目的:探讨神经妥乐平对骨癌痛大鼠的镇痛作用及其初步机制。方法:(1)将72只雌性SD大鼠按随机数字表法分为正常组、假手术组、模型组、低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组、高剂量神经妥乐平组( n=12)，后4组大鼠以胫骨骨髓腔中注射SHZ-88乳腺癌细胞方式构建骨癌痛模型，后3组大鼠分别于建模后第15~21天给予1.2、2.4、3.6个神经妥乐平单位(NU)的神经妥乐平1次/d、连续7 d的腹腔注射。分别于建模后第0、5、7、10、14、17、21天时检测各组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值；于建模后第21天时行免疫组化染色检测大鼠中脑导水管周围灰质腹外侧区(vlPAG)中5-羟色胺7(5-HT7)受体阳性细胞数量，Western blotting实验检测大鼠vlPAG中5-HT7受体蛋白的表达。(2)将同批次建模后第21天的24只骨癌痛模型大鼠按随机数字表法分为骨癌痛组、骨癌痛+高剂量神经妥乐平组(腹腔注射3.6个NU的神经妥乐平)及骨癌痛+高剂量神经妥乐平+SB-269970组(vlPAG中微量注射特异性5-HT7受体拮抗剂SB-269970 30 min后再腹腔注射3.6单位的神经妥乐平)( n=8)，分别于神经妥乐平注射后0、15、30、45、60 min时检测各组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值。 结果:(1)建模后第17、21天时，低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组、高剂量神经妥乐平组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值均明显高于模型组，且高剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组，中剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组，差异均有统计学意义( P<0.05)。建模后第21天时，低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组和高剂量神经妥乐平组大鼠vlPAG中5-HT7受体阳性细胞数及蛋白的表达均明显高于模型组，且高剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组、中剂量神经妥乐平组，中剂量神经妥乐平组明显高于低剂量神经妥乐平组，差异均有统计学意义( P<0.05)。(2)神经妥乐平注射后15、30、45、60 min时，骨癌痛+高剂量神经妥乐平组、骨癌痛+高剂量神经妥乐平+SB-269970组大鼠建模侧后肢的机械痛阈值均明显高于骨癌痛组，但骨癌痛+高剂量神经妥乐平+SB-269970组均明显低于骨癌痛+高剂量神经妥乐平组，差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:vlPAG中5-HT7受体的激活介入了神经妥乐平对骨癌痛的镇痛作用。

目的:基于人工智能技术建立肿瘤患者接受高致吐风险铂类药物化疗诱发恶心呕吐（CINV）的风险预测模型，为止吐方案的选择提供依据。方法:收集2018年1月至2022年12月在天津医科大学总医院肿瘤科登记的接受顺铂或卡铂[卡铂血药浓度-时间曲线下面积（AUC）≥4]肿瘤患者的临床信息，包括性别、年龄、饮酒史、孕吐史、化疗周期、患者对发生恶心呕吐的预期、化疗药物、止吐方案、院外止吐治疗、化疗前夜睡眠小于7 h、上周期发生CINV情况、肌酐清除率（Ccr）等。对数据进行预处理后随机分为训练集和测试集，训练集用于构建预测模型，测试集用于评价模型预测效能。分别采用梯度提升树（GBDT）、随机森林（RF）和逻辑回归（LR）3种算法建立预测模型，并对模型性能进行评价。评价指标包括准确度、灵敏度、召回率、F1值（灵敏度和召回率的调和平均数）和受试者工作特征曲线下面积（AUROC）。最后应用Shapley加法解释（SHAP）方法对有预测意义的临床特征进行可解释性分析。结果:本研究共纳入患者698例，男性439例（62.9%）；中位年龄64（21,84）岁；共接受1 654个周期化疗。化疗方案含顺铂者364例，化疗864个周期；含卡铂且AUC≥4者361例，化疗790个周期。止吐方案选择神经激肽-1受体拮抗剂（NK-1 RA）、5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和地塞米松者的治疗周期数为1 347个，选择5-HT3 RA和地塞米松者的周期数为307个。Spearman相关性分析结果显示肿瘤患者特征变量之间相关性不强，均可用于模型建立。GBDT最优超参数n_estimators=500，max_depth=9；RF最优超参数max_depth=5；LR最优超参数penalty=L2。根据最优超参数训练数据分别建立GBDT、RF和LR 3种预测模型。GBDT模型准确度为0.903，灵敏度为0.882，召回率为0.903，F1值为0.883，AUROC为0.778±0.036（95% CI：0.739~0.814）；RF模型的准确度为0.885，灵敏度为0.861，召回率为0.885，F1值为0.870，AUROC为0.679±0.041（95% CI：0.636~0.720）；LR模型的准确度为0.817，灵敏度为0.851，召回率为0.817，F1值为0.832，AUROC为0.682±0.042（95% CI：0.639~0.723）。Ccr、年龄、化疗周期、饮酒史以及化疗前患者预期会发生恶心呕吐是具有预测意义的主要临床特征；Ccr、年龄、化疗周期与CINV的发生呈负相关，无饮酒史和患者预期会发生恶心呕吐会增加CINV的发生风险。 结论:GBDT、RF和LR 3种模型均可对接受高致吐铂类药物患者CINV的发生风险进行预测，其中GBDT模型的预测效能最佳。

