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程序性死亡因子受体-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS突变MSS型晚期结直肠癌的疗效观察
编辑人员丨5天前
目的 评估程序性死亡因子受体-1(PD-1)抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗大鼠肉瘤病毒(RAS)基因突变、微卫星稳定(MSS)型晚期结直肠癌病人的疗效及安全性.方法 2021年6月至2022年6月徐州医科大学附属医院收治的67例RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌病人分为两组,观察组(n=32)行PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗,对照组(n=35)行化疗联合贝伐珠单抗,观察两组的治疗效果及不良反应.结果 观察组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为78.1%和51.4%(P<0.05),疾病控制率(DCR)分别为96.9%和77.1%(P<0.05);观察组中位无进展生存期(mPFS)较对照组延长,分别为12.9个月和11.2个月,差异有统计学意义(P<0.05).观察组的不良反应率高于对照组(90.6%比88.6%),差异无统计学意义(P>0.05),但均可控制,且未发生致死性事件.结论 PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌初步显示疗效显著,此类病人在常规贝伐珠单抗联合化疗的基础上可以考虑加用PD-1抑制剂.
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编辑人员丨5天前
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程序性死亡受体1及其配体1在眼部疾病发病机制中的研究进展
编辑人员丨5天前
程序性死亡受体1(PD-1)是近年来发现的一种重要的负性共刺激分子,诱导性表达于T、B细胞表面,在调控细胞免疫应答及免疫耐受等过程中起着重要的作用。PD-1与程序性死亡-配体1(PD-L1)结合后通过募集磷酸化的SHP2减弱下游如PI3K/Akt和ERK等信号通路的传导,进而抑制T细胞的增生和细胞因子的产生,抑制免疫应答,参与大量炎症性疾病的发生和发展。PD-1在眼科领域的研究尚处于起步阶段,除参与眼科炎症性疾病如葡萄膜炎、交感性眼炎、变态反应性结膜炎等疾病的发病以外,也参与角膜移植排斥反应、视神经损伤、视神经脊髓炎、糖尿病视网膜病变、甲状腺相关眼病及黑色素瘤等疾病,因而阻断PD-1及其配体PD-L1之间的相互作用有可能成为治疗眼部肿瘤、炎症、免疫性、退变性疾病的潜在的靶点。本文就PD-1及其配体PD-L1在眼部疾病发病中作用的最新研究进展作一综述。
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编辑人员丨5天前
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急性期川崎病患儿CD8 +CD28 -调节性T细胞改变及意义初探
编辑人员丨5天前
目的:探讨急性期川崎病(Kawasaki disease,KD)患儿CD8 +CD28 -调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)改变及其在KD免疫发病机制中的作用。 方法:研究对象为2019年6月—2021年12月收治的48例KD患儿,分别于急性期及静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治疗后取血备检,对照组为32例同龄健康儿童。流式细胞术检测外周静脉血CD8 +CD28 -Treg细胞比例及程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)、凋亡相关因子配体(factor associated suicide ligand,FasL)、可诱导共刺激分子配体(inducible T-cell co-stimulator ligand,ICOSL)、CD80、CD86蛋白表达水平;荧光定量PCR分析转录因子Helios、穿孔素、颗粒酶B、免疫球蛋白样转录物3(immunoglobulin-like transcript 3,ILT3)和ILT4 mRNA表达水平;ELISA检测细胞培养上清中IL-10和TGF-β1蛋白浓度。 结果:(1)急性期KD患儿CD8 +CD28 -Treg细胞比例及Helios表达明显高于对照组( P<0.05),但合并冠状动脉损伤组(coronary artery lesion,CAL)前述2项指标低于未合并冠状动脉损伤组(non-coronary artery lesion,NCAL),差异有统计学意义( P<0.05)。经IVIG治疗后,KD患儿CD8 +CD28 -Treg细胞比例及Helios表达明显降低( P<0.05)。(2)急性期KD患儿CD8 +CD28 -Treg细胞FasL、PD-1、ICOSL和穿孔素表达均高于对照组( P<0.05),经活化的CD4 +T细胞刺激后CD8 +CD28 -Treg细胞培养上清中IL-10和TGF-β蛋白浓度低于对照组( P<0.05),其中CAL组患儿前述6项指标均低于NCAL组( P<0.05)。经IVIG治疗后,KD患儿前述指标均呈不同程度恢复( P<0.05)。各组间颗粒酶B表达虽略有差异,但差异无统计学意义( P>0.05)。(3)急性期KD患儿CD14 +细胞表面过度表达CD80和CD86等共刺激分子( P<0.05),抑制性分子ILT3和ILT4表达亦高于对照组( P<0.05);CAL组患儿CD14 +细胞表面CD80和CD86蛋白水平高于NCAL组( P<0.05),而ILT3、ILT4表达低于NCAL组( P<0.05)。经IVIG治疗后,KD患儿前述指标均明显恢复( P<0.05)。 结论:CD8 +CD28 -Treg细胞相对不足及功能障碍可能是导致KD患儿免疫功能异常活化及血管损伤的重要因素之一。
