子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）患者不孕症的发生率高达30%~50%，常见的病因包括输卵管及盆腔因素、内分泌紊乱、卵子质量异常、炎症、免疫失调以及子宫内膜容受性低下。近年来研究表明，子宫内膜孕激素抵抗与容受性低下密切相关，EMS患者子宫内膜孕激素受体（progesterone receptor，PR）表达下降、PRA/PRB失调、孕激素下游信号通路的多个分子表达异常、PR表观遗传学改变以及子宫内膜慢性炎症等因素造成子宫内膜对孕激素反应低下，导致孕激素诱导的基因表达下降、雌孕激素调节的内膜容受性相关蛋白表达低下、子宫内膜结构改变、蜕膜化不足等，最终胚胎着床失败。本文对EMS患者子宫内膜孕激素抵抗的发生机制及作用效应进行详细综述，以期为探索改善EMS患者子宫内膜容受性的治疗方法提供理论依据。

目的:采用小鼠动物模型探究瘢痕子宫对子宫内膜容受性及胎盘滋养细胞侵袭的影响。方法:取无特定病原体级雌性小鼠30只，通过单侧子宫切口模拟剖宫产对子宫造成的全层损伤以建立单侧瘢痕子宫模型，比较瘢痕侧与对照侧的差异。观察小鼠着床窗口期（孕4.5 d）子宫内早期囊胚着床数目，电镜下检测内膜胞饮突形态，分别采用免疫组织化学方法和逆转录聚合酶链反应技术定量检测内膜容受性相关分子（白血病抑制因子和黏蛋白1）及其mRNA在胎盘的表达。在胎盘形成过程中（孕13.5、15.5和17.5 d），通过组织病理学观测胎盘蜕膜层、连接层及迷路层发育、糖原滋养细胞分布；足月胎盘（孕18.5 d）用CK7标记侵袭滋养细胞定位，评估滋养细胞侵袭情况。采用配对 t检验和单因素方差分析对数据进行统计学分析。 结果:孕4.5 d时瘢痕侧囊胚着床数低于对照侧［（1.33±0.81）与（3.50±0.54）个， t=7.05， P=0.001］；瘢痕侧子宫内膜“胞饮突”覆盖面积评分低于对照侧［（1.60±0.44）与（2.75±0.28）分， t=15.06， P<0.001］；同期组织白血病抑制因子mRNA水平亦低于对照侧（0.71±0.12与1.49±0.30， t=5.16， P=0.004），黏蛋白1 mRNA表达水平高于对照侧（2.19±0.45与1.03±0.17， t=7.51， P<0.001）。在胎盘发育成熟前、中、后期（孕13.5、15.5和17.5 d），瘢痕侧和对照侧胎盘各层面积及大体形态无明显差异；胎盘连接层及靠近蜕膜区滋养细胞分布情况提示，瘢痕侧糖原滋养细胞灰度在孕15.5 d（31.01±1.502与23.63±0.90， t=12.76， P<0.001）和孕17.5 d时（31.96±2.37与24.03±1.87， t=4.36， P=0.008）均高于对照侧。孕18.5 d的成熟胎盘瘢痕侧CK7阳性滋养细胞大量富集在靠近母体区域的蜕膜层，总体表现为滋养细胞过度侵袭。 结论:瘢痕影响小鼠子宫内膜功能，瘢痕后妊娠时内膜容受性下降，且着床后胎盘发育期的滋养细胞存在过度侵袭。

