阻塞性睡眠呼吸暂停是以上气道塌陷及微觉醒为重要特征的疾病，颏舌肌为主的上呼吸道肌群紧张性调控下降导致了上气道塌陷，患者夜间的睡眠结构紊乱引起白天嗜睡，进一步增加了注意力不集中、记忆和执行能力减退等认知功能障碍，同时增加了抑郁症的患病风险。脑内组胺是重要的促觉醒神经递质，组胺能神经元可以通过兴奋组胺H1受体激活舌下运动神经元，提高颏舌肌肌张力，同时组胺对认知功能和抑郁有重要的调控作用。但目前组胺与OSA相关的研究较少，将组胺能神经系统作为OSA发病机制和治疗手段的研究靶点，有重要的临床意义。

在介绍胃腺功能解剖的基础上，阐述了胃酸、胃蛋白酶、胃黏液的功能和分泌调控机制。胃壁细胞分泌盐酸受神经、激素和旁分泌多种形式的复合调节，肠神经系统释放的乙酰胆碱、胃泌素细胞分泌的胃泌素和肠嗜铬样细胞分泌的组胺促进胃酸分泌，D细胞分泌的生长抑素是主要的负性调控多肽，幽门螺杆菌感染可影响胃酸分泌。促进胃蛋白酶原分泌最重要的生理性神经递质是胆碱能神经元释放的乙酰胆碱。血清胃泌素和胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ检测有助于了解胃黏膜内外分泌功能，可作为萎缩性胃炎的无创诊断方法。胃黏液的黏蛋白显著不同于肠道，其上皮前的胃黏液pH梯度对于胃上皮细胞具有重要的保护作用。对胃腺内外分泌功能的认识，有助于理解萎缩性胃炎的病理生理机制和临床后果。

目的:探讨前扣带回(ACC)至伏隔核(NAc)的γ-氨基丁酸(GABA)能神经通路对小鼠肠易激综合征(IBS)的调控作用及潜在机制.方法:(1)慢急性联合应激法(CACS)建立C57BL/6J小鼠IBS模型,分为正常组和IBS组(均n=8),通过行为学测试、肠动力实验和腹部退缩反射评分观察小鼠IBS样症状.(2)采用荧光金(FG)逆行追踪结合荧光免疫组织化学法检测ACC-NAc的GABA能通路和IBS小鼠ACC中GABA神经元兴奋性(均n=8).(3)在正常和IBS小鼠NAc分别注射1.5 μL生理盐水(NS)、GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱(BIC)或激动剂异四氢烟酸(Isog),并据此将小鼠分为3组(均n=8):NS组、BIC组和Isog组,观察其IBS样症状.(4)采用化学遗传法将腺相关病毒载体AAV2/9-mDlx-iCre-WPRE-pA定向注射于ACC,AAV2/2Retro Plus-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-eGFP-WPRE-pA注射于NAc,小鼠分为4组(均n=8):NS(腹腔注射)+NS(NAc注射)组、NS+BIC组、氯氮平N-氧化物(CNO)+NS组和CNO+BIC组;或AAV2/2Retro-hSyn-DIO-hM4D(Gi)-EGFP-WPRE-pA注射于NAc,小鼠分为3组(均n=8):NS+NS组、NS+BIC组和CNO+NS组,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测结肠组织中组胺和5-羟色胺(5-HT)的表达,并观察ACC-NAc的GABA能神经通路对小鼠IBS样症状的影响.结果:CACS诱导小鼠出现IBS样症状;FG逆行追踪结合免疫荧光组织化学实验结果显示,ACC的GABA神经元可以投射至NAc.NAc注射BIC后IBS小鼠的焦虑样行为、腹泻样症状和内脏超敏反应显著减轻(P<0.05).化学遗传法抑制投射至NAc的ACC内GABA能神经元可显著减轻IBS小鼠的症状(P<0.05).结论:ACCGABA-NAc神经通路可参与小鼠IBS样症状的调控,其机制可能与肠道组胺和5-HT的释放有关.

