20和11.00 mg·L-1水溶液,连续暴露3d,体视显微镜观察斑马鱼幼鱼发育畸形表型,并计算其发生率.结果 ①斑马鱼幼鱼iv给予DAS的MNLD和LD10分别为0.412和0.452 mg·kg-1.与溶剂对照组相比,iv给予DAS4h后0.50和2.00 mg·kg-1组斑马鱼静脉窦淤血、心率减慢和心包水肿发生率均显著增加(P<0.05,P<0.01),2.00 mg·kg-1 组血流变慢发生率亦显著增加(P<0.01);DAS 0.041,0.136,0.412和0.452 mg·kg-1组斑马鱼卵黄囊吸收延迟率显著增加(P<0.05,P<0.01),0.452 mg·kg-1组斑马鱼死亡率显著增加(P<0.05),且死亡斑马鱼具有心包水肿现象.②斑马鱼DAS水溶液暴露的MNLD和LD10分别为3.20和11.00 mg·L-1.与正常对照组相比,3.20和11.00 mg·L-1组斑马鱼心率减慢和血流变慢发生率均明显增加(P<0.01),1.06,3.20和11.00 mg·L-1组斑马鱼肠道明显变黑且发生率显著增加(P<0.01),0.32,1.06,3.20和11.00 mg·L-1组斑马鱼卵黄囊吸收延迟发生率显著增加(P<0.05,P<0.01),11.00 mg·L-1组斑马鱼还出现躯干弯曲和下颌畸形且发生率显著增加(P<0.01).结论 斑马鱼幼鱼DAS iv给药和水溶液暴露给药的毒性表型不同.DAS水溶液暴露不仅导致幼鱼心率、血流变慢及卵黄囊吸收延迟和肠道变黑现象,同时还可诱导神经发育毒性;但iv给药则可有效避免明显的胃肠道损伤和神经发育毒性.

目的 探究血浆相关指标:中性粒细胞/血小板与淋巴细胞比值(NLR、PLR)、淋巴细胞与单核细胞比值(LMR)及联合检测在病毒性肺炎早期诊断中的临床价值.方法 选取2020年4月至2023年4月首都医科大学大兴教学医院收治的病毒性肺炎、细菌性肺炎患者各55例作为研究对象,分别纳入病毒性肺炎组与细菌性肺炎组,对照组选取同期体检健康者(n=110),比较三组NLR、PLR、LMR,并统计肺炎组患者临床指标,分析上述指标与病毒性肺炎的关系并对三者及联合在病毒性肺炎中的早期诊断价值进行探究.结果 三组NLR、PLR比较结果:细菌性肺炎组>病毒性肺炎组>对照组,LMR比较结果细菌性肺炎组<病毒性肺炎组<对照组,差异有统计学意义(F=54.911、69.849、685.249,P<0.05);病毒性肺炎组C反应蛋白(CRP)、中性粒细胞计数(N)、单核细胞计数(M)均低于细菌性肺炎组,差异有统计学意义(t=8.808、1.426、10.401,P<0.05);两组血压、呼吸频率、脉搏、血氧饱和度、白细胞计数(WBC)、淋巴细胞计数(L)、血小板(PLT)、尿素氮比较,差异无统计学意义(P>0.05);回归分析结果显示:NLR、PLR、LMR与病毒性肺炎有关;NLR、PLR、LMR诊断病毒性肺炎时,以LMR的曲线下面积值(AUC)值最高,为0.968,敏感度、特异度分别为87.27％与96.36％,NLR、PLR的AUC分别为0.809、0.754,联合后的AUC为0.691,敏感度提升为100.00％,特异度为38.18％.结论 病毒性肺炎患者NLR、PLR异常升高、LMR异常降低,三者及联合均可作为病毒性肺炎的诊断指标,其中LMR效能最佳,联合诊断提升敏感度,值得临床推广.

目的:观察不同剂量黄芩苷给药不同时间对大鼠肝肾的毒性作用，为临床用药的安全性提供实验参考依据。方法:于2019年4月，将42只Wistar雄性大鼠随机分为对照组（0.9%氯化钠溶液，14只）和黄芩苷给药组（100、200 mg/kg，各14只），经口灌胃，1次/d，6次/周，于给药28、56 d后各组分别处死7只大鼠，称量肝脏、肾脏湿重并计算脏器系数，采用苏木素-伊红（HE）染色检测其组织形态学改变，并检测大鼠血清中谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）和肌酐（CRE）的含量。结果:黄芩苷200 mg/kg组大鼠给药56 d后体质量、肾脏系数均低于对照组（ P<0.05），组织形态学显示肾小球萎缩变小、肾小管明显萎缩且上皮细胞发生坏死，肝脏未见明显异常。黄芩苷200 mg/kg组大鼠给药56 d后，血清中BUN、CRE含量高于对照组，差异均有统计学意义（ P<0.05）；黄芩苷100 mg/kg组各时间点和黄芩苷200 mg/kg组给药28 d后各指标均未见明显异常。 结论:在本试验条件下，黄芩苷给药对雄性大鼠有一定的肾脏毒性作用。

自噬是真核细胞重要的物质降解系统之一，自噬小体将待降解物质包裹于其中并与溶酶体融合，以自噬-溶酶体的方式完成对物质的降解。自噬作为一个动态循环系统参与细胞内物质和能量的代谢并维持细胞稳态。自噬在内耳发育异常、衰老、耳毒性药物、噪声暴露等多种因素引起听力损伤过程中均可能发挥保护作用，有成为感音神经性听力损失治疗靶点的潜力。但也有研究指出耳蜗细胞中的自噬亦是导致细胞死亡的原因之一。我们回顾了自噬与感音神经性听力损失的相关文献，总结自噬在感音神经性听力损失发病机制中的作用，探讨自噬作为干预靶点在感音神经性听力损失防治中的潜在价值。

