目的:观察药物类过敏反应的发生对大鼠脾切手术后记忆能力的影响。方法:选择健康雄性SD老年大鼠48只，22个月龄，体重(350±50) g，随机分为4组：麻醉＋未手术组(A组)、麻醉＋手术组(B组)、麻醉＋类过敏组(C组)、麻醉＋手术＋类过敏组(D组)。对每组大鼠编号，进行莫里斯(Morris)水迷宫实验性训练，将A、B、C、D各组中12只大鼠进行逃避潜伏期训练，当训练潜伏期在20 s左右时各选出6只大鼠编组为A1、B1、C1、D1，各组其余6只大鼠继续训练至逃避潜伏期在10 s左右并编组为A2、B2、C2、D2。之后进行全身麻醉(芬太尼20 μg/kg＋氟哌利多500 μg/kg)，进行第1次采血(颌下静脉采血)检测趋化因子11(CCL11)、组胺和补体激活片段末端补体复合物(SC5b-9)，按照实验分组要求建立手术模型(脾脏切除术)和(或)类过敏模型[大鼠尾静脉注射5%聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)]，最后对处于麻醉状态的大鼠进行第2次颌下静脉采血检测CCL11、组胺和补体SC5b-9，酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测表达水平，干预处理后第1、3、5天进行水迷宫实验，观察逃避潜伏期的时间变化。两两比较应用 t检验，多组比较应用单因素方差分析。 结果:4组大鼠对应亚组训练水平逃避潜伏期，差异无统计学意义( F＝0.040、0.397， P>0.05)；与对照组A1逃避潜伏期比较，B1干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(22.8±3.1) s比(18.1±2.9)、(20.4±2.7) s比(16.7±2.1)、(16.7±2.8) s比(13.2±2.2) s]差异有统计学意义( t＝2.712， P<0.05、 t＝2.649， P<0.05、 t＝2.407， P<0.05)，C1干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(24.7±5.1) s比(18.1±2.9)、(23.9±3.5) s比(16.7±2.1)、(17.7±3.9) s比(13.2±2.2) s]差异有统计学意义( t＝2.755， P<0.05、 t＝4.321， P<0.01、 t＝2.462， P<0.05)，D1干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(26.4±3.4) s比(18.1±2.9)、(25.8±3.0) s比(16.7±2.1)、(24.1±3.8) s比(13.2±2.2) s]差异有统计学意义( t＝4.549， P<0.01、 t＝5.239， P<0.01、 t＝6.081， P<0.01)；与A2组比较，B2组在干预后第1、3天的逃避潜伏期(13.4±2.5比9.5±3.2、12.2±2.1比9.4±2.0)差异有统计学意义( t＝2.353， P<0.05、 t＝2.365， P<0.05)，干预后第5天逃避潜伏期(9.8±1.7比9.2±1.4)差异无统计学意义( t＝0.667， P>0.05)；C2组在干预后第1、3天逃避潜伏期(16.9±3.1比9.5±3.2、15.2±3.7比9.4±2.0)差异有统计学意义( t＝4.068， P<0.01、 t＝3.378， P<0.01)，干预后第5天逃避潜伏期(11.4±2.1比9.2±1.4)差异无统计学意义( t＝2.135， P>0.05)，D2干预后1、3、5 d逃避潜伏期[(18.9±3.3) s比(9.5±3.2)、(18.2±3.0) s比(9.4±2.0)、(15.1±2.9) s比(9.2±1.4) s]差异有统计学意义( t＝5.009， P<0.01、 t＝5.978， P<0.01、 t＝4.488， P<0.01)。4组大鼠第1次采血CCL11、组胺和补体SC5b-9的比较，差异无统计学意义( F＝0.031、1.087、0.826， P>0.05)；干预后第2次采血检测结果，与对照组A组比较，B组[(135.87±19.74) ng/L比(125.76±19.18) ng/L、(1.90±0.23) mg/L比(1.88±0.17) mg/L、(30.07±4.25) μg/L比(28.55±3.74) μg/L]差异无统计学意义( t＝1.272， P>0.05、 t＝0.242， P>0.05、 t＝0.930， P>0.05)，C组[(328.77±42.95) ng/L比(125.76±19.18) ng/L、(2.53±0.29) mg/L比(1.88±0.17) mg/L、(39.88±5.64) μg/L比(28.55±3.74) μg/L]差异有统计学意义( t＝14.951， P<0.01、 t＝6.595， P<0.01、 t＝5.799， P<0.01)，D组[(471.49±44.58) ng/L比(125.76±19.18) ng/L、(3.38±0.34) mg/L比(1.88±0.17) mg/L、(48.12±5.13) μg/L比(28.55±3.74) μg/L]差异有统计学意义( t＝24.678， P<0.01、 t＝13.670， P<0.01、 t＝10.678， P<0.01)，与C组比较，D组[(471.49±44.58) ng/L比(328.77±42.95) ng/L、(3.38±0.34) mg/L比(2.53±0.29) mg/L、(48.12±5.13) μg/L比(39.88±5.64) μg/L]差异有统计学意义( t＝7.987， P<0.01、 t＝6.589， P<0.01、 t＝3.733， P<0.01)。 结论:大鼠手术过程中发生类过敏反应对大鼠术后短时记忆和稳定记忆能力有很大的影响，这种影响可能与CCL11相关。