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是全球发病率最高的慢性炎症性皮肤病,临床主要表现为湿疹样皮肤病变、瘙痒和干皮症.近来有研究发现,AD患者的皮损中的感觉神经元可同时与角质形成细胞(keratinocyte,KC)、免疫细胞异常互作,导致神经免疫紊乱的发生.其中,参与神经免疫紊乱的感觉神经元有2类,包括组胺能感觉神经元和非组胺能感觉神经元.在神经免疫紊乱中,KC和免疫细胞可通过分泌白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、IL-13、IL-31、IL-33、胸腺基质淋巴细胞生成素等促炎细胞因子以及C-X-C模体趋化因子配体12(C-X-C motif chemokine ligand 12,CXCL12)、CXCL10等趋化因子激活感觉神经元以诱发瘙痒,还可分泌神经生长因子、脑源性神经营养因子和神经鞘胚素等神经肽诱导感觉神经元过度生长,以促进神经免疫互作.同时,感觉神经元过度释放的降钙素基因相关肽和P物质等神经肽可作用于KC和免疫细胞,从而加剧皮肤炎症.近年来,诸多靶向神经免疫紊乱的药物处于临床前研究、临床试验等阶段,或已上市用于AD治疗,其中该课题组发现局麻药物利多卡因可靶向神经免疫紊乱并能够在临床上缓解AD患者的瘙痒及皮肤炎症.目前,神经免疫紊乱在AD中的作用鲜少被系统性讨论.基于此,该文围绕参与神经免疫紊乱的感觉神经元种类,KC、免疫细胞及感觉神经元在神经免疫紊乱中的作用,以及靶向神经免疫紊乱的治疗策略进行综述.

目的 精神分裂症的发病机制尚不明确,其现有治疗药物疗效不理想、副作用较多.组胺与精神分裂症的发生密切相关,前期研究发现组胺受体存在细胞特异性功能.因此,本课题拟探究不同神经元上组胺受体在精神分裂症发生中的作用,并寻找精准治疗靶点.方法 利用Cre/loxp技术构建特异性敲除不同神经元上组胺受体的小鼠,并通过行为学、电生理、微透析等技术以及人脑样本进行探究.结果 胆碱能神经元上H1受体缺失引起小鼠产生精神分裂症阴性症状行为表型,并且有阴性症状患者的脑样本中基底前脑胆碱能神经元上H1受体表达下降.进一步发现可能是由于H1受体缺失后,投射至前额叶皮层的基底前脑胆碱能神经元功能降低,进而破坏了前额叶皮层锥体神经元的兴奋/抑制平衡.谷氨酸能神经元上H2受体缺失引起小鼠产生精神分裂症样阳性阴性症状相关行为表型,可能是内侧前额叶皮层谷氨酸能神经元上H2受体缺失后,HCN通道介导电流增加,进而引起神经元兴奋性降低导致的,并且精神分裂症患者的前额叶皮层谷氨酸神经元上H2受体表达下降.结论 胆碱能神经元上H1受体和谷氨酸能神经元上H2受体参与精神分裂症阳性和阴性不同症状发生,为精神分裂症的发病机制提供了"组胺受体假说",并为精神分裂症的治疗提供了潜在精准药物靶点.

目的 躁狂是双相情感障碍的一种症状表现,严重影响患者生活质量.多巴胺功能亢进被认为是躁狂发生的关键机制,然而以多巴胺D2受体拮抗剂为主的抗躁狂治疗药物常导致严重锥体外系反应.因此,寻找调控多巴胺能神经元的潜在药物新靶标显得尤为必要.腹侧被盖区(VTA)多巴胺能神经元广泛接受组胺能神经元投射,且高表达组胺H2受体.有研究表明,H2受体拮抗剂可引发患者的躁狂样行为,提示多巴胺能神经元上的H2受体或与躁狂症发生有关,但至今未见研究.方法 利用转基因小鼠,结合脑区特异性基因调控、行为学测试、膜片钳记录、药理学及分子生物学等方法,探究多巴胺能神经元上H2受体在躁狂中的作用.结果 ① 利用Cre-loxp技术在全脑多巴胺能神经元上敲除H2受体,该小鼠表现为运动量增加、低抑郁、低焦虑等常见躁狂样行为特征.② 采用病毒立体定位注射敲降小鼠VTA而非SNc脑区多巴胺能神经元上H2受体,可重现小鼠躁狂样行为,并可被锂盐、丙戊酸钠逆转.③ H2受体缺失使多巴胺能神经元膜上GABAA受体水平下降,抑制性突触后电流下降,进而导致多巴胺功能亢进.④ VTA 内注射 H2 受体激动剂Amthamine可逆转苯丙胺诱导的小鼠躁狂样行为.结论 组胺H2受体通过调节VTA中多巴胺能神经元上GABAA受体膜上水平,降低其兴奋性,从而抑制躁狂样行为;H2受体激动剂可能是潜在的抗躁狂药物.

