目的:探讨 1型肾单位消耗病（nephronophthisis，NPH）的临床表型及 NPHP1基因突变特点。 方法:本研究为病例系列分析，回顾性收集初步诊断1型NPH患者及其父母的外周血标本、临床、影像和病理资料。通过二代测序或微卫星标记检测 NPHP1基因变异。 结果:（1）本研究中，16个家系20例患者确诊为1型NPH。起病中位年龄为 9.5岁（3.0～21.0岁），发病至确诊的平均时间为2.1年（0.1~6.5年）。首诊表现方面，肾功能不全7例（35.0%），多饮、多尿或夜尿增多8例（40.0%），贫血4例（20.0%），生长迟缓7例（35.0%），其中1例以生长迟缓及胸廓畸形为首诊表现。肾脏表现方面，10例（50.0%）尿常规检查尿蛋白阴性，10例（50.0%）有少量蛋白尿，均无血尿；首诊时18例（90.0%）患者有不同程度的肾功能损害，进展至慢性肾脏病5期的中位年龄为 12岁（9.1～16.5岁）。17例接受尿蛋白成分分析患者中，15例存在α1微球蛋白和β2微球蛋白升高，包括6例尿常规检查尿蛋白阴性患者。11例（55.0%）患者双肾体积正常，9例（45.0%）肾脏体积缩小，其中7例双肾体积缩小，2例单个肾脏体积缩小。B超及磁共振水成像检查显示，12例（60.0%）患者皮髓质交接处和/或肾髓质处有单发或多发肾囊肿，8例（40.0%）未见囊肿。9例患者完成了肾活检，均可见肾小管萎缩及管腔扩张、肾小管基底膜增厚或分层、间质纤维化及炎性细胞浸润。5例存在肾外表现，如Senior-Loken综合征、弱视或屈光不正、Cogan综合征、肝囊肿等。16个家系20例确诊患者中， NPHP1外显子（exon 1～20）纯合缺失发生在8个家系10例患者，杂合缺失伴点突变发生在5个家系7例患者，复合杂合点突变发生在3个家系3例患者，不同基因突变类型患者的临床表型（性别、肾脏体积、囊肿形成、尿蛋白）的差异均无统计学意义（均 P>0.05）。16例进行了基因二代测序（靶向外显子组测序和全外显子组测序），其中8例合并其他纤毛病致病基因变异；而与无合并其他纤毛病致病基因变异的8例患者相比，合并其他纤毛病致病基因变异的8例患者在性别构成、发病年龄、就诊前病程、肾脏表型（包括肾脏大小改变及囊肿形成、尿蛋白）、进展至慢性肾脏病5期的年龄无明显改变（均 P>0.05）。（2）本研究另4个家系4例患者仅有 NPHP1单杂合突变，且无其他囊肿性肾病和/或纤毛病致病基因变异可以解释，经临床诊断为NPH。（3）本研究共发现点突变12个，其中新发现8个（c.728+1G>A，c.1630delA，c.1122+1G>T，c.2081A>G，c.1333C>G，c.625-2A>T，c.1374G>T，c.968C>T）。 结论:本系列患者 NPHP1基因突变类型与国外报道存在较大差异，新突变比例较高，遗传背景差异较大。不同突变类型患者的临床表型无明显差异。

目的:探讨2例3p缺失综合征患者的临床表型及遗传学特点。方法:选取分别于2021年11月、2020年10月至浙江大学医学院附属妇产科医院生殖遗传门诊就诊的2例3p缺失综合征患者为研究对象，其中患者1为胎儿。收集二者的临床资料，采集患者1母亲的羊水样本30 mL，患者2的外周血样5 mL，进行G显带染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列芯片(SNP-array)检测。结果:患者1主要临床表现为左侧胸腔积液，患者2表现为智力低下、原发不孕。二者G显带染色体核型分别为46，XY，del(3)(p25)和46，XX，del(3)(p25)。SNP-array显示其均在3p26.3p25.3区存在杂合缺失，缺失片段分别为9 369 kb和9 404 kb，且均涉及 CNTN4、CNTN6、OXTR、CHL1和 SRGAP3等21个OMIM基因，患者2的缺失还涉及 SETD5基因。患者1父母经遗传咨询后选择了终止妊娠。 结论:本研究确诊了2例3p缺失综合征患者，3p26.3p25.3杂合缺失可能为其临床表型的遗传学病因。上述发现丰富了该综合征的临床表型谱。

