中山大学肿瘤防治中心和广州市中医院开展了一项单组、开放标签、Ⅱ期临床试验(NEOCAP),旨在探索程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)阻断加血管生成抑制药的新辅助治疗的有效性和安全性,以及在局部晚期错配修复缺陷型结直肠癌患者中保留器官的可行性.入组患者为18～75岁且未经治疗的错配修复缺陷或微卫星不稳定性高或 DNA 聚合酶(polymerase epsilon,POLE)和 DNA 聚合酶 delta 1(polymerasedelta 1,POLDI)突变的局部晚期结直肠癌患者(直肠癌为cT3或N+,结肠癌为T3且侵袭≥5 mm或T4,有或无N+),且东部肿瘤协作组体能评分为0～1分.患者在第1天静脉注射卡瑞利珠单抗200 mg,第1～14天口服阿帕替尼250 mg,每3周1次,持续3个月,随后进行手术,如果患者未进行手术,则为6个月.临床完全缓解的患者不进行手术,而是继续观察等待.

目的:探讨基于磁共振DWI的影像组学模型对子宫内膜癌(EC)微卫星不稳定(MSI)状态的预测价值.方法:回顾性分析2019年5月—2023年1月在本院确诊为EC的81例患者的DWI资料.其中,MSI组29例,微卫星稳定组(MSS)52例.在DWI图像上沿病变边缘逐层勾画ROI后生成容积ROI(VOI)并提取影像组学特征,并在生成的ADC图像上测量病灶的ADC值.采用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)和SelectKBest算法进行组学特征的筛选,然后采用决策树(DT)分析方法构建组学预测模型.使用受试者工作特征(ROC)曲线评估模型的诊断效能,采用Delong检验比较影像组学模型与ADC之间诊断效能的差异.基于1000次采样的Bootstrap算法和校准曲线来验证预测模型的临床应用价值.结果:MSI组的ADC值小于MSS组(P=0.008).模型构建方面,共筛选出5个最优DWI影像组学特征(2个一阶统计特征、1个直方图灰度共生矩阵特征、1个灰度共生矩阵特征和1个灰度游程长度矩阵特征)用于建立预测模型.诊断效能方面,DWI组学预测模型的AUC为0.927(95％CI:0.847～0.973),较ADC值的诊断效能(AUC=0.771,95％CI:0.664～0.857)显著增加(Z=2.436,P=0.015).模型验证方面,在基于Bootstrap算法的验证中,DWI组学预测模型亦显示出较高的效能,AUC为0.904(95％CI:0.885～0.916);同时,校准曲线显示该模型的预测值与实际观测值之间有较好的一致性.结论:基于DWI影像组学特征构建的预测模型较ADC值能更好地对EC患者的MSI状态进行术前评估,有望为临床诊疗提供一种新的选择.

目的 评估程序性死亡因子受体-1(PD-1)抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗大鼠肉瘤病毒(RAS)基因突变、微卫星稳定(MSS)型晚期结直肠癌病人的疗效及安全性.方法 2021年6月至2022年6月徐州医科大学附属医院收治的67例RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌病人分为两组,观察组(n=32)行PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗,对照组(n=35)行化疗联合贝伐珠单抗,观察两组的治疗效果及不良反应.结果 观察组和对照组的客观缓解率(ORR)分别为78.1％和51.4％(P<0.05),疾病控制率(DCR)分别为96.9％和77.1％(P<0.05);观察组中位无进展生存期(mPFS)较对照组延长,分别为12.9个月和11.2个月,差异有统计学意义(P<0.05).观察组的不良反应率高于对照组(90.6％比88.6％),差异无统计学意义(P>0.05),但均可控制,且未发生致死性事件.结论 PD-1抑制剂联合化疗和贝伐珠单抗一线治疗RAS基因突变MSS型晚期结直肠癌初步显示疗效显著,此类病人在常规贝伐珠单抗联合化疗的基础上可以考虑加用PD-1抑制剂.