Mas相关G蛋白偶联受体家族(Mas-related G protein-coupled receptors,Mrgprs)是一类新型G蛋白偶联受体家族(G protein-coupled receptors,GPCR),特异性分布于外周感觉神经元和肥大细胞,在瘙痒、疼痛等躯体感觉中具有重要的生理意义,可能成为抗瘙痒药物开发的新靶点.本文综述了Mrgprs的分类、分布、在皮肤源性瘙痒发生机制中的作用、细胞内信号传导通路及其临床应用价值等方面的研究进展.

目的 探讨针刺对瘙痒模型小鼠的瘙痒行为及延髓β-EP表达的影响.方法 50只C57B/6J小鼠随机分为组胺组(包括组胺针刺组和组胺非针刺组共20只)、氯喹组(包括氯喹针刺组和氯喹非针刺组共20只)及空白对照组(10只).组胺组予颈背部皮下注射磷酸组胺,氯喹组予颈背部皮下注射氯喹,组胺及氯喹针刺组针刺双侧血海、曲池及合谷穴,每日1次,组胺及氯喹非针刺组造模后不做处理;空白对照组不做处理.连续观察并记录各组搔抓次数,采用免疫荧光及Western blot方法检测模型动物延髓β-内啡肽(β-EP)的表达.结果 组胺组及氯喹组小鼠搔抓次数均明显高于空白对照组(P<0.01),氯喹针刺组搔抓次数低于氯喹非针刺组(P<0.05),组胺针刺组搔抓次数明显低于组胺非针刺组(P<0.01);免疫荧光结果显示,空白对照组及组胺非针刺组延髓β-EP能神经元表达均不明显;组胺针刺组及氯喹组延髓β-EP能神经元表达数量均有不同程度增加;Western blot结果显示,氯喹针刺组、氯喹非针刺组及组胺针刺组延髓β-EP表达均明显高于空白对照组(P<0.01),组胺针刺组延髓β-EP表达明显高于组胺非针刺组(P<0.01),氯喹针刺组与氯喹非针刺组延髓β-EP表达比较无统计学意义(P>0.05).结论 针刺对氯喹及组胺致痒模型动物的搔抓行为均具有抑制作用,对组胺致痒模型动物延髓β-EP的表达具有上调作用.

目的 以SD大鼠为研究对象,探索组胺对海马C1区神经元的效应以及对抑郁症大鼠行为学的影响.方法 通过离体脑片细胞外记录的方法,观察在体外组胺对海马C1区神经元放电频 率的直接影响.通过在体细胞外记录的方法,电刺激下丘脑,观察内源性组胺对海马神经元放电频率的影响.通过旷场实验和Morris水迷宫实验,观察抑郁症模型大鼠在海马C1区微量注射组胺后运动欲 望以及空间记忆能力的变化.结果 离体脑片细胞外记录数据显示,组胺通过H1受体对海马神经元产生浓度依赖的兴奋性效应; 在体细胞外记录发现内源性组胺对海马神经元表现出先短期兴奋后长期抑制 的双向效应.行为学实验中,海马C1区注射组胺,使抑郁症大鼠在旷场实验中运动欲望明显降低,在 Morris水迷宫实验中空间记忆能力明显削弱,而注射组胺 H3受体阻断剂clobenpropit则能明显改善 抑郁症大鼠运动欲望和空间记忆能力.结论 在细胞和整体水平,从体外和在体不同角度分析表明,组胺对海马C1区神经元表现出先兴奋后抑制的双向作用,综合表现出抑制效应,能够使抑郁症大鼠运动 欲望和空间记忆减弱,而组胺H3受体阻断剂clobenpropit能改善抑郁症大鼠运动欲望和空间记忆.

全身麻醉是由药物诱导的,可逆转的意识丧失状态.随着全麻药的研究从分子机制转型到神经网络,越来越多的研究发现内源性睡眠-觉醒系统及相关功能网络核团参与其中[1].研究麻醉诱导与复苏相关的神经网络核团,不仅有助于阐明意识丧失的神经网络机制,也有助于对麻醉复苏过程的深入理解.前期研究发现,下丘脑腹外侧视前区(ventrolateral preoptic nucleus,VLPO)与面旁核的GABA能神经元促进睡眠与麻醉诱导,结节乳头核组胺能神经元、基底前脑胆碱能神经元、腹外侧被盖区多巴胺能神经元、外侧下丘脑食欲素能神经元、臂旁核谷氨酸能神经元[1]以及丘脑中央内侧核[2]等都是促进觉醒,意识维持与麻醉复苏的关键核团.然而,这些核团大部分接收来自脑桥蓝斑核(locus coeruleus,LC)的去甲肾上腺素(noradrenaline,NA)能神经元的纤维投射[3],可见LC在全身麻醉中的重要作用.