目的:探讨与利凡诺相关的胎盘继发病理改变，及其与原发胎盘病变的鉴别诊断。方法:收集复旦大学附属妇产科医院病理科2017年1月至2019年10月收治的利凡诺引产病例85例，对照组为同时期孕周相匹配的自然流产或早产病例81例。病理诊断采用国际胎盘工作组2016年制定的Amsterdam共识所推荐的胎盘诊断术语，比较分析各类病变发生率的差异。结果:利凡诺组孕妇年龄（30.5±4.1）岁（22~41岁），对照组（30.9±4.3）岁（22~44岁），两组胎龄分别为（23.2±3.5）周（17~35周），（23.3±2.8）周（17~33周）。利凡诺组的绒毛膜羊膜炎出现比率为91.8%，明显高于对照组（63.0%， P<0.05）。其中急性绒毛膜羊膜炎中母源性炎性反应期别分布与对照组相比差异有统计学意义，1期（绒毛膜板下炎）的比率分别为61.0%和28.6%（ P<0.05），且炎性细胞更密集。急性蜕膜炎也更多见于利凡诺组（27.1%比13.6%， P<0.05）。而胎儿炎症反应（绒毛膜板血管炎和脐血管炎）、母体血管灌注异常（绒毛间隙狭窄/粘连、纤维素沉积、蜕膜动脉病、胎盘梗死、胎盘后血肿）以及胎儿血管灌注异常（绒毛间质出血、无血管绒毛）发生率的差异均无统计学意义。 结论:利凡诺引起的化学性绒毛膜羊膜炎表现为低期别及高级别的母源性炎症反应。利凡诺使用与胎儿的炎症反应、母体灌注异常、胎儿灌注异常的发生无明显相关性，故出现相应的形态学提示可能由原有的胎盘病变导致。

妊娠的维持需要母-胎界面稳定的免疫环境，既要维持免疫耐受保证胎儿发育，又需要适度的免疫反应抵抗感染等。巨噬细胞在蜕膜组织中的分布和变化特征提示该细胞有重要的免疫调控作用，如影响血管重塑、调控滋养细胞功能、调节免疫细胞活性等。微小RNA（microRNA，miRNA）是参与疾病发生发展的一类小非编码RNA，在肿瘤等病理机制中的功能已得到广泛研究，但miRNA在妊娠过程中的调控作用，特别是对蜕膜巨噬细胞功能的影响复杂多样。本文系统分析了母-胎界面中蜕膜巨噬细胞表型分布的特点，并发现M2表型抑制或M1异常激活与妊娠并发症有关，进一步讨论了miRNA对巨噬细胞免疫功能的调节及参与细胞极化调控的代谢相关途径，证实miRNA表达的异常会导致不良妊娠的发生。充分了解母-胎界面miRNA调控蜕膜巨噬细胞极化的分子机制，可以为不良妊娠的临床诊疗提供新的见解。

目的 探讨复发性流产(RSA)生殖道感染病原学和蜕膜组织中Toll样受体4(TLR4)、巨噬细胞移动抑制因子(MIF)、细胞淋巴瘤基因-2(bcl-2)和Bcl-2相关蛋白(bax)表达水平及其临床意义.方法 选取2022年4月-2023年7月衡水市人民医院RSA再次妊娠出现先兆流产患者103例为RSA组,根据生殖道感染情况分为感染组与未感染组,另选取正常早孕人流要求终止患者101例为对照组,实时荧光定量聚合酶链式反应测定蜕膜组织TLR4、MIF、bax/bcl-2 mRNA水平,Logistic回归分析RSA发生影响因素.结果 103例RSA患者共有52例发生生殖道感染,感染发生率为50.49％;RSA组蜕膜组织TLR4 mRNA、bax mRNA水平高于对照组,MIF mRNA、bcl-2 mRNA水平低于对照组,bax/bcl-2值高于对照组(P＜0.05);Logisitic回归分析显示生殖系统感染、内分泌异常、TLR4高表达、高bax/bcl-2值是RSA发生的危险因素,MIF高表达是防止RSA发生的保护因素;感染组蜕膜组织TLR4 mRNA、MIF mRNA、bax mRNA表达水平高于未感染组,bcl-2 mRNA表达水平低于未感染组,bax/bcl-2值高于未感染组(P＜0.05).结论 RSA患者蜕膜组织TLR4高表达,MIF低表达,bax/bcl-2值升高,生殖道感染可增加RSA发生风险,使患者TLR4、bar/bcl-2水平进一步升高.