白蛋白结合型紫杉醇注射液是一种新型的靶向紫杉醇制剂，临床应用广泛，对多种耐药性肿瘤展现出良好的治疗效果[1]。该药物适用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤[2]。在其成分中，去除了易引起严重过敏反应的聚氧乙烯蓖麻油，转而选择人血白蛋白作为替代，从而提高了治疗的安全性[3]。药物过敏反应，也称为药物超敏反应(drug hypersensitivity reaction，DHR)，是在接触某些变应原后，机体通过多种途径发生的组织或器官的强烈反应。这种反应是由药物引起的非正常免疫反应，是化学治疗中潜在的致命性不良反应之一[4]。DHR可分为速发型和非速发型，其中速发型DHR通常在用药后1～6 h内出现如荨麻疹、血管性水肿、鼻炎、结膜炎、支气管痉挛以及胃肠道症状(恶心、呕吐、腹泻、腹痛)等[5]。考虑到白蛋白结合型紫杉醇注射液具有较高的安全性，速发型DHR较为罕见，本文将报告使用该药物后首次出现的速发型2级DHR一例。

目的:探讨大黄酸对免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)肾病大鼠Toll样受体4(Toll like receptor 4,TLR4)/核因子κB(Nuclear factor kappa-B,NF-κB)信号通路的影响.方法:选SPF级健康雄性SD大鼠75只,随机分为对照组15只和造模组60只.造模组采用牛血清白蛋白+脂多糖+蓖麻油+四氯化碳联合免疫建立IgA肾病模型,对照组大鼠在同时期采用相同方式给予等量0.9%NaCl处理.将造模成功大鼠随机分为模型组,大黄酸低、高剂量组及替米沙坦组,每组14只.模型组、对照组分别给予0.5%羧甲基纤维素钠;大黄酸低、高剂量组分别给予5、10 mg/mL大黄酸混悬液;替米沙坦组给予0.83 mg/mL替米沙坦混悬液.各组大鼠的灌胃剂量均为10 mL/kg,每日1次,连续8周.检测比较各组24 h尿蛋白量(24-hour urine protein,24h UTP)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平、肾组织IgA表达平均光密度值、肾组织病理损伤Katafuchi评分,以及肾组织TLR4、NF-κB p65、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、转化生长因子β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)1表达水平.结果:与模型组比较,大黄酸低、高剂量组和替米沙坦组大鼠24 h UTP及血清SCr、BUN水平,肾组织IgA表达平均光密度值,肾组织病理损伤Katafuchi评分,肾组织TLR4、NF-κB p65、MCP-1、TGF-β1蛋白表达水平较低,差异均有统计学意义(P＜0.05),且大黄酸干预组呈现一定量效关系.结论:大黄酸能明显改善IgA肾病大鼠肾功能,减轻肾组织IgA沉积及病理损伤,且药物剂量越高,作用效果越好,其作用可能与抑制TLR4/NF-κB信号通路活性有关.