目的:探讨无精症患者的遗传因素与性激素水平的关系。方法:选取本院2015年7月至2019年9月被确诊为无精症的113例患者作为试验组，30例精子数量正常人作为对照组，分别进行外周血染色体核型、Y染色体AZF微缺失以及性激素检测。结果:在113例无精症患者中检出染色体异常核型36例(31.9%)，异常核型具体如下：47，XXY共21例(58.3%)、性反转共6例(16.7%)、易位共1例(2.8%)、倒位共2例(5.6%)、Y缺失共1例(2.8%)、性染色体嵌合共1例(2.8%)、染色体多态共4例(11.1%)，对照组未检出异常，试验组患者的染色体核型异常率明显高于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。试验组Y染色体AZF微缺失16例(14.2%)，其中AZFa缺失1例(6.3%)，AZFb缺失2例(12.5%)，AZFc缺失6例(37.5%)，AZFb+AZFc缺失4例(25.0%)，AZFa+AZFb+AZFc缺失3例(18.8%)，对照组未见异常。试验组患者的AZF微缺失异常率明显高于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。试验组的促卵泡生成素(FSH)、促黄体生成素(LH)与催乳素(PRL)水平均显著高于对照组，试验组患者的睾酮(T)水平显著低于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)。异常染色体核型患者中47，XXY(Klinefelter综合征)发生率最高。异常核型患者中46，XX(性反转)的发生率仅次于47，XXY。6例性反转患者染色体核型均为女性核型(46，XX)，其LH、FSH、PRL水平明显高于对照组，差异有统计学意义( P<0.05)；试验组中其他染色体异常核型患者的LH、FSH、PRL、T水平与对照组比较，差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:染色体核型异常、Y染色体AZF微缺失、性激素水平异常与无精症密切相关。因此对无精患者进行染色体核型、Y染色体AZF微缺失以及性激素联合检测，能更加科学、有效地了解患者病情，有助于为后续的生殖治疗提供合理的临床方案。

目的:分析圆锥动脉干畸形（CTD）胎儿的产前诊断结果及临床结局，探讨CTD与染色体异常的相关性。方法:收集2011年1月1日至2019年12月31日在广州市妇女儿童医疗中心产前诊断中心因CTD进行介入性产前诊断及染色体分析的胎儿297例。根据超声诊断将CTD胎儿分为法洛四联症（109例）、肺动脉（干）闭锁（30例）、大动脉转位（77例）、右心室双出口（53例）、永存动脉干（14例）、主动脉弓离断（14例）6个亚型；根据是否合并心内或心外畸形，分为单纯组（134例）、合并其他心内畸形组（86例）、合并心外畸形组（20例）、同时合并心内心外畸形组（37例）、仅合并超声软指标异常组（20例）5组，后4组统称非单纯型CTD。回顾性分析CTD各亚型、各组的染色体检测结果和妊娠结局。结果:297例CTD胎儿中，染色体异常率为17.5%（52/297），其中染色体数目异常21例，致病性拷贝数变异28（CNV）例，嵌合体3例。19例CNV <5 Mb的微小致病性片段均由染色体微阵列分析（CMA）技术检出。单纯型与非单纯型CTD胎儿的染色体异常率分别为10.4%（14/134）和23.3%（38/163），两组比较，差异有统计学意义（ χ2=8.428， P=0.004）。各亚型CTD胎儿中，永存动脉干者的染色体异常率最高，为7/14；大动脉转位者的染色体异常率最低，为5.2%（4/77）。各组CTD胎儿中，同时合并心内心外畸形组染色体异常率最高，为37.8%（14/37）；单纯组染色体异常率最低，为10.4%（14/134）。单纯组各亚型CTD胎儿的染色体异常率分别比较，差异均无统计学意义（ P均>0.05）。112例活产患儿中，22q11.2微缺失综合征1例，出生后临床诊断与产前超声诊断不完全一致5例，出生后死亡5例。 结论:CTD胎儿的染色体异常概率高，同时发生心内心外畸形的胎儿更容易有染色体异常，推荐CMA技术作为CTD的首选遗传学检测手段。除外染色体异常，大部分CTD胎儿预后良好。