目的:探究邻苯二甲酸酯类增塑剂邻苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DEHP)亚急性暴露对小鼠子宫内膜蜕膜反应和流产风险的影响.方法:分别选取300、1000、3000 mg·kg-1·d-1三个浓度梯度的DEHP对CD1小鼠进行经口亚急性暴露28 d.建立DEHP亚急性暴露小鼠早期自然妊娠模型和人工诱导假孕小鼠蜕膜反应模型,分别取自然妊娠第7天子宫组织和人工诱导蜕膜反应小鼠妊娠第8天诱导侧子宫组织,通过苏木精-伊红染色(HE染色)、Masson染色、TUNEL检测、蛋白质印迹法检测DEHP亚急性暴露对小鼠蜕膜反应的影响.构建300 mg·kg-1·d-1 DEHP亚急性暴露小鼠自然流产模型,观察妊娠第10天的妊娠结局,探究蜕膜反应受损对小鼠妊娠的影响.结果:与空白对照组比较,DEHP大剂量组受孕率显著性降低(P＜0.05);HE染色显示DEHP小剂量组和中剂量组蜕膜基质细胞排列杂乱、细胞核形态不规则、胞浆染色不均、多核细胞数显著降低;Masson染色显示DEHP小剂量组和中剂量组蜕膜组织的胶原纤维分布更多、数量增多、排列杂乱;TUNEL检测显示暴露组蜕膜组织细胞凋亡增加;蛋白质印迹法检测显示暴露组子宫内膜蜕膜反应标志分子BMP2蛋白表达水平显著降低(P＜0.05或P＜0.01);在米非司酮流产刺激下DEHP小剂量组小鼠流产率、胚胎吸收率显著升高,胚胎数、子宫湿重、子宫面积、胎盘湿重显著减少(P＜0.05或P＜0.01).结论:DEHP亚急性暴露导致小鼠子宫内膜蜕膜反应受损加重小鼠妊娠流产风险.

胚胎着床诱导母胎界面发生适应性的代谢重编程,形成低氧、低度炎症和弱酸性的微环境,这种微环境通过调节免疫细胞的募集、激活、代谢和极化,有助于子宫内膜容受态建立、蜕膜化、滋养细胞侵袭和母胎免疫耐受.胚胎成功着床需要免疫炎性反应和以糖酵解为主导的代谢重编程适时、适度的启动和结束.由病理因素介导的免疫代谢失调会导致胚胎着床失败或着床后流产等不良妊娠结局.巨噬细胞是种植窗口期子宫内膜数量最多的抗原提呈细胞,凭借极强的免疫可塑性和代谢灵活性,在母胎免疫代谢微环境的调节中发挥关键作用.综述母胎界面微环境中的免疫代谢调控机制,为制定临床干预策略以改善自然妊娠和辅助生殖助孕结局提供参考.

目的 探讨骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSCs)对细菌脂多糖(LPS)诱导流产的小鼠机体炎症反应的影响及保胎作用.方法 选取清洁级SD孕鼠构建Control组(PBS处理)、LPS组(LPS诱导处理)、LPS+BMMSCs组,观察小鼠胚胎发育情况.在孕13天对各组小鼠眼球取血后处死孕鼠,取蜕膜组织;ELISA检测血清内炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-10、IL-17A)水平;确定各组小鼠的流产率和胚胎吸收率;苏木精-伊红染色(HE)方法观察各组小鼠蜕膜组织病理学变化;流式细胞仪检测各组小鼠蜕膜组织内T细胞亚群CD8+、CD14+、CD40+百分比;Western-blot检测蜕膜组织内NF-κB/NLRP3信号通路关键蛋白NF-κB、NLRP3、Caspase-1蛋白表达.构建LPS组、Neferine组(NF-κB/NLRP3信号通路抑制剂)、LPS+BMMSCs+Neferine组,Western-blot检测各组小鼠蜕膜组织内NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达.结果 LPS组孕鼠全部发生流产现象,胎盘结构出现损坏;BMMSCs干预后流产现象得到改善;与Control组相比,LPS组孕鼠流产率、胚胎吸收率均高达100.00％(P<0.05),血清内炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-17A)水平、细胞因子(CD8+、CD14+、CD40+)水平、Markin评分、NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达均明显提升,IL-10水平下降(P<0.05);BMMSCs干预可以降低经LPS诱导孕鼠的流产率以及胚胎吸收率(P<0.05),降低经LPS诱导孕鼠血清炎性因子(TNF-α、MCP-1、IL-17A)、细胞因子(CD8+、CD14+、CD40+)水平、Markin评分及NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达,提升IL-10水平(P<0.05).NF-κB/NLRP3信号通路被阻断后NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达降低(P<0.05);BMMSCs干预可以进一步降低NF-κB、NLRP3、Caspase-1表达(P<0.05).结论 移植间充质干细胞可能通过抑制NF-κB/NLRP3信号通路活性来减少巨噬细胞、T细胞活化以及炎症因子的释放,减轻蜕膜组织病理损伤,从而缓解脂多糖诱导的小鼠流产现象,起到保胎作用.

