为制备高载药量的斑蝥素聚合物胶束给药系统(CTD@Sol),并初步探讨该给药系统抗乳腺癌的可行性.首先,以聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Sol)为载体材料,以斑蝥素(CTD)为模型药物,采用溶剂注入法制备得到CTD@Sol,并对其外观形貌、粒径、电位、体外释放度等药剂学属性进行评价.通过MTT法、Annexin V-FITC/PI双染法考察了CTD@Sol对乳腺癌(4T1)细胞的生长抑制及凋亡情况;利用流式细胞术研究了 4T1对该给药系统的摄取效率;通过小动物活体成像考察了给药系统在体内的组织分布及对肿瘤组织的靶向性.结果表明,CTD@Sol外观呈微弱淡蓝色乳光,平均粒径为(159.73±1.96)nm、PDI为 0.198±0.006、Zeta电位为-(47.60±1.77)mV、包封率为(90.29±1.69)%、载药量为(45.00±0.84)%;体外释放及溶血实验表明,相较于中性环境(pH 7.4)下,CTD@Sol在酸性环境(pH 5.5)下药物明显加速释放,提示该体系具有细胞内吞体pH条件下的酸敏感性和良好的生物安全性.细胞摄取、细胞毒、凋亡实验表明,CTD@Sol对 4T1细胞更具有杀伤力,且Sol聚合物胶束作为药物递送载体能显著增强细胞对药物的摄取效率;体内实验表明该递送系统对肿瘤组织具有显著的靶向性.综上,本研究成功制备了高载药量(>45%)CTD@Sol给药系统,该系统药剂学性能良好,靶向性强,生物安全性良好,具有应用于乳腺癌治疗的潜力.

水飞蓟素具有保护肝细胞的作用,但其肠通透性低、水溶性差,口服生物利用度较低,很大程度限制了在临床上的应用.近年来,各种药物递送技术改善了水飞蓟素的生物利用度、控缓释性,实现了药物靶向性以及减毒等作用,使水飞蓟素可应用范围更广泛.该综述从载体方面统计梳理了近几年来水飞蓟素药物递送技术的研究进展以及存在的问题.结果表明脂质体、脂质纳米粒载体、乳剂(包括自微乳化给药系统与纳米乳)、聚合物载体(包括壳聚糖与聚合物胶束)、无机纳米载体(包括铁纳米粒、金纳米粒、硅纳米粒)、蛋白质载体和水凝胶等药物递送系统研究较多,为水飞蓟素的开发提供了一定的参考.

目的 合成能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的两亲性嵌段共聚物 PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz),提高胶束在血液循环中的稳定性以及药物在胶束中的滞留.方法 通过含有苄基侧链的碳酸酯单体(TMC-Bz)构建了PEG-b-P(TMC-Bz)嵌段.然后,通过PEG-b-P(TMC-Bz)末端羟基引发使含有苯环侧链的己内酯单体(CL-Bz)开环聚合,生成PEG-b-P(TMC-Bz)-b-P(CL-Bz).最后,在Pd/C作用下脱去P(TMC-Bz)中的苄基,构建出PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz).对合成的单体及聚合物进行核磁共振氢谱(1 H NMR)及凝胶渗透色谱(GPC)表征.另外,通过动态光散射(DLS)对基于该聚合物制备的(交联)空胶束及载药胶束进行表征,并通过GPC对交联反应时间以及交联剂用量对交联度的影响进行了探索.结果 成功合成了PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物.用该聚合物制备的交联聚合物胶束粒径较小(～80 nm)且均一,而且对紫杉醇的包封率可以达到 90%以上.基于聚合物中活化的羧基和交联剂胱胺二盐酸盐中的氨基的交联反应在 12h之内结束,且交联程度随着交联剂用量的增大而增大.结论 成功构建了能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物胶束给药系统.

靶向药物(TNDDS)的研究始于1970s,一直是研究的热点,而靶向载药系统就是能使药物靶向到达的一种新型药物运载系统,具有定向蓄积、控释给药和载体无毒、可生物降解的特点,增加药物在特定部位的渗透性和滞留时间,提高局部药物浓度,进而提高药物疗效,减少药物不良反应.靶向纳米载药系统的核心是药物载体,目前药物载体分为病毒性及非病毒性二大类,以非病毒性载体为主,多采用脂质体、脂微球、纳米胶束、碳纳米管、可生物降解高分子聚合物等为载体.

血脑屏障(BBB)是大多数药物从中枢神经系统(CNS)进入血液循环系统的障碍.两亲性聚合物胶束是双层膜的纳米尺寸囊泡系统,具有粒径小、稳定性高、生物相容性好、毒性低等特点,能够显著改善难溶性药物的溶解性.在其表面进行脑靶向修饰,可获得主动靶向功能,更利于跨越BBB,递送药物至脑内,提高对脑类、神经类疾病的药效.主要对聚合物胶束的特点和跨越完整BBB的药物转运机制进行介绍,并对其最新研究进展和脑病治疗中的应用进行综述.