目的:探讨0~6月龄婴儿期早发癫痫的病因，提高临床认识。方法:收集2017年1月至2018年12月于首都医科大学附属北京儿童医院神经科病房住院的6月龄以内发病的340例癫痫患儿，回顾性分析病史、脑电图、头颅影像、遗传学检查等资料，应用秩和检验比较不同病因的发病年龄。结果:340例患儿中男196例、女144例，发病年龄为90.5（48.0，135.5）日龄。250例（73.5%）患儿进行了基因检测，其中103例（41.2%）发现致病性或可疑致病性变异，涉及43个单基因变异及2例染色体异常。340例患儿的癫痫病因中，遗传性因素79例（23.2%），结构性因素66例（19.4%），代谢性因素19例（5.6%），多重因素13例（3.8%），病因未明163例（47.9%）。79例遗传性病因涉及30个单基因变异，包括PRRT2 19例、KCNQ2 10例、SCN1A 7例、SCN2A 6例、STXBP1 6例、CDKL5 5例、ARX 2例，另23个基因变异各1例；2例染色体异常分别为21-三体及16p11.2微缺失综合征。66例结构性病因中围生期脑损伤等后天因素37例，皮质发育畸形等先天因素28例，围生期脑损伤合并巨脑畸形1例。遗传性病因患儿发病年龄为95（26，128）日龄，结构性病因发病年龄为90（58，130）日龄，代谢性病因发病年龄为57（30，90）日龄。代谢性病因患儿发病年龄早于结构性病因（ U=436.500， P=0.044）。 结论:0~6月龄婴儿期早发癫痫的明确病因中以遗传性因素最常见，不同病因发病年龄存在一定差异。合理地开展基因检测有助于及时明确病因、指导治疗。

目的:探讨产前超声确诊小脑发育不良（cerebellar hypoplasia，CH）病例的遗传学病因。方法:回顾性收集2014年1月至2022年12月在无锡市妇幼保健院超声确诊为CH的32例病例的产前超声表现和羊水遗传学检测结果。分析CH与遗传学异常的相关性。对数据资料采用描述性统计分析。结果:（1）一般资料：32例孕妇年龄（28.0±4.9）岁，范围为18～37岁；羊膜腔穿刺孕周为（24.2±4.0）周，范围为18周 +3~37周 +2。30例在孕28周之前终止妊娠，1例因未婚于孕33周引产终止妊娠，1例失访。（2）超声检查情况：32例中的30例（93.8%）伴颅内外异常，主要包括心脏异常（15例）、侧脑室增宽（10例）、面部异常（9例）和四肢异常（8例）等。2例（6.2%）为单纯性CH。（3）遗传学检测结果：32例中，13例（40.6%）羊水染色体核型分析和单核苷酸多态性微阵列（single nucleotide polymorphism array，SNP array）检测均未见异常。羊水检测结果异常的19例（59.4%）中，16例羊水染色体核型分析和SNP array检测结果均存在异常［9例为染色体数目异常，包括18-三体5例、21-三体3例和13-三体1例；7例为染色体结构异常，包括5号染色体末端缺失（猫叫综合征）4例和染色体相互易位3例］；3例羊水染色体核型分析未见异常，但SNP array检测结果存在CNV（包括1例6q末端缺失、1例6q末端缺失同时5p15.33重复，以及1例6q末端缺失同时15q26.3重复，均为意义未明变异）。（4）SNP array检测结果异常的19例中，17例伴有颅内/外超声异常表现。其中10例表现为心脏畸形，7例表现为侧脑室增宽，7例表现为四肢异常。 结论:染色体数目异常、猫叫综合征和6q末端缺失是产前超声确诊CH病例的主要遗传学病因。产前超声发现胎儿CH时，应建议行染色体微阵列分析，以准确评估胎儿预后。