目的:研究高效液相色谱-电雾式检测法(HPLC-CAD)测定蓖麻油中三蓖麻油酸甘油酯含量,并与美国药典(USP)的蒸发光散射检测法(ELSD)进行对比,探讨不同检测方法的合理性.方法:RP-HPLC-ELSD法色谱柱C18柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm);流动相:A甲醇,B异丙醇;梯度洗脱:0～20 min,A 100％～50％;20～23 min,A 50％～0％;23～25 min,A 0％～100％;25～35 min,A 100％,流速 1.0 mL·min-1,柱温35℃;检测器温度40℃,氮气流速1.5 L·min-1;采用标准曲线法或面积归一化法进行定量.RP-HPLC-CAD法色谱柱C18柱(250 mm ×4.6 mm,5 μm);流动相:A甲醇,B异丙醇;梯度洗脱:0～20 min,A 100％～50％;20～22 min,A 50％～30％;22～30 min,A 30％;30～32 min,A 30％～100％;32～40 min,A 100％;柱温35℃;采集频率:10 Hz,滤波常数:3.6 s,蒸发温度:50℃;采用标准曲线法或面积归一化法进行定量.结果:分别对ELSD与CAD检测器采用面积归一化法对蓖麻油中三蓖麻油酸甘油酯含量检测的结果和方法合理性进行了比较与探讨,并在此基础上讨论了以三油酸甘油酯和三蓖麻油酸甘油酯为对照品,采用标准曲线法进行含量测定的可行性.结论:在蓖麻油中三蓖麻油酸甘油酯含量的检测中,CAD检测器的响应一致性高于ELSD检测器,采用CAD检测器进行峰面积归一化法或标准曲线法的检测结果与质谱的检测结果基本一致.

目的 制备吡非尼酮亚微乳(pirfenidone submicronemulsion,PFD-SE),优化PFD-SE处方,并研究其体外释药机制.方法 采用高压均质法制备PFD-SE,并以离心稳定常数Ke为评价指标,采用Box-Behnken效应面法优化PFD-SE处方;以透析法考察PFD-SE的体外释药行为.结果 PFD-SE的最优处方为PFD 0.250%,中链甘油三酯 2.500%,大豆卵磷脂S100 0.237%,聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油 0.311%,超声时间 8.9 min;PFD-SE体外释药遵从一级动力学方程,与吡非尼酮溶液相比,PFD-SE可延长药物在体内的滞留时间.稳定性结果显示PFD-SE在常温和 4℃条件下稳定性良好.结论 本研究制备的PFD-SE稳定性良好,可达到缓释的目的,为PFD新剂型的开发提供了新思路.

目的:通过星点设计-响应曲面法优化欧前胡素-聚氧乙烯氢化蓖麻油/甲氧基聚乙二醇聚乳酸[imperatorin micelles loaded with Cremophor? RH 60/monomethoxy poly(ethylene glycol)-block-poly(L-lactide),IMP-RH60/mPEG-PLLA]胶束的处方工艺.方法:在单因素考察的基础上,以RH60用量、药物与载体比例、水相体积为自变量,包封率和载药量为因变量,进行三因素三水平的星点设计-响应面法实验,分析结果得到IMP-RH60/mPEG-PLLA胶束的最优处方,并对胶束的释放和摄取进行评估.结果:确定最优处方工艺条件为:RH60的投药量为28 mg,IMP投药量为1.2 mg,mPEG-PLLA投药量为10 mg,水化体积为6mL,在此条件下得到的胶束粒径为(25.48±0.92)nm,Zeta电位为-(5.50±1.06)mV,平均包封率为(85.78±0.84)％,平均载药量为(2.66±0.03)％.体外评价结果表明胶束释放效果优于原料药,并增强了药物的摄取.结论:星点设计-响应曲面法所建立的模型精密度高,可用于IMP-RH60/mPEG-PLLA胶束的处方工艺优化.