目的构建angiopep-2修饰的硫辛酸-聚精氨酸组氨酸(LHRss)多肽纳米胶束并包载抗肿瘤药物多柔比星(DOX)的脑胶质瘤靶向纳米给药系统(LHRss-An/DOX).方法采用超声乳化法制备包载化疗药物DOX的多肽胶束LHRss-An/DOX,检测复合物的粒径、zeta电位和外观形态;测定载药量和包封率,并对其体外释放特性进行考察;通过体外血脑屏障(BBB)模型考察载药胶束的跨膜转运效率,使用激光扫描共聚焦显微镜观察DOX胞内的分布情况及对脑胶质瘤的靶向性.结果胶束LHRss-An/DOX呈球形,平均粒径为(100.9±8.7)nm,聚合物分散性指数为0.232,电位为(28.8±3.3)mV,最佳药载比为40％,载药量为15.8％,包封率为55.3％,在pH 7.4、pH 5.5和pH 5.5+10 mmol/L DL-二硫苏糖醇(DTT)环境下72 h内的累积释放率分别为(60.3±2.6)％、(84.1±3.9)％和(96.6±2.7)％;LHRss-An/DOX的跨BBB效率分别是LHRss/DOX和游离DOX的2.04和4.27倍,差异有统计学意义(P<0.05);脑胶质瘤细胞U251摄取LHRss-An/DOX的荧光强度强于LHRss/DOX和游离DOX的荧光强度.结论经过angiopep-2修饰的载药纳米胶束的跨BBB能力及脑胶质瘤的靶向性显著增强,是一种潜在高效的靶向胶质瘤给药系统.

目的 制备盐酸伊立替康胶束给药系统,降低其毒副作用,提高治疗效果.方法 首先将盐酸伊立替康制备成磷脂复合物,提高其脂溶性;以合成的聚己内酯-聚乙二醇共聚物作为载体材料,将盐酸伊立替康磷脂复合物包裹其中,制备聚合物胶束给药系统.单因素结合正交试验,筛选制备盐酸伊立替康胶束给药系统的最佳处方和制备工艺.结果 盐酸伊立替康磷脂复合物与原药相比脂溶性显著增加;制得的盐酸伊立替康胶束呈球形,粒径分布较均匀,包封率平均为61.32％,载药量平均为2.88％.结论 通过该方法制得的盐酸伊立替康胶束粒径较小、质量可控,有望提高靶向部位药物浓度.

化疗治疗是目前肿瘤治疗的主要手段之一,但大部分化疗药物具有水溶性低、肠道壁通透性差、易受到P-糖蛋白(P-gp)外排的性质,极大限制了其开发为口服制剂.基于纳米技术的药物递送系统在口服抗肿瘤药物的递送中具有独特的优势,表现出良好的应用前景.笔者将深入探讨纳米递送载体在药物口服递送中所面临的生理障碍以及克服生理屏障的方法,并对聚合物胶束、脂质体、纳米粒等纳米体载体在抗肿瘤药物口服递药系统的应用进行了详细的综述.

癌症是世界范围内仍然没有得到很好解决的公共卫生问题[1].鼻咽癌(nasal pharyngeal cancer,NPC)是我国华南地区高发的恶性肿瘤,早期鼻咽癌治疗后的 5年生存率高达 95％以上[2-3],但由于鼻咽癌发生部位隐蔽,早期症状不易发现,诊断时绝大多数都已发展为中晚期,尽管采用先进的适形调强放射治疗加同步化疗使其总体 5年生存率显著改善[4],但仍然有约 15％以上的患者发生远处转移或局部复发[5].而且,传统化疗多为静脉给药,全身分布,对肿瘤缺乏精确的靶向性,易产生耐药性,多次大剂量给药对机体会产生较大的毒副作用.因此,改进传统化疗药物的理化性状、开发新的靶向药物或靶向递药系统成为目前肿瘤治疗研究的热点.纳米材料以其界面效应、量子尺寸效应等特殊的优势弥补了传统化疗药物的某些不足,一些纳米载体(如脂质体、白蛋白纳米粒以及聚合物胶束等)已被批准用于癌症治疗[6-7].目前,针对 HIV相关卡波西肉瘤、HER2阳性乳腺癌、肝癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤的纳米载体药物已应用于临床治疗.针对鼻咽癌的纳米药物研究已在国内外广泛开展,本文就其优势、种类、作用方式、作用机制综述如下.

多西紫杉醇作为一种高效广谱的抗肿瘤药,临床上用于不同类型实体瘤的治疗,但是水溶性差限制了其制剂的开发.纳米载药系统在提高难溶性药物溶解度、靶向给药、减少药物不良反应等方面板具发展前景.因此,采用纳米载体传递多西紫杉醇的研究受到广泛关注.本文综述了近几年来多西紫杉醇纳米制剂的研究进展,包括脂质体、纳米粒、生物共轭物、聚合物胶束、纳米乳、纳米囊、树枝状聚合物等,以期为新型纳米制剂的开发和应用提供参考.