目的:探讨Xp21邻近基因缺失综合征的临床特征和遗传学特点，提高临床医师对该病的认识。方法:对Xp21邻近基因缺失综合征一家三兄弟的临床表现、诊治过程、基因特点等进行分析。以"Xp21邻近/临近基因缺失综合征"、"复合型甘油激酶缺乏症"和"Xp21 contiguous gene deletion syndrome"、"complex glycerol kinase deficiency"为关键词，分别对中国知网、维普数据库、万方数据和生物医学文献数据库(PubMed)及Web of Science数据库自建库至2019年12月收录的文献进行检索，并复习相关资料。结果:先证者为男童，第4胎，第4产，在新生儿期因"皮肤色素沉着、促肾上腺皮质激素显著升高"诊断为"先天性肾上腺皮质增生症(失盐型)"，患儿血清三酰甘油、肌酸激酶水平显著升高，尿甘油酸水平显著升高，17羟孕酮水平正常，经微阵列单核苷酸多态性分析技术分析发现患儿X染色体p21.3p21.1区域5.16 Mbp缺失，确诊Xp21邻近基因缺失综合征，予氟氢可的松、氢化可的松替代治疗，患儿皮肤颜色转为正常，血清促肾上腺皮质激素降至正常。现患儿3岁8个月，智力运动发育落后，腓肠肌假性肥大，无电解质紊乱。患儿父母健康，患儿姐姐18岁，健康；患儿长兄及次兄均在出生不久后皮肤颜色变黝黑、智力运动落后，外院诊断为"脑性瘫痪、肌肉萎缩"，分别于1岁及1岁6个月死亡。患儿母亲及姐姐X染色p21.3p21.1区带杂合缺失。文献检索共收集到22例资料完整、基因诊断明确的国内外个案报道，其中13例于新生儿期起病，主要表现为肾上腺皮质功能不全、肌营养不良、高三酰甘油血症、发育迟缓等，少数有特殊面容；Xp21区域大片段缺失变异，主要缺失基因均包括 NR0B1、 GK和 DMD。 结论:Xp21邻近基因缺失综合征临床表型复杂，且易被误诊，在新生儿期即可发生肾上腺皮质功能不全，预后不良，需要通过血清生化及基因分析明确诊断。

目的:探讨无脑回-巨脑回畸形患儿的临床特征及遗传病因学机制，分析其临床表型与基因型的关系。方法:收集2016年10月至2017年12月在深圳市儿童医院神经内科诊治的21例无脑回-巨脑回畸形患儿的临床资料并进行随访，对所有患儿进行全基因组测序分析。结果:21例患儿中伴癫痫18例(86%)，不伴癫痫3例(14%)；癫痫起病年龄较小，1岁以内起病16例(89%)；其中单纯巨脑回畸形16例(76%)，无脑回合并巨脑回畸形3例(14%)，单纯无脑回畸形2例(10%)。癫痫综合征主要包括West综合征12例(67%)，大田原综合征2例(11%)，其他癫痫性脑病2例(11%)，局灶性癫痫2例(11%)。头颅磁共振成像(MRI)提示单纯巨脑回畸形占多数，其中广泛性巨脑回畸形更多见(56%，9/16例)。全基因组测序结果：检出与无脑回-巨脑回畸形明确相关的致病/疑似致病性单核苷酸变异(SNV)/拷贝数变异(CNV)13例，检出率为62%， PAFAH1B1基因变异4例，染色体17p13.3微缺失综合征(导致 PAFAH1B1整个基因缺失)6例， DCX、KIF2A、PIK3R2基因变异各1例。其中 PAFAH1B1基因变异或缺失导致无脑回-巨脑回畸形占比48%(10/21例)，并以顶枕叶或广泛性脑回畸形为主要改变。既往未见报道的新变异有 PAFAH1B1：c.1067G>A、 PAFAH1B1：c.897delT及 KIF2A：c.2225delG。 结论:无脑回-巨脑回畸形多伴癫痫，以West综合征常见，头颅MRI提示广泛性巨脑回畸形多见。 PAFAH1B1基因变异或缺失是导致无脑回-巨脑回畸形的主要原因。新变异的发现丰富了无脑回-巨脑回畸形的基因型谱数据库。