目的:探讨5-羟色胺3（5-HT 3）受体拮抗剂相关心脏毒性的临床特点。 方法:检索国内外有关数据库（截至2023年6月20日），收集5-HT 3受体拮抗剂致心脏毒性的病例报告文献，提取患者相关信息、用药情况（药品名称、用法用量、用药指征、联用药物）、心脏毒性发生情况、5-HT 3受体拮抗剂与心脏毒性的关联性评价、干预措施及转归，进行描述性统计分析。 结果:纳入分析的病例报告共23篇，其中英文文献22篇，中文文献1篇；涉及患者26例，包括男性6例、女性20例；年龄8~ 60岁，平均年龄40岁；用药原因为围手术期止吐19例，化疗止吐2例，其他原因5例；使用昂丹司琼者19例，多拉司琼4例，格拉司琼、托烷司琼和帕洛诺司琼各1例；除1例自行过量服用外，25例患者的用药剂量均在说明书推荐范围内。26例患者共发生心脏毒性50例次，主要为心动过速（12例次）、心电图改变（11例次）、心动过缓（9例次）、心搏骤停和心肌梗死（各1例次）等。21例患者心脏毒性反应发生在初次用药后，其中8例发生于初次用药后即刻，5例发生于≥2次用药后。出现心脏毒性后，26例患者均停用5-HT 3受体拮抗剂，其中24例立即停药并给予对症治疗，1例8 d后停药未予其他干预，1例用药至症状加重后停药并进行对症治疗。经停药和/或对症治疗后，25例患者的前述症状消失、心电图恢复正常，其中22例恢复时间≤48 h，另3例分别在1周、2周及2个月时心电图恢复正常；1例因心室颤动治疗无效死亡。 结论:5-HT 3受体拮抗剂所致心脏毒性多发生在初次用药后，主要表现为心动过速、心动过缓、心电图改变等；及时停药并对症治疗后大部分患者预后良好，但严重者可导致死亡。

目的 基于亚氨基二丙腈(IDPN)动物模型的实验文献,阐述IDPN模型的效度研究现状,为抽动障碍(TD)实验研究合理选择动物模型提供参考.方法 检索2013～2023年中英文数据库,选择国内学者以IDPN作为诱导剂的动物实验文献进行描述性分析.结果 共纳入140篇文献,分析提示近10年国内学者的年发文量略有下降,多巴胺、纹状体、大鼠为高频关键词.研究者常使用3～4周龄的SD雄性大鼠,多采用150 mg/(kg·d)、250～300 mg/(kg·d)的IDPN腹腔注射1周建立TD模型,Diamond刻板行为评分≥1分标志造模成功.模型鼠头颈部刻板运动可持续8周,脑组织及血液中的神经递质和细胞因子含量是常用的模型结构效度评价指标,多数文献显示模型鼠纹状体多巴胺D,受体(DRD1)、多巴胺D2受体(DRD2)、5-羟色胺(5-HT)、谷氨酸(GLU)及血多巴胺(DA)含量升高,纹状体DA、5-HT转运体(SERT)含量降低,脑组织和血白细胞介素(IL)-1及干扰素-γ(IFN-γ)含量升高.脑组织出现一定程度结构改变.结论 IDPN模型具有稳定持续的表面效度,涉及皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)环路神经递质失衡的结构效度,以及拮抗多巴胺D2受体的预测效度.

