全基因组关联研究（GWAS）的出现推动了非综合征型唇腭裂（NSCL/P）的遗传学研究。目前由GWAS报道的NSCL/P易感区域有40余个，但这些区域内的易感位点及其功能尚不明确。在后GWAS时代，精确定位易感区域内的易感位点并探究其背后的生物学机制将有助于进一步深入认识NSCL/P的遗传病因。本文结合近年相关研究进展，对后GWAS时代NSCL/P遗传学及易感基因功能学研究策略作一综述。

目的:探讨先天性唇腭裂与染色体拷贝数变异(copy number variation，CNVs)的关系及筛选可疑候选基因。方法:采用拷贝数变异测序(CNV sequencing，CNV-seq)技术对先天性唇腭裂外周血或羊水标本进行全基因组CNVs检测。结果:42例样本检测成功率100%，共检出5例致病性CNVs(11.9%)，均发生在综合征型唇腭裂(22.7%，5/22)，非综合征型唇腭裂未检出致病性CNVs(0，0/20)，差异具有统计学意义( P＝0.023)。本研究共检出7个致病性CNVs，分别为14q32.31q32.33微缺失、18q21.31q23微缺失、4p16.3p14微缺失、18q22.1q23微重复、5p15.33微缺失、9p24.3p13.2微重复和17q12微缺失。在检出的致病性CNVs区间，共筛选出5个可能与唇腭裂相关的可疑候选基因，分别为 BRF1、 TXNL4A、 FGFR3、 NSD2和 BNC2。 结论:先天性唇腭裂的发生与染色体CNV密切相关，本研究发现5个可能与唇腭裂相关的候选基因。

目的:分析高海拔地区非综合征型唇腭裂的发病特点和危险因素，为预防唇腭裂提供依据。方法:回顾性分析甘孜藏族自治州人民医院2016年8月至2020年8月收治的非综合征型唇腭裂藏族患者109例的临床资料。结果:109例唇腭裂患者中年龄最大48岁，最小4个月。男女比1.42∶1。单纯唇裂中男女比1.40∶1；唇裂合并腭裂中男女比1.71∶1；单纯腭裂男女比1.3∶1。所有患者的母亲在孕期未产检，未服用叶酸。有家族遗传史8例（7.3%），三代内近亲结婚的2例（1.8%）；孕期前3个月服用药物7例（6.4%），孕期营养不良1例（0.9%）。先天性唇腭裂中单纯唇裂65例（59.1%），其中有不完全唇裂48例（73.8%）；单纯腭裂25例（22.9%），其中不完全腭裂14例（56.0%）；唇裂合并腭裂19例（17.2%）。唇裂伴或不伴腭裂患者中单侧病变均多于双侧病变，且以左侧居多。单纯唇裂的单双侧比为12∶1；左右侧比为1.9∶1；唇裂伴腭裂的单双侧比为5.3∶1，左右侧比为2.8∶1，其中以完全性腭裂居多（12例，63.2%）。结论:普及孕期保健知识，加强孕前孕期检查的宣传，可降低唇腭裂的发生率。

目的:探讨 JAG2基因多态性与西北地区人群非综合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate，NSCLP)的相关性。 方法:采用病例-对照研究方法，选取NSCLP患者301例，正常对照304人，采用iMLDR?基因分型技术对 JAG2基因的3个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点[rs741859(T/C)、rs11621316(A/G)以及rs1057744(C/T)]进行分型，比较其等位基因、基因型及所构建的单倍型在两组人群中的分布差异。 结果:rs741859位点等位基因C和T在NSCLP组和对照组中的分布差异有统计学意义。rs741859位点CT基因型可将NSCLP的患病风险显著降低至65%( P<0.05)，将唇裂伴或不伴腭裂(cleft lip with or without cleft palate，CL/P)的患病风险降低至62%( P<0.05)；而rs11621316、rs1057744处于同一连锁不平衡(linkage disequilibrium，LD)区域，连锁程度较高( r2 > 0.8)，其基因型、等位基因在两组中的分布差异无统计学意义( P > 0.05)。 结论:JAG2基因rs741859位点CT基因型可能是中国西北人群NSCLP的保护性基因型。