目的 基于文献挖掘探讨紫癜性肾炎动物模型的造模特点,为制备规范化的紫癜性肾炎动物模型提供参考.方法 通过计算机检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed中英文数据库中相关研究文献,获取近 20 年紫癜性肾炎动物实验文献,将实验动物种类、造模方法、给药剂量、给药周期、成模标准及检测指标进行人工筛选,应用Microsoft Excel 2021 软件建立数据库并进行统计分析,运用SPSS Modeler 18.0 对高频指标进行关联规则分析并运用Cytoscape 3.6.1 软件对关联网络图进行可视化升级.结果 归纳总结符合纳入标准的 106 篇文献,建立紫癜性肾炎动物模型多选用SD大鼠和KM小鼠,造模方式多选用药源性诱导,造模药物以牛血清白蛋白(bovine serum albumin,BSA)+脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)+四氯化碳(carbon tetrachloride,CCl4)+蓖麻油、卵白蛋白(ovalbumin,OVA)+弗氏完全佐剂、麦胶蛋白+印度墨水、牛血清白蛋白+葡萄糖菌肠毒素B(staphylococcus enterotoxin B,SEB)复刻紫癜性肾炎吻合度较高的动物模型,周期一般在5～14 周,成模标准多选用皮肤紫癜,尿红细胞数增多,尿蛋白阳性,肾组织可见肾小球系膜增生及以免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)为主的免疫复合物沉积于小血管表示造模成功.检测指标共涉及 36 个医学指标,其中肾及尿液相关的检测指标 23 个,血液相关检测指标 9 个,其中使用频率≥10%的有 24h尿蛋白定量、白细胞介素、肾病理、尿红细胞计数、IgA及循环免疫复合物(circulation immune complex,CIC)、肌酐(creatinine,Cr)等 10 个指标,对高频指标进行聚类分析,结果表明多采用24h尿蛋白定量-白细胞介素-肾病理-尿红细胞数-IgA综合评价模型.结论 现有的紫癜性肾炎动物实验多选用SD雄性大鼠和KM雌性小鼠,造模方式多采用药源性诱导,其中瘀热证复合IgA肾病法(病证结合法)具有重复性强、成模率高的优点,可为HSPN动物实验模型选择提供参考.

目的 制备托伐普坦纳米结构脂质载体(Tol-NLCs),以提高托伐普坦(Tol)的口服生物利用度.方法 根据溶解度对辅料进行筛选,包括固体脂质(双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇-8山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和单亚油酸甘油酯)、液体脂质(油酸聚乙二醇甘油酯、单油酸甘油酯、月桂酸聚乙二醇甘油酯和单辛酸丙二醇酯)和表面活性剂(聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯和泊洛沙姆188),采用乳化超声-低温固化法制备Tol-NLCs,并使用Box-Behankn效应面法优化处方;分别采用电镜(TEM)观察、粒径分布及Zeta电位测定、差示扫描量热法(DSC)对制备的Tol-NLCs进行表征,同时比较Tol原料药和Tol-NLCs体外药物释放特点、跨膜转运特征;比较Tol混悬液和Tol-NLCs经大鼠ig给药后的体内药动学特征.结果 根据溶解度确定以山嵛酸甘油酯作为固体脂质,单油酸甘油酯作为液体脂质,聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯作为表面活性剂,通过优化得到Tol-NLCs的最佳处方:总脂质质量浓度为40.0mgmL-1,表面活性剂质量浓度为25.0 mg·mL-1,超声时间为6 min.在透射电镜下可观察到制备的Tol-NLCs呈类球状,分布均匀;Tol-NLCs的平均粒径为(106.2±14.7)nm,PDI为(0.196±0.004),Zeta电位为(-26.6±0.6)mV;药物在Tol-NLCs中以非结晶形式存在.Tol-NLCs在pH 6.8磷酸盐缓冲液中表现为前期药物释放较快,后期药物释放平缓.Caco-2细胞跨膜转运结果显示,Tol-NLCs的Papp(AP→BL)值为(11.16±0.58)×10-6cm·s-1,Papp(BL→AP)值为(4.51±0.46)×10-6cm·s-1,与Tol溶液相比,Pap(AP→BL)表现出明显增加趋势,Papp(BL→AP)表现出明显降低趋势,说明Tol包裹在NLCs中促进了药物吸收,抑制了P-糖蛋白(P-gp)的外排作用.与Tol混悬液相比,大鼠ig Tol-NLCs后,Tol生物利用度提高了 2.5倍.结论 按优化处方制备的Tol-NLCs,能够显著提高药物的生物利用度.