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编辑人员丨5天前
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微小RNA-21对胰腺癌PANC1细胞侵袭、迁移和凋亡的影响及其作用机制
编辑人员丨5天前
目的:观察微小RNA-21(miR-21)对胰腺癌PANC1细胞侵袭、迁移和凋亡的影响,探讨其可能的作用机制。方法:构建插入miR-21或靶向miR-21的小干扰RNA的重组质粒,以空质粒为对照,应用脂质体法分别转染人胰腺癌PANC1细胞,建立空白组、miR-21过表达组(过表达组)和miR-21沉默组(沉默组)PANC1细胞株,采用MTT法检测细胞增殖率,流式细胞仪检测细胞凋亡,Transwell小室检测细胞侵袭能力,划痕试验检测细胞迁移能力,酶联免疫法检测miR-21靶向结合的程序性细胞死亡因子4(PDCD4)蛋白的表达,蛋白质免疫印迹法检测磷酸酶和张力蛋白同源基因(PTEN)、血管内皮生长因子(VEGF)、survivin、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9蛋白表达。结果:培养24 h时,空白组、过表达组、沉默组细胞增殖率分别为(20.72±5.62)%、(28.46±6.12)%、(14.05±3.36)%;细胞凋亡率分别为(5.89±0.26)%、(4.62±0.19)%、(8.66±2.25)%;穿膜细胞数分别为(212.4±32.5)、(508.8±50.7)、(50.9±10.6)个/200倍视野;细胞迁移覆盖面积分别为(75.6±12.1)、(118.8±20.2)、(48.8±9.5)mm 2/200倍视野;PDCD4表达量为0.85±0.22、0.72±0.10、1.36±0.41;PTEN表达量为0.85±0.21、0.28±0.09、1.36±0.45;VEGF表达量为0.79±0.24、1.15±0.31、0.46±0.10;survivin为1.02±0.33、1.51±0.42、0.52±0.12;MMP-2为1.12±0.22、1.86±0.52、0.56±0.18;MMP-9为1.06±0.15、1.78±0.48、0.49±0.12,3组间的差异均有统计学意义( P值均<0.05)。与空白组比较,沉默组的细胞凋亡率及PDCD4、PTEN表达量均增加,而细胞增殖、侵袭、迁移能力以及VEGF、survivin、MMP-2、MMP-9蛋白表达量均下降;过表达组的变化与沉默组完全相反,过表达组、沉默组与空白组的差异均有统计学意义( P值均<0.05)。 结论:沉默miR-21能抑制PANC1细胞的增殖、迁移和侵袭力,促进细胞凋亡,其机制可能与上调PDCD4及PTEN蛋白表达有关。
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编辑人员丨5天前
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细胞焦亡与肾脏疾病
编辑人员丨5天前
细胞焦亡是一种区别于细胞凋亡的病理性自杀方式,主要由半胱氨酸蛋白酶1(Caspase-1)和/或半胱氨酸蛋白酶4/5/11(Caspase-4/5/11)依赖性介导,伴随产生大量炎性因子,致使细胞程序性死亡。细胞焦亡信号传导途径主要包括经典焦亡途径和非经典焦亡途径,炎性小体生成和打孔蛋白Gasdermin D(GSDMD)活性激活是细胞焦亡途径的关键物质。研究证实细胞焦亡参与肾脏疾病的发生发展过程,深入研究细胞焦亡作用机制及与肾脏疾病的关系,将为临床防治工作提供新方向。
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编辑人员丨5天前
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心肌缺血再灌注损伤中细胞焦亡的研究进展
编辑人员丨5天前
细胞焦亡是近年来发现并被证实的一种新的细胞程序性死亡方式,它的特征是依赖半胱氨酸天冬氨酸酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase 1,caspase-1)并伴随大量炎症因子的释放。细胞焦亡参与了包括感染性疾病在内的多种疾病的病理生理过程。作为一种新的调节性细胞死亡方式,近年来细胞焦亡受到了广泛的关注。新近研究发现,细胞焦亡也参与了心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)过程,文章就MIRI中细胞焦亡的研究进展进行综述。
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编辑人员丨5天前
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程序性死亡因子-1抑制剂治疗合并中枢神经系统受累的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的临床分析并文献复习
编辑人员丨5天前