目的:探讨妊娠中期孕妇血清游离雌三醇（uE 3）水平对X连锁鱼鳞病（XLI）患儿的预警作用。 方法:收集2016年9月至2021年6月于河南省人民医院和潍坊医学院附属医院行产前诊断提示Xp22.31微缺失（XLI的典型表现）的胎儿56例，同期确诊为21三体综合征的胎儿70例及18三体综合征的胎儿26例，回顾性分析孕妇妊娠中期的血清学筛查资料，包括游离雌三醇（uE 3）、甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）的中位数倍数（MoM）值。采用羊水细胞染色体核型分析和基因组拷贝数变异（CNV）检测对Xp22.31微缺失胎儿进行产前诊断并行家系成员验证及致病性分析，并随访母儿结局。 结果:56例妊娠Xp22.31微缺失胎儿的孕妇中，43例行妊娠中期血清学筛查，其中42例异常（男性胎儿39例，女性胎儿3例）。39例男性胎儿母亲的血清uE 3的MoM值［0.06（0.00~0.21）］低于正常值，且显著低于21三体综合征胎儿［0.71（0.26~1.27）］及18三体综合征胎儿［0.36（0.15~0.84）］，差异有统计学意义（ Z=99.96， P<0.001）；其AFP、hCG的MoM值均在正常值范围内。56例携带Xp22.31微缺失的胎儿中，男性胎儿45例，女性胎儿11例，缺失片段均累及STS基因。家系验证分析发现，遗传自母亲（49例）或父亲（1例）者占89%（50/56），新发突变占11%（6/56）。随访发现，56例中活产48例（男性38例，女性10例），引产8例（男性7例，女性1例）。38例男性新生儿中，37例于1~3月龄出现皮肤鳞屑样变，1例随访至出生后4个月无临床表现；10例女性新生儿无明显临床表现。 结论:孕妇血清学筛查uE 3的MoM值显著降低可能提示男性胎儿患XLI的风险增加。对于孕妇血清学筛查uE 3水平偏低或者有XLI家族史的孕妇，除进行染色体核型分析外，建议联合基因组CNV检测进行产前诊断。

目的:探讨16p13.11微缺失综合征产前基因型与表型的相关性，为产前诊断和遗传咨询提供依据。方法:回顾性分析2018年7月至2021年7月在河南省人民医院进行微阵列比较基因组杂交和低深度全基因组拷贝数变异测序检测的4 230例孕妇的结果。对检出的17例16p13.11微缺失综合征胎儿的病例的产前诊断指征、家系情况及妊娠结局进行分析。采用描述性统计分析方法。结果:17例16p13.11微缺失综合征病例的产前诊断指征包括5例超声异常，其中4例颈项透明层（nuchal translucency，NT）增厚、1例左侧侧脑室轻度增宽（10.7 mm）；1例超声提示双胎体重差别大于20%；5例21-三体筛查高风险，1例21-三体筛查临界风险；2例孕妇单纯高龄，1例胎儿左心室强回声同时孕妇高龄；2例孕妇不良妊娠史，胎儿超声检查未见异常。其中，12例进行家系验证，5例新发，7例遗传自父母。随访5例终止妊娠，2例因失访妊娠结局未知，10例活产儿（3例新发变异、6例遗传自父母、1例遗传方式未知）。10例活产儿随访年龄7个月至3岁2个月：1例出生时脑部左侧脉络丛囊肿，1岁3月龄时走路步态不稳；1例胎龄33周早产儿，现2岁1月龄，家长自述语言表达能力一般，其他未见异常；1例3月龄时肌张力低，无法正常竖头，经康复治疗后家长自述患儿5月龄时恢复；余7例家长均自述未见异常。结论:16p13.11微缺失综合征产前诊断指征缺乏特异性。当明确胎儿携带16p13.11微缺失时，通过亲缘溯源、妊娠结局和随访，为该综合征的后续遗传咨询提供参考。