目的:通过总结分析国内多中心、真实世界的大样本数据，为联合免疫治疗的新辅助治疗对结直肠癌患者的临床应用提供借鉴和依据。方法:本研究为回顾性、多中心、病例系列研究。回顾性收集2017年1月至2021年10月期间，北京大学肿瘤医院（55例）、华中科技大学同济医学院附属协和医院（19例）、中山大学肿瘤防治中心（13例）和海军军医大学附属长海医院（7例）共计94例患者联合新辅助免疫治疗的结直肠癌患者资料，其中男性48例，女性46例；中位年龄58岁。直肠癌81例，结肠癌13例（2例为结肠双原发癌）；肿瘤TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期82例；肿瘤高分化46例，中分化37例，低分化11例。26例（27.7%）为错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H），行单纯免疫治疗，主要为程序性死亡蛋白-1（PD-1）；68例（72.3%）为错配修复正常（pMMR）和微卫星稳定（MSS），行免疫联合新辅助治疗，主要为CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）联合PD-1+长程或短程放疗，或PD-1联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。按美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版分析评价新辅助联合免疫治疗期间的不良反应；了解手术情况并按照Clavien-Dindo分级标准评价手术并发症；联合新辅助免疫治疗的疗效评估包括以下指标：主要病理学缓解（MPR），定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤≤10%；病理完全缓解（pCR）定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退患者在病理上未见残留肿瘤；肿瘤评效为疾病控制率（DCR），即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者在全组中所占的比例；客观缓解率（ORR），为CR+PR。结果:全组94例患者接受新辅助联合免疫治疗的中位周期数为4（1~10）个，免疫相关不良反应发生率为37.2%（35/94），包括皮肤相关不良反应35例（37.2%）、甲状腺功能异常21例（22.3%）和免疫性肠炎8例（8.5%），其中Ⅲ级不良反应占1.1%。末次新辅助联合免疫治疗至手术的中位时间为30（21~55） d，直肠癌根治术81例，结肠癌根治术11例，结肠癌联合其他脏器切除2例；全部患者原发灶切除均达到R 0。手术相关并发症发生率为22.3%（21/94），主要为吻合口漏（4例）、盆腔感染（4例）、腹腔积液（3例）、吻合口狭窄（3例）和腹盆腔出血（2例）；Ⅰ~Ⅱ级并发症13例（13.8%），Ⅲ级并发症8例（8.5%），无Ⅳ级及以上并发症。全组患者中位随访32（1~46）个月，DCR为98.9%（93/94），ORR为88.3%（83/94），pCR率41.5%（39/94），MPR率60.6%（57/94）。行单纯免疫治疗的26例dMMR和MSI-H患者pCR率为57.7%(15/26)，MPR率为65.4%(17/26)。行联合免疫治疗的68例pMMR和MSS患者pCR率为35.3%(24/68)，MPR率为58.8%（40/68）。 结论:对于初始可切除的结直肠癌患者，新辅助联合免疫治疗具有很好的肿瘤控制率和病理缓解率；围手术期不良反应及手术并发症发生率可以接受。

目的:总结新型冠状病毒感染相关急性脑病的临床及短期预后特征。方法:回顾性队列研究。收集2022年12月至2023年1月于首都医科大学附属北京儿童医院神经内科住院的22例新型冠状病毒相关急性脑病患儿的临床资料、影像学资料及短期预后。按照可能的临床病理机制及影像学特征分为细胞因子风暴组、兴奋毒性组及不能分类的脑病组，对各组患儿的临床特点进行描述性分析。根据末次随访儿童校正版Rankin量表（mRS）评分，分为预后良好组（≤2分）和预后不良组（>2分），两组比较采用Mann-Whitney U秩和检验或Fisher确切概率法。 结果:22例患儿中男10例、女12例，起病年龄为3.3（1.7，8.6）岁。11例（50%）有异常既往史，4例有异常家族史。患儿均以发热起病，21例（95%）在发热24 h内出现神经系统症状。首发神经系统症状中抽搐17例，意识障碍5例。病程中脑病表现22例，抽搐20例，言语障碍14例，不自主运动8例，共济失调3例。细胞因子风暴组3例均为急性坏死性脑病（ANE）；兴奋毒性组9例，8例为急性脑病伴双相发作及后期弥散减低（AESD），1例为偏侧惊厥偏瘫综合征；不能分类的脑病组10例。天冬氨酸转氨酶升高9例，丙氨酸转氨酶升高4例，血糖升高3例，D二聚体升高3例；5例检测血清铁蛋白3例升高，9例行血和脑脊液神经丝轻链蛋白检测5例升高，18例检测血细胞因子7例升高，8例检测脑脊液细胞因子7例升高。18例头颅影像学异常，3例ANE均显示对称性、多灶性病灶，8例AESD均存在“亮树征”。22例患儿急性期均给予对症治疗及免疫治疗（免疫球蛋白或糖皮质激素），其中1例ANE予托珠单抗治疗。22例患儿随访50（43，53）d，预后良好组10例，预后不良组12例，两组在流行病学、临床表现、生化指标、启动免疫治疗的病程等方面差异均无统计学意义（均 P>0.05）。 结论:新型冠状病毒也是引起急性脑病的重要病原体，AESD和ANE为常见急性脑病综合征，早期甄别发热、抽搐、意识障碍的患儿并积极治疗是改善其预后的关键。