目的:探讨前扣带回(ACC)至伏隔核(NAc)的γ-氨基丁酸(GABA)能神经通路对小鼠肠易激综合征(IBS)的调控作用及潜在机制.方法:(1)慢急性联合应激法(CACS)建立C57BL/6J小鼠IBS模型,分为正常组和IBS组(均n=8),通过行为学测试、肠动力实验和腹部退缩反射评分观察小鼠IBS样症状.(2)采用荧光金(FG)逆行追踪结合荧光免疫组织化学法检测ACC-NAc的GABA能通路和IBS小鼠ACC中GABA神经元兴奋性(均n=8).(3)在正常和IBS小鼠NAc分别注射1.5 μL生理盐水(NS)、GABAA受体拮抗剂荷包牡丹碱(BIC)或激动剂异四氢烟酸(Isog),并据此将小鼠分为3组(均n=8):NS组、BIC组和Isog组,观察其IBS样症状.(4)采用化学遗传法将腺相关病毒载体AAV2/9-mDlx-iCre-WPRE-pA定向注射于ACC,AAV2/2Retro Plus-hSyn-DIO-hM3D(Gq)-eGFP-WPRE-pA注射于NAc,小鼠分为4组(均n=8):NS(腹腔注射)+NS(NAc注射)组、NS+BIC组、氯氮平N-氧化物(CNO)+NS组和CNO+BIC组;或AAV2/2Retro-hSyn-DIO-hM4D(Gi)-EGFP-WPRE-pA注射于NAc,小鼠分为3组(均n=8):NS+NS组、NS+BIC组和CNO+NS组,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测结肠组织中组胺和5-羟色胺(5-HT)的表达,并观察ACC-NAc的GABA能神经通路对小鼠IBS样症状的影响.结果:CACS诱导小鼠出现IBS样症状;FG逆行追踪结合免疫荧光组织化学实验结果显示,ACC的GABA神经元可以投射至NAc.NAc注射BIC后IBS小鼠的焦虑样行为、腹泻样症状和内脏超敏反应显著减轻(P<0.05).化学遗传法抑制投射至NAc的ACC内GABA能神经元可显著减轻IBS小鼠的症状(P<0.05).结论:ACCGABA-NAc神经通路可参与小鼠IBS样症状的调控,其机制可能与肠道组胺和5-HT的释放有关.

目的:通过大样本信息化真实世界研究,评价分析止吐药帕洛诺司琼致心律失常的发生率、临床特征和危险因素,为临床安全用药提供参考.方法:依托临床ADE主动监测与智能评估警示系统-Ⅱ(adverse drug event active surveillance and assessment system-Ⅱ,ADE-ASAS-Ⅱ)对2017年至2021年某院使用该药的住院患者开展回顾性自动监测,获取心律失常发生率和临床特征,通过Logistic回归分析确定危险因素.结果:纳入30 445例患者,用药78 232例次,最终确定165例次发生心律失常,发生率0.21％.使用该药患者发生心律失常的独立危险因素有合并心血管疾病、天冬氨酸氨基转移酶＞40 U·L-1和用药时间延长;此外,使用该药预防化疗后恶心、呕吐患者的独立危险因素还包括肌钙蛋白T＞0.13μg·mL-1、氨基末端脑钠肽前体＞900 pg·mL-1和联用环磷酰胺,预防术后恶心、呕吐患者的独立危险因素还包括钾＜3.5 mmol·L-1、静脉泵入给药、联用其他5-羟色胺3受体拮抗剂(5-hydroxytryptamine 3 receptor antagonists,5-HT3RA)或氟氧头孢.结论:帕洛诺司琼致心律失常与前述危险因素显著相关,发生率属偶见范围;ADE-ASAS-Ⅱ能够高效、精准、低成本获取目标用药人群风险信息.

急性冠脉综合征(ACS)是一种由于冠状动脉内不稳定的粥样硬化斑块破裂或糜烂导致血栓形成的心脏急性缺血综合征.抗血小板治疗是治疗ACS的关键策略,尽管当前已取得一定成功,但仍存在局限性,如血栓复发和出血等副作用,这限制了药物的长期使用.未来的抗血小板治疗可能通过针对参与血小板功能的新型靶点的拮抗作用,实现更有效或更安全的治疗方法.本文重点介绍了具有潜力的靶点抑制剂,包括糖蛋白Ⅵ(glycoprotein Ⅵ,GPⅥ)、蛋白酶激活受体(PAR)-4、GPIb、5-羟色胺受体亚型 2A(5-HT2A)、蛋白二硫异构酶、p选择素和磷酸肌醇3-激酶β的抑制剂.