目的:通过总结分析国内多中心、真实世界的大样本数据，为联合免疫治疗的新辅助治疗对结直肠癌患者的临床应用提供借鉴和依据。方法:本研究为回顾性、多中心、病例系列研究。回顾性收集2017年1月至2021年10月期间，北京大学肿瘤医院（55例）、华中科技大学同济医学院附属协和医院（19例）、中山大学肿瘤防治中心（13例）和海军军医大学附属长海医院（7例）共计94例患者联合新辅助免疫治疗的结直肠癌患者资料，其中男性48例，女性46例；中位年龄58岁。直肠癌81例，结肠癌13例（2例为结肠双原发癌）；肿瘤TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期82例；肿瘤高分化46例，中分化37例，低分化11例。26例（27.7%）为错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H），行单纯免疫治疗，主要为程序性死亡蛋白-1（PD-1）；68例（72.3%）为错配修复正常（pMMR）和微卫星稳定（MSS），行免疫联合新辅助治疗，主要为CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）联合PD-1+长程或短程放疗，或PD-1联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。按美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版分析评价新辅助联合免疫治疗期间的不良反应；了解手术情况并按照Clavien-Dindo分级标准评价手术并发症；联合新辅助免疫治疗的疗效评估包括以下指标：主要病理学缓解（MPR），定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤≤10%；病理完全缓解（pCR）定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退患者在病理上未见残留肿瘤；肿瘤评效为疾病控制率（DCR），即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者在全组中所占的比例；客观缓解率（ORR），为CR+PR。结果:全组94例患者接受新辅助联合免疫治疗的中位周期数为4（1~10）个，免疫相关不良反应发生率为37.2%（35/94），包括皮肤相关不良反应35例（37.2%）、甲状腺功能异常21例（22.3%）和免疫性肠炎8例（8.5%），其中Ⅲ级不良反应占1.1%。末次新辅助联合免疫治疗至手术的中位时间为30（21~55） d，直肠癌根治术81例，结肠癌根治术11例，结肠癌联合其他脏器切除2例；全部患者原发灶切除均达到R 0。手术相关并发症发生率为22.3%（21/94），主要为吻合口漏（4例）、盆腔感染（4例）、腹腔积液（3例）、吻合口狭窄（3例）和腹盆腔出血（2例）；Ⅰ~Ⅱ级并发症13例（13.8%），Ⅲ级并发症8例（8.5%），无Ⅳ级及以上并发症。全组患者中位随访32（1~46）个月，DCR为98.9%（93/94），ORR为88.3%（83/94），pCR率41.5%（39/94），MPR率60.6%（57/94）。行单纯免疫治疗的26例dMMR和MSI-H患者pCR率为57.7%(15/26)，MPR率为65.4%(17/26)。行联合免疫治疗的68例pMMR和MSS患者pCR率为35.3%(24/68)，MPR率为58.8%（40/68）。 结论:对于初始可切除的结直肠癌患者，新辅助联合免疫治疗具有很好的肿瘤控制率和病理缓解率；围手术期不良反应及手术并发症发生率可以接受。

目的:探讨高度微卫星不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）胃癌的组织学特征及其PD-L1表达对预后的预测价值。方法:收集2014年3月至2018年12月北京大学肿瘤医院行根治性胃癌手术切除和进行4种主要错配修复蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）免疫组织化学染色的2 472例患者的临床病理资料。对171例表现为错配修复缺陷（mismatch repair-deficient，dMMR）的患者采用聚合酶链反应（PCR）进行微卫星不稳定性检测。以PCR检测结果为标准，对MSI-H胃癌采用免疫组织化学方法进行PD-L1染色。结果:MSI-H胃癌与老年、女性、胃窦、肠型、肿瘤大于5 cm、缺乏淋巴结转移及PD-L1表达阳性有关（均 P<0.05）。PD-L1表达水平联合阳性评分可作为独立的预后危险因素（ P=0.026， HR=8.385，95% CI=1.293~54.367）。虽然未观察到PD-L1表达模式与预后的关系，但PD-L1表达模式“弥漫”与脉管癌栓侵犯（ P=0.007）、浸润深度（ P=0.040）有关，并且MSI-H+PD-L1阳性胃癌中所有发生复发或死亡的患者，PD-L1表达模式均为“弥漫”。此外，胃癌原发灶和淋巴结转移灶的PD-L1表达水平和表达模式有高度的一致性（ P=0.450）。 结论:MSI-H胃癌具有独特的组织学特征。PD-L1表达水平联合阳性评分为MSI-H胃癌患者一个重要的预后预测指标。PD-L1表达模式“弥漫”或为一个预后预测指标。晚期胃癌患者可以通过转移灶活检来获取其PD-L1表达的水平和模式。