目的:探讨程序性细胞死亡因子(PD)-1抑制剂,治疗合并中枢神经系统(CNS)受累的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者的过程,并进行相关文献复习。方法:选择2019年4月,解放军总医院第一医学中心医院血液科收治的2例自体造血干细胞移植(auto-HSCT)后合并CNS受累的R/R DLBCL患者为研究对象。对其采取以PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗(200 mg/次,每2周1次)为主的多种方案治疗。采用回顾性分析方法,收集患者接受卡瑞利珠单抗治疗过程中的相关临床病例资料及疗效,并进行相关文献复习。对患者的随访截至2020年6月30日。本研究遵循的程序符合2013年修订版《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求,并且与所有受试者签署临床研究知情同意书。结果:①患者1,男性,50岁,因"左眼胀痛1个月"就诊,并于2017年2月被诊断为DLBCL。患者经一线R-CHOP(利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松方案)治疗后,因CNS DLBCL复发,于2018年10月行auto-HSCT,2019年3月再次出现CNS和外周DLBCL复发。患者2,女性,44岁,因"扁桃体肿痛1个月"就诊,并于2016年7月被诊断为DLBCL。患者经一线R-CHOP方案治疗后复发,经二线R-DICE(利妥昔单抗+地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+依托泊昔)方案治疗后,再次获得完全缓解(CR),并于2018年5月行auto-HSCT。患者于2018年12月,再次复发。②患者1先后接受13次以卡瑞利珠单抗为主的方案治疗,在接受第10次卡瑞利珠单抗治疗后,获得部分缓解(PR),接受第13次治疗后,获得不确定的CR(CRu)。截至随访结束,患者仍处于良好的持续缓解状态。患者2接受5次含卡瑞利珠单抗方案治疗无效,此后死于疾病进展。③在接受第4次卡瑞利珠单抗治疗后,患者1的血清和脑脊液标本中均检测到卡瑞利珠单抗,浓度分别为34 968.86和494.57 ng/mL;患者2血清标本中卡瑞利珠单抗浓度为26 538.14 ng/mL,但其脑脊液标本中卡瑞利珠单抗检测值低于仪器检测下限。④文献复习结果:目前尚无能够预示PD-1抑制剂疗效的生物学标志物。PD-1抑制剂单药,除对几种特定类型淋巴瘤显示出较好疗效外,对于R/R DLBCL患者的治疗反应率较低,PD-1抑制剂联合其他治疗方案,可能有助于提高此类患者的疗效。结论:R/R DLBCL患者接受PD-1抑制剂后,可对其开展血清和脑脊液药物浓度检测。脑脊液中检测到PD-1抑制剂,可能预示其对CNS病灶有效,但仍需进一步研究探索脑脊液中药物浓度与疗效有无直接相关性。
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编辑人员丨5天前
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肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤合并肺鳞癌一例并文献复习
编辑人员丨5天前
目的:探讨肺黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT)淋巴瘤合并肺鳞状细胞癌的临床表现、影像学特征、病理特点及诊断治疗,提高对该病的认识。方法:以“pulmonary mucosa-associated lymphoid tissue,squamous cell carcinoma”为检索词,在PubMed数据库进行检索,从1983年1月1日至2020年8月31日共检索到国外病例3例;在万方数据库以“肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤,肺鳞癌”为检索词,从1990年1月1日至2020年8月31日共检索到相关文献1篇;在中国知网数据库以“(肺)黏膜相关淋巴组织淋巴瘤,(肺)鳞癌”为检索词,未检索到相关病例报道。阅读文献入选4例及本文病例,共5例进行文献复习。结果:患者男,64岁,因“胸闷、气促10 d, 咳嗽、发热1 d”入院。胸部增强CT示右下肺门区可见软组织肿块影,相邻支气管局部阻塞,增强后局部轻度强化,双肺下叶见实变影,散在片状结节影,纵隔多发淋巴结肿大,右侧少量胸腔积液;支气管镜检查见右下基底段开口处菜花样新生物,约7 mm×8 mm;支气管镜活检示部分黏膜结构破坏,鳞状上皮层次消失,细胞核大深染,部分呈巢团状分布,伴不良角化和少量坏死、纤维组织反应;免疫组织化学染色示甲状腺转录因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)、NapsinA、程序性死亡配体-1(programmed cell death-Ligand 1,PD-L1)及p53均阴性,p40、细胞角蛋白(cytokeratin,CK)5/6及表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)均阳性, Ki-67阳性细胞约30%。右肺下叶穿刺活检示肺泡腔内充满巢状排列的淋巴样细胞,由小淋巴细胞、中心细胞样细胞及单核样细胞构成,偶见大细胞;免疫组织化学染色CD 20+、CD 79a+、平滑肌肌动蛋白(smooth muscle actin, SMA)血管及Bcl2均阳性,CD 3散在阳性,Bcl6、CD 10、细胞周期蛋白D1(CyclinD1)均阴性,Ki-67阳性细胞约3%。病理诊断:黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤),肺鳞状细胞癌。 结论:肺 MALT 淋巴瘤合并肺鳞状细胞癌罕见,极易漏诊或误诊,胸部CT影像学可表现为单发或多发结节、团块影或实变影,常伴有病灶内空气支气管征、支气管扩张及病灶周围的磨玻璃密度影,肺门及纵隔淋巴结肿大,偶可见胸腔积液。肺组织活检是诊断的金标准。
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编辑人员丨5天前