目的 通过质量源于设计(quality by design,QbD)理论制备大黄素固体脂质纳米粒(emodin solid lipid nanopartícle,Emo-SLN).方法 利用鱼骨法和使用故障模式、影响和危害性分析(failure mode and effects criticality analysis,FMECA)方法筛选出关键质量属性(critical quality attributes,CQAs)、关键物料属性(critical material attributes,CMAs)以及关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),并采用熔融-乳化法制备固体脂质纳米粒,用 Box-Behnken 设计(Box-Behnken design,BBD)优化制剂.结果 确定CMAs为脂质、表面活性剂、药脂比;CPPs为超声功率;CQAs为粒径、ζ电位、包封率、载药量、体外释放率.通过BBD优化制剂,测得其CMAs:脂质单辛酸丙二醇酯(CapryolTM90),表面活性剂聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor?RH40),药脂比1∶170;CPPs:超声功率216W;CQAs:粒径(138.900±1.143)nm,ζ 电位(-21.90± 0.50)mV,包封率(98.28±1.43)％、载药量(0.23±0.01)％、体外释放表现为在48 h内累积释放率达80％,具有缓释特性.结论 该项目利用QbD成功制备质量符合CQAs要求的Emo-SLN,提高其生物利用度,从而促进其临床应用.

目的 研究黄芩汤对蓖麻油致小鼠腹泻模型的作用及作用机制.方法 昆明小鼠随机分为对照组、模型组、洛哌丁胺(5mg/kg)组和黄芩汤高、中、低剂量(20、10、5g/kg)组,每组10只.连续3dig给药,末次给药30min后ig0.5mL蓖麻油制备腹泻模型.测定腹泻评分和腹泻指数,采用qRT-PCR检测肝脏中α-1-酸性糖蛋白(alpha 1-acid glycoprotein,AGP)、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、转铁蛋白(transferrin,TRF)、白蛋白(albumin,ALB)和小肠中水通道蛋白 3(aquaporin3,AQP3)、AQP4、Na/H 离子交换器 2(Na/Hexchanger2,NHE2)、NHE3、NHE8mRNA 表达;采用免疫组化法和Western blotting检测小肠中AQP3和NHE8蛋白表达;收集肠道内容物,进行16SrRNA测序.结果 黄芩汤显著降低小鼠的腹泻评分和腹泻指数(P＜0.05),下调肝脏AGP、CRP的mRNA表达(P＜0.05),下调小肠AQP3、NHE8的mRNA 和蛋白表达(P＜0.05),降低双歧杆菌属 Bifidobacterium、粪杆菌属 Faecalibaculum 和 Ruminococcaceae_UCG-014 丰度,增加 Jeotgalicoccus 和 Candidatus_Arthromitus 丰度,降低厚壁菌门(Firmicutes)与拟杆菌门(Bacteroidetes)的比值.结论 黄芩汤可能通过下调肠上皮转运蛋白和急性期蛋白表达,改变肠道菌群,从而减轻蓖麻油引起的腹泻.