目的:探讨前列腺孤立性导管内癌（isolated intraductal carcinoma of the prostate，iIDC-P）的临床病理特征、分子改变、鉴别诊断及预后。方法:回顾性收集宁波市临床病理诊断中心2016—2022年间的3例iIDC-P的临床病理学资料，进行光镜观察、免疫组织化学染色、高通量DNA靶向测序及随访，并复习相关文献。结果:例1~3患者年龄分别为61、67、77岁，术前总前列腺特异性抗原（TPSA）水平分别为7.99、7.99、4.86 μg/L。例1和例2包含前列腺穿刺和根治标本，例3为经尿道前列腺电切标本。镜下：例1穿刺标本仅1条组织见导管内癌（累及2个导管）、根治标本其中6张切片见导管内癌（病灶直径0.3~1.1 cm），其中1张切片见小灶低级别腺泡腺癌（病灶直径0.05 cm）。例2穿刺标本6条组织见导管内癌，根治标本其中13张切片见导管内癌（病灶直径0.5~1.6 cm），另外3张切片可见低级别腺泡腺癌（最大病灶直径0.6 cm）。例3电切标本其中5条组织见导管内癌。例1和例2导管内癌呈实性生长，导管-腺泡显著膨胀，核显著异型；例3呈致密筛状或疏松筛状结构，核显著异型，核仁明显。例2伴有粉刺样坏死，3例核分裂象均易见。导管内癌免疫表型：双标34βE12+P504s显示基底细胞表达34βE12/异型肿瘤细胞表达P540s，p63和CK5/6显示腺泡/导管周围基底细胞，肿瘤细胞表达NKX3.1、雄激素受体、前列腺特异性抗原、前列腺特异性酸性磷酸酶，不表达GATA3，导管内癌和腺泡腺癌均弱表达PTEN、不表达ERG。高通量DNA靶向测序：例2和例3伴有MAPK/PI3K通路基因改变（KRAS、MTOR和PTEN），例2伴有p53突变、例3伴有FOXA1突变。3例均未发现TMPRSS2：：ERG融合，3例均显示微卫星稳定，肿瘤突变负荷低（2.1~3.1 muts/Mb）。随访16~91个月，均无生化复发及远处转移。结论:iIDC-P是一种特殊的前列腺导管内癌，不同于伴有高级别前列腺癌的前列腺导管内癌，具有独特的分子改变，可能代表一种特殊类型前列腺癌的原位病变。

目的:探讨微卫星不稳定(MSI)及Ki-67表达水平与结直肠癌临床病理特征的关系及对预后的影响，为结直肠癌的预后判断提供参考。方法:回顾性分析2017年1月—2019年12月在新乡医学院第一附属医院普外科行结直肠癌根治术并经病理确诊的183例结直肠癌患者的病例资料，其中男性101例(55.2%)，女性82例(44.8%)，年龄20~86岁，平均年龄(60.27±13.13)岁。根据错配修复蛋白免疫组化染色结果，将患者分为MSI-H组( n＝32)和MSI-L/MSS组( n＝151)；根据Ki-67抗原免疫组化染色结果，将患者分为Ki-67低表达组(<82.5%， n＝136)和高表达组(≥82.5%， n＝47)，其中Ⅲ+Ⅳ期患者中Ki-67低表达62例(78.5%)、高表达17例(21.5%)。收集分析患者的临床病理资料、无病生存期和总生存期等数据。计数资料以例(%)表示，组间比较采用 χ2检验或Fisher精确检验进行比较，并采用多因素Logistic回归模型分析微卫星不稳定及Ki-67表达水平与结直肠癌临床病理特征的相关性。采用Kaplan-Meier生存曲线及COX比例风险回归模型分析微卫星不稳定及Ki-67表达水平与无病生存期和总生存期的相关性。 结果:单因素分析显示，MSI-H组和MSI-L/MSS组患者在性别( χ2＝4.37， P＝0.037)、肿瘤部位( χ2＝26.40， P<0.001)、肿瘤最大径( χ2＝11.12， P＝0.001)、神经侵犯( χ2＝5.53， P＝0.019)等方面差异有统计学意义。经多因素Logistic回归模型分析显示，只有性别( OR＝3.013，95% CI：1.183~7.672， P＝0.021)、肿瘤部位( OR＝0.167，95% CI：0.067~0.419， P<0.001)、神经侵犯( OR＝0.202，95% CI：0.042~0.968， P＝0.045)为MSI状态的独立相关因素。在Ⅲ+Ⅳ期结直肠癌中，Ki-67低表达组与高表达组在肿瘤部位方面差异有统计学意义( χ2＝3.91， P＝0.048)。多因素COX比例风险回归模型分析显示Ki-67高表达( HR＝0.301，95% CI：0.118~0.768， P＝0.012； HR＝0.275，95% CI：0.083~0.912， P＝0.035)、MSI-H( HR＝0.072，95% CI：0.010~0.525， P＝0.009； HR＝0.122，95% CI：0.017~0.900， P＝0.039)为影响结直肠癌患者术后无病生存期、总生存期的独立保护因素。 结论:MSI-H型结直肠癌常见于男性、右半结肠癌、神经侵犯阴性的患者；在Ⅲ+Ⅳ期结直肠癌中，右半结肠癌Ki-67表达水平较左半结直肠癌低；MSI-H型、Ki-67高表达的结直肠癌患者无病生存期、总生存期较长，预后较好。