目的 基于一系列新结构化合物筛选高活性5-HT2A受体拮抗剂,开展抗幻觉药效学评价,并与阳性对照药匹莫范色林(pimavanserin)进行比较.方法 ① 初筛:通过5-HT2A-HEK-293细胞磷酸肌醇IP1检测实验和DOM诱导甩头实验筛选出具有5-HT2A受体拮抗活性的化合物.②药效学评价:采用帕金森诱发甩头模型和药物辨别模型进一步评价目标化合物的拮抗活性.结果 ① IP1实验结果表明,26个化合物中5个化合物对5-HT2A受体表现出较强的拮抗活性,且此5个化合物均可完全抑制DOM诱导甩头行为.其中化合物0946在抑制DOM甩头量效研究中表现出最强的拮抗活性,ID50为0.0019 mg·kg-1,活性相比匹莫范色林(ID50为 0.2005 mg·kg-1)提高约100倍.②在帕金森诱发甩头实验中,匹莫范色林的ID50 为0.1491 mg·kg-1,化合物0946的ID50= 0.0024 mg·kg-1,活性提高约60倍;在药物辨别模型中,匹莫范色林3 mg·kg-1 使DOM辨别正确率降至32.54%,0946 0.3 mg·kg-1 使正确率降至7.30%.结论 化合物0946对5-HT2A受体有拮抗作用,受体和整体水平活性均优于阳性对照药匹莫范色林.基于化合物0946有望研发出新的具有抗幻觉效应的精神疾病治疗药物.

目的 探究抗精神药物5-HT2A受体及多巴胺D2受体拮抗剂奥氮平(olanzapine)对海马、额叶联合皮质及视觉皮质场电位功率谱变化,揭示奥氮平对大脑节律性脑电波的影响.方法 利用脑皮质脑电(ECoG)记录小鼠皮质不同脑区的节律性脑电波,采用卡巴胆碱及海人藻酸诱发海马CA3区的gamma节律脑电波,观察奥氮平对其影响.结果 与对照组相比较,奥氮平(0.1和0.3 mg·kg-1)未明显影响小鼠额叶联合皮质及视觉皮质的gamma波及theta波功率谱(n=5),奥氮平(0.6 mg·kg-1)降低了小鼠额叶联合皮质gamma波功率谱(n=9,P＜0.01),增强了视觉皮质的theta波功率谱(n=9,P＜0.05).与对照组相比较,奥氮平(5 μmol·L-1)降低了由卡巴胆碱及海人藻酸诱发海马CA3区的gamma波功率谱(n=3,P＜0.05).结论 5-HT2A受体及多巴胺 D2受体拮抗剂奥氮平可能通过影响海马、额叶联合皮质gamma波及视觉皮质的theta波参与对抗精神疾病.

目的 观察5-羟色胺6受体拮抗剂SB-271046对匹罗卡品致痫大鼠空间学习记忆的作用效应.方法 成年雄性SD大鼠分为两组:空白对照组(Vehicle组,n=10),氯化锂-匹罗卡品组(Lithium chloride-Pilocarpine,LiCl-PILO组,n=40).首先根据注射LiCl-PILO后是否出现癫痫持续状态(Status Epilepticus,SE),出现SE者纳入实验,未出现SE和死亡者则剔除;然后再随机分为3组:模型组即侧脑室注射羟丙基-β-环糊精(Hydroxypropyl-β-cyclodextrine,HP-β-CD),4μl;药物组按不同剂量分为2组,即侧脑室注射N-[4-Methoxy-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-phenyl]-5-chloro-3-methylbenzo-thiophene-2-yl-sulphonamide monohydrochloride(SB-271047)剂量为10μg,4μl和侧脑室注射SB-271046剂量为20μg,4μl.结果 在Y迷宫自主交替行为实验中,模型组自主交替率显著下降(P<0.01),药物组显著提高尤其是20μg剂量组(P<0.05).在Y迷宫新奇事物探索实验中,模型组的新臂时间比显著下降(P<0.01),药物组有提高趋势(P>0.05).在Morris水迷宫定位航行实验中,模型组平均潜伏期延长显著延长(P<0.01),药物组明显缩短尤其是20μg剂量组(P<0.05).在Morris水迷宫空间探索实验中,模型组平均潜伏期延长,穿越平台次数减少,原平台象限停留时间缩短(P<0.05),药物组有改善趋势(P>0.05).结论 SB-271046可以改善癫痫大鼠的空间学习记忆,主要作用于记忆获得巩固阶段,20μg剂量作用明显.