孕妇，35岁，平素月经规律，无家族遗传史，停经17 +5周，来我院首次行产前常规超声检查。超声示：胎儿双顶径3.67 cm，股骨长2.31 cm，符合孕17 +2周，胎儿上唇正中见0.69 cm连续性中断(图1A)，上牙槽骨正中见0.78 cm连续性中断(图1B)，胎儿双侧手指数目减少，仅尺侧遗留一较小指回声(图1C，D)，双足底平面示双前足底裂开，呈"V"形，"V"字顶点指向踝部，似钳样改变(图1E，F)。超声提示胎儿唇腭裂可能、胎儿裂手裂足可能，建议产科、遗传咨询。患者及家属要求终止妊娠，遂行羊膜腔穿刺及口服米非司酮引产。后娩出一男死婴，胎体长约17.00 cm，体重170 g，唇腭部及四肢外观与产前超声诊断相符，即可见唇腭裂(图2A)、双侧手指仅遗留一较小手指及双侧足裂开呈"蟹钳样"(图2B)。因孕周较小，毛发、指甲、乳腺等发育情况无法观察，行染色体检查，TP63基因异常。最终临床诊断为先天性缺指(趾)－外胚层发育不全－唇腭裂综合征。

目的 研究FOXN3-SIN3A复合物表达量与新疆地区人群非综合征型唇腭裂(NSOC)的相关性.方法 本研究选取就诊于新疆维吾尔自治区人民医院的NSOC患者60例为病例组,其中唇裂伴或不伴腭裂(NSCL/P)30例,单纯腭裂(CPO)30例,对照组为30例健康儿童.采用高通量二代测序技术及定量逆转录聚合酶链反应(RT-qPCR)检测各组外周血中FOXN3、SIN3A和NEAT1的表达量,分析受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC),采用卡方检验对NSOC和对照组FOXN3、SIN3A和NEAT1的表达量进行比较.结果 NSCL/P组和CPO组患者FOXN3、SIN3A、NEAT1基因表达较对照组均上升,差异均有统计学意义(P<0.05).NSCL/P组FOXN3、SIN3A、NEAT1的基因序列AUC分别为0.933[95%CI=(0.864,1.000)]、0.822[95%CI=(0.713,0.932)]、1.000[95%CI=(1.000,1.000)];CPO组FOXN3、SIN3A、NEAT1的基因序列AUC分别为 0.891[95%CI=(0.806,0.976)]、0.688[95%CI=(0.552,0.824)]、1.000[95%CI=(1.000,1.000)].结论 外周血FOXN3、SIN3A、NEAT1基因表达上升与新疆地区NSOC的发生存在相关性,可以对将来进一步研究FOXN3-SIN3A复合物作为生物标记物,从而对NSOC的早期筛查、患病预测和早期预防提供理论依据.