目的:探讨程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抗体联合全程新辅助治疗对高风险局部进展期中低位直肠癌患者应用的安全性和可行性。方法:采用描述性病例系列研究方法。回顾性分析2019年1月至2021年4月期间，在北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区24例接受PD-1联合全程新辅助放化疗的高风险局部进展期中低位直肠癌患者的临床资料。纳入标准：（1）经病理学确诊的直肠腺癌，患者年龄范围18~80岁；（2）内镜下肿瘤下缘距离肛缘≤10 cm；（3）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0~1；（4）初始MRI局部分期为T 3c、T 3d、T 4a和T 4b，或壁外血管侵犯（EMVI）阳性，或mrN 2，或直肠系膜筋膜（MRF）阳性；（5）治疗前无明确远隔转移证据；（6）无盆腔放疗史、直肠癌手术史或化疗史；（7）不伴需抗生素治疗的全身性感染以及免疫系统疾病。排除标准：（1）预期新辅助治疗后肿瘤仍不可切除；（2）过去5年内罹患过其他可能影响患者结局的恶性肿瘤或过去6个月发生过动脉栓塞性疾病；（3）接受过其他类型的抗肿瘤或试验性治疗；（4）孕期或哺乳期女性；（5）合并有其他疾病或精神状态异常；（6）即往接受过抗PD-1抗体等免疫治疗的患者。新辅助治疗包括3个阶段，即PD-1抗体（信迪利单抗200 mg，静脉滴注，每3周1次）联合CapeOx方案（奥沙利铂+卡培他滨）3周期；长疗程放疗（调强放疗GTV 50.6 Gy/CTV 41.8 Gy/22 f）；放疗结束后CapeOx方案化疗2周期。第3阶段治疗结束后经过肿瘤疗效评估，行手术治疗或选择等待观察。分析其手术安全性、病理组织学改变及近期肿瘤学结局。 结果:24例患者中男性15例，女性9例，中位年龄65（47~78）岁，肿瘤下缘距离肛缘中位距离4（3~7）cm。肿瘤最大径中位值5.1（2.1~7.5）cm。cT 3和cT 4期分别为20例和4例；cN 1、cN 2a和cN 2b期分别为8例、5例和11例。MRF阳性10例，EMVI阳性10例。所有患者均为错配修复蛋白阳性表达（pMMR）。新辅助治疗期间，6例（25.0%）发生了Ⅰ~Ⅱ级治疗相关不良事件，包括3例免疫相关不良事件。截至2021年4月30日，83.3%（20/24）的患者接受了手术治疗，19例为R 0切除，16例接受保留肛门括约肌手术；术后并发症发生率为25.0%（5/20），包括2例Clavien-Dindo Ⅱ级（吻合口出血和伪膜性肠炎各1例），3例Ⅰ级吻合口狭窄。病理学完全缓解（pCR）比例为30.0%（6/20），主要病理学反应率为20.0%（4/20）。 Ras/Raf突变者无一例出现pCR或cCR（0/5），17例 Ras/Raf野生型患者中6例pCR，3例cCR，显著高于 Ras/Raf突变型（ P<0.01）。 Ras/Raf野生型且为分化型腺癌的16例患者，9例达到pCR或cCR。4例未接受手术的患者中，3例为cCR，采取等待观察策略；1例为SD，因无法保肛拒绝手术。末次中位随访时间为11（6~24）个月，仅1例印戒细胞癌患者出现复发。 结论:PD-1抗体联合全程新辅助放化疗治疗局部进展期直肠癌，具有较好的安全性及组织病理学退缩结果。联合组织学及基因检测有助于筛选可能获益人群。