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克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物突变亚型对非小细胞肺癌细胞程序性细胞死亡配体1和2的表达影响
编辑人员丨5天前
目的:探讨克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突变亚型对非小细胞肺癌细胞程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和2(PD-L2)的表达影响。方法:纳入2018年1月至2021年1月甘肃省肿瘤医院收治的KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例,通过测序检测KRAS基因组序列,通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)和免疫印迹检测PD-L1和PD-L2的表达。使用成簇的规则间隔的短回文重复基因编辑(CRISPR/CAS9)技术构建KRAS缺失型A549细胞,在敲除株中过表达KRAS野生型和突变型,检测其对PD-L1和PD-L2的表达影响。将KRAS野生型和突变型过表达的KRAS敲除人肺泡上皮细胞549(A549)细胞株与树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK),通过流式细胞术检测群集行列式蛋白3阳性(CD3 +)细胞的凋亡水平。使用 t检验比较连续变量。使用Mann-Whitney检验分析KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2。Chi-square检验分析非小细胞肺癌患者KRAS突变型和KRAS野生型的临床特征。 结果:纳入KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例,KRAS野生型31例、KRAS突变型64例;其中KRAS第12位甘氨酸突变为天冬氨酸(G12D)13例、突变为缬氨酸(G12V)12例、突变为半胱氨酸(G12C)25例、突变为丙氨酸(G12A)14例。KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2的mRNA表达水平(1.062比1.834, U=38;1.062比1.668, U=70;1.062比1.544, U=111;1.062比1.479, U=89, P<0.05;1.067比1.798, U=68;1.067比1.595, U=86;1.067比1.527, U=171;1.067比1.680, U=34, P<0.05)和蛋白表达水平均高于KRAS野生型患者,差异有统计学意义。在KRAS敲除A549细胞株中,相较于KRAS野生型,KRAS突变型更能够促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达同时,将KRAS-G12D,KRAS-G12V,KRAS-G12C,KRAS-G12A质粒混合在一起作为RAS野生型(KRAS-MT)与KRAS突变型(KRAS-WT)分别转染KRAS敲除A549细胞株,KRAS-MT依旧可以促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达。在KRAS敲除A549细胞株中过表达KRAS-MT与KRAS-WT后,KRAS突变亚型不能激活细胞外信号调节激酶(ERK)通路,但是可以激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路。AKT抑制剂处理后,KRAS-MT与KRAS-WT转染KRAS敲除A549细胞株的PD-L1和PD-L2的表达差异无统计学意义。将转染了KRAS-MT或KRAS-WT的KRAS KO A549细胞株与DC-CIK以1∶1的比例共培养,随后检测DC-CIK细胞的凋亡水平,发现KRAS-MT能够显著增加DC-CIK细胞中CD3 +细胞亚群的凋亡( F=12.5, P<0.05),差异有统计学意义。 结论:KRAS突变亚型能够显著增强非小细胞肺癌细胞PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达,并且能够促进免疫细胞DC-CIK细胞中CD3 +细胞亚群的凋亡。
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编辑人员丨5天前
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一例程序性死亡受体1抑制剂导致多发内分泌腺病病例报道及文献复习
编辑人员丨5天前
本文报道1例程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)抑制剂导致的多发内分泌腺体功能减退病例。患者男性51岁,因非小细胞肺癌术后PET-CT检查,发现隆突下肿大淋巴结考虑转移,接受PD-1抑制剂治疗共14个周期,治疗过程中出现原发性甲状腺功能减退、1型糖尿病,停用PD-1抑制剂后5个月出现乏力、出汗、低血糖,化验提示垂体前叶功能减退[继发性肾上腺皮质功能减退、生长激素(GH)/胰岛素样生长因子1(IGF-1)减低],给予泼尼松龙替代治疗后症状缓解。本例为国内报道的首例PD-1抑制剂导致的多发内分泌腺病病例,特别是停药后患者甲状腺功能减退、1型糖尿病无明显改善而垂体前叶功能减退进一步加重,提示接受PD-1抑制剂治疗的患者,治疗过程中及停药后均需注意监测甲状腺、垂体、胰腺、肾上腺等内分泌腺功能指标变化,以便及时发现并正确采取医疗措施避免漏诊误治,改善预后。
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编辑人员丨5天前