目的:探索亚裔人群中转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路基因多态性与非综合征型唇裂合并或不合并腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)的关联及可能存在的基因-基因、基因-环境交互作用.方法:选取1 038个NSCL/P核心家系作为研究对象.对TGF-β信号通路上的10个基因的343个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点进行了传递不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT),采用条件Logistic回归模型进行基因-基因交互作用分析和基因-环境交互作用分析.研究收集的环境因素包括患儿母亲孕期吸烟、被动吸烟、乙醇摄入量以及维生素使用情况.由于患儿母亲孕期吸烟和饮酒暴露率较低(＜3％),因此,仅对母亲孕期被动吸烟及补充多种维生素这两个环境因素与基因之间的交互作用进行了分析.采用Bonferroni法对结果进行多重检验校正,显著性的阈值设置为P=1.46 × 10-4.结果:共有4个基因的23个SNP位点与NSCL/P之间存在关联(P＜0.05),但经过Bonferroni多重检验校正后,这些关联均未达到统计学显著性水平.经过Bonferroni多重检验校正之后,6对SNP[rs4939874(SMAD2)与rs1864615(TGFBR2),rs2796813(TGFB2)与 rs2132298(TGFBR2),rs4147358(SMAD3)与 rs1346907(TGFBR2),rs4939874(SMAD2)与rs1019855(TGFBR2),rs4939874(SMAD2)与 rs12490466(TGFBR2),以及 rs2009112(TGFB2)与 rs4075748(TGFBR2)]存在显著的统计学交互作用(P＜1.46 × 10-4),基因-环境交互作用的分析没有达到多重检验校正阈值的显著结果.结论:未发现TGF-β通路基因多态性与NSCL/P的关联,该通路上部分基因可能通过基因-基因交互作用影响NSCL/P的发病风险.未来仍需其他独立研究的证据支持,以进一步的探索其中潜在的生物学机制.

目前最常见的人类出生缺陷性疾病是非综合征型唇腭裂.尽管许多研究已经表明NSCL/P的致病因素,其中基因是研究最多的致病因素,但仍然难以解释其中发病的具体致病机制.目前研究发现,成纤维细胞生长因子3与非综合征型唇腭裂发病率有重要关系.现就成纤维细胞生长因子3基因多态性与非综合征型唇腭裂的相关性展开综述.

目的 探讨黔北人群MTHFR基因A1298C位点的多态性及其与非综合征性唇腭裂的相关性.方法 采用PCR和测序方法对45个对照组和60个NSCL/P病例组核心家系MTHFR基因A1298C位点进行扩增和测序;对样本群体进行Hardy-Weinberg遗传检测,对两组人群进行基因型频率、等位基因频率比较及OR分析;对病例组进行HHRR和TDT检验.结果对照组和病例组均符合Hardy-Weinberg平衡法则(P＞0.05);对照组与病例组子代和父亲的A1298C位点基因型和等位基因频率分布差异均无统计学意义(P＜0.05),而两组的母亲A1298C位点基因型及等位基因频率分布有统计学差异(P＜0.05),母亲携带C突变等位基因可能有利于降低子代罹患唇腭裂的风险;病例组双亲与子代的基因型和等位基因频率差异均无统计学意义(P＞0.05);MTHFR基因A1298C多态性与非综合征性唇腭裂无显著相关性(P＞0.05).结论MTHFR基因A1298C位点多态性可能与黔北地区人群区非综合征性唇腭裂的发生没有相关性.

目的 探讨不同的早期治疗模式对非综合征性单侧完全性唇腭裂患者(UCCLPAs)颌面形态的影响.方法 纳入47位6~7岁的非综合征性单侧完全性唇腭裂患者为病例组,将其按不同的早期治疗模式分为4组,纳入13位性别及年龄与之相当的单侧不完全性唇裂患者为对照组.通过比较反映颌面形态的8个指标来评价病例组和对照组颌面部骨性形态差异.统计采用t检验、单因素方差分析及秩和检验方法.结果 与对照组相比,12月龄前修复唇裂的UCCLPAs的骨性咽腔深度(Ba-PMP) 减小(P<0.05).与未修复腭裂的UCCLPAs相比, 12月龄前修复唇裂,24月龄前修复腭裂的UCCLPAs的面突度(SNA)减小(P<0.05),上颌骨后面高(R-PMP)减小(P<0.05).病例组间相比,3月龄前行唇粘连术,12月龄前行硬腭犁骨瓣整复术的 UCCLPAs 的上颌骨位置(S-Ptm)偏后(P<0.05).结论 当UCCLPAs 6~7岁时,3月龄前行唇粘连术,且12月龄前行硬腭犁骨瓣整复术者的患者上颌骨生长受抑制最严重.24月龄内行硬腭裂整复术者上颌骨向前的生长及后面高的生长均会受抑制.