患者男，61岁，因"腹胀、腹泻伴右下腹疼痛1个月"于2017年5月8日就诊。既往体健，吸烟史10年(平均20支/d)，饮酒史8年(平均100 ml/d)，一妹妹有乳腺癌病史。初诊时腹部CT示，回盲部占位性病变，肠系膜淋巴结肿大。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)7.29 ng/ml。5月21日行剖腹探查+右半结肠切除+腹腔淋巴结清扫+末段回肠横结肠吻合术。术后病理诊断：(结肠)黏液腺癌，部分呈印戒细胞癌，侵及肠壁全层。免疫组化染色：癌细胞错配修复蛋白同源物1(mutL protein homolog 1, MLH1)、减数分裂后分离增强蛋白2弱阳性，错配修复蛋白同源物2(mutS protein homolog 2, MSH2)、错配修复蛋白同源物6阴性，Ki－67指数约为70%，肠周淋巴结可见转移癌(5/17)。术后病理分期为T3N2aM0 ⅢB期。术后3个月复查肿瘤标志物CEA，在正常范围。6—12月接受奥沙利铂+卡培他滨方案辅助化疗8个周期。末次化疗后3个月(2018年3月6日)常规复查腹部增强CT，见腹主动脉旁增大淋巴结，转移不除外。进一步行正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography－computed tomography, PET－CT)检查，示腹腔多发增大淋巴结，代谢异常增高，考虑转移(图1)。患者当时无特殊不适症状，未接受进一步治疗。2018年6月患者开始出现腰腹部疼痛并逐渐加重，伴体重减轻，口服阿片类止痛药物症状缓解。8月21日行腹部增强CT检查，示吻合口周围肠管扩张，腔内积液，并可见气液平面，考虑肠梗阻；腹主动脉旁淋巴结较前明显增大，局部呈肿块样改变，与邻近降主动脉及脊柱分界不清(图2)。对手术标本进行基因检测，结果提示为微卫星高度不稳定(high frequency microsatellite instability, MSI－H)，肿瘤突变负荷为36.67个/Mb，检测到MLH1 K196fs、MSH2 Y757X基因突变，未检测到Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物、神经母细胞瘤RAS病毒癌基因同源物、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B基因突变。遗传性肿瘤变异基因检测未见致病性胚系突变。患者入组了恩沃利单抗纳米抗体Ⅰb期临床试验，于9月3日开始接受恩沃利单抗治疗，180 mg(2.5 mg/kg体重)，皮下注射，每周1次。11月21日(治疗后3个月)首次疗效评价达部分缓解(partial remission, PR)。之后恩沃利单抗维持治疗2年，末次用药日期为2020年10月12日，后停药观察，维持PR，截至影像学末次疗效评价日期(2022年7月20日)依然未见复发(图2)，期间未出现明显的免疫治疗相关不良反应。

全直肠系膜切除术是直肠癌的标准手术方式，以此为基础的经括约肌间切除术和适形保肛术已将极低位直肠癌保肛手术推向极限。然而无论哪种手术方式，患者仍需面临造口、肛门功能不佳等问题，严重影响生命质量。对在新辅助放化疗后达到临床完全缓解的患者采用“等待观察”策略为直肠癌的治疗开启新思路，使直肠癌的非手术治疗成为可能。全程新辅助治疗使“等待观察”策略的应用范围进一步扩大，并被列入指南。而免疫治疗的兴起改变了肿瘤的治疗模式，已成为错配修复缺陷或微卫星高度不稳定晚期结直肠癌患者的一线治疗方案。增强错配修复正常或微卫星稳定的人群新辅助放疗联合免疫治疗的效果，使更多低位直肠癌患者有机会达到临床完全缓解从而进入等待观察，达到保器官保功能目的成为研究热点。笔者深入探讨低位直肠癌保肛手术现状和免疫治疗时代的保肛策略，以期为低位直肠癌的治疗提供思路。