米非司酮为孕激素受体拮抗剂,黄体酮的竞争性抑制剂,临床上广泛用于终止早孕的预处理诱导剂,配伍米索前列醇、依沙吖啶或缩宫素以及手术流产等,以提高孕早期流产的有效性和安全性[1-2],有效性可提高约20％[3],具有更高的成本效益[4-5].米非司酮可能导致蜕膜出血、供血不足及蜕膜细胞死亡,其批准适应证包括催经止孕、终止早孕等;还有超适应证的临床应用如异位妊娠、终止中期妊娠、孕中晚期死胎引产、流产前宫颈扩张、手术操作前宫颈处理、子宫腺肌病和平滑肌瘤等[6].

目的 观察补肾固胎合剂通过PKA-CREB信号通路对羟基脲片联合米非司酮诱导的流产大鼠模型子宫血供的作用及安胎机制.方法 将SPF级SD大鼠以2∶1比例合笼,制备孕鼠60只,依其妊娠顺序随机分为6组,每组10只,分别为正常组、模型组、补肾固胎合低、中、高剂量剂组(0.5、1.0、2.0 g·kg-1),及地屈孕酮组(3.02 mg·kg-1).除正常组外,余下每组采用妊娠1-9天羟基脲灌胃(450.0 mg·kg-1),妊娠第10天予米非司酮灌胃(4.0 mg·kg-1)复制流产模型.妊娠第1-9天,给予对应药物灌胃治疗,模型组和正常妊娠组予等量0.9%生理盐水灌胃.末次给药24 h取子宫蜕膜组织;苏木素-伊红(HE)染色观察子宫蜕膜组织中螺旋动脉管腔直径及管壁厚度;免疫组化学染色方法(IHC)检测血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)在蜕膜组织中的表达,蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各组孕鼠子宫蜕膜组织中磷酸化蛋白激酶A(Phosphorylated protein kinase A,p-PKA)、蛋白激酶A(Protein kinase A,PKA)、磷酸化cAMP反应元件结合蛋白(Phosphorylated cyclic adenosine monophosphate response element binding protein,p-CREB)、cAMP反应元件结合蛋白(Cyclic Adenosine monophosphate response element binding protein,CREB)、水通道蛋白5(Aquaporin 5,AQP5)的蛋白表达情况;DNA断裂的原位末端标记(TUNEL)法检测蜕膜细胞凋亡水平.结果 与模型组比较,螺旋动脉管壁厚度均高于其他组(P<0.05)管腔直径均低于其他组(P<0.05),VEGF蛋白表达量低于其他组(P<0.05);与模型组比较,补肾固胎合剂高、中、低剂量组和地屈孕酮组流产大鼠子宫蜕膜组织蜕膜细胞凋亡水平不同程度的减轻.补肾固胎合剂可上调流产大鼠子宫蜕膜组织p-PKA/PKA、p-CREB/CREB水平(P<0.01),促进AQP5蛋白的表达(P<0.01),具有统计学意义.结论 补肾固胎合剂可以通过激活PKA、CREB磷酸化,上调AQP5表达水平,促进螺旋动脉生理性重铸以及VEGF的高表达,发挥改善流产大鼠子宫血供的作用.