多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞来源的恶性增殖性疾病，具有高度异质性。伴髓外病变(EMD)MM，是MM的超高危亚型之一，患者生存期短，预后极差。随着近年来相关研究的深入，伴EMD MM的治疗方法从传统的联合化疗发展至单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法及造血干细胞移植(HSCT)等。上述治疗手段可显著改善伴EMD MM患者的生存期。但是目前对伴EMD MM尚无统一的治疗方案。笔者拟就放射治疗(RT)、蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节剂(IMiD)、HSCT、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B(BRAF)-丝裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂、单克隆抗体及CAR-T免疫疗法等，对伴EMD MM的治疗进展进行综述，旨在为伴EMD MM患者的治疗提供参考。

目的:探讨葡萄糖调节蛋白75（Mortalin）对棕榈酸诱导的MIN6细胞脂毒性的影响和机制。方法:无特定病原体（SPF）级雄性C57BL/6J小鼠，20只，6~8周，20~24 g。采用随机数字表法将小鼠分为标准饮食组（SD）和高脂饮食组（HFD），每组10只。使用免疫荧光染色法、免疫组织化学法检测小鼠胰腺组织中Mortalin的表达情况。通过慢病毒转染构建Mortalin敲低（Sh-Mortalin）的MIN6稳转细胞株，根据使用牛血清白蛋白（BSA）还是棕榈酸（PA）处理敲低和空载细胞将其分为Sh-Mortalin组、Mortalin敲低空载组（ShNC-Mortalin组）、Sh-Mortalin+PA组、ShNC-Mortalin+PA组，按应用细胞外调节蛋白激酶（ERK）抑制剂U0126还是二甲基亚砜（DMSO）将细胞分为Sh-Mortalin+DMSO组、Sh-Mortalin+PA+DMSO组、Sh-Mortalin+U0126组、Sh-Mortalin+PA+U0126组。使用5-乙炔基-2′-脱氧尿苷（EdU）法检测细胞增殖率，流式细胞仪检测细胞凋亡率和活性氧（ROS）水平，酶联免疫吸附测定法检测胰岛素水平，Western blotting检测ERK通路相关蛋白［磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）、磷酸化原癌基因丝苏氨酸蛋白激酶-1（p-Raf-1）］的表达。2组间比较采用 t检验，多组间比较采用单因素方差分析。 结果:体内实验结果表明，与SD组相比，HFD组小鼠胰腺的Mortalin表达明显增加（ P<0.01）。体外实验结果表明，与ShNC-Mortalin+PA组相比，Sh-Mortalin+PA组的细胞增殖水平更高，细胞凋亡率更低，细胞ROS水平更低，胰岛素水平更高（ P<0.05）。Western blotting结果显示，ShNC-Mortalin和Sh-Mortalin组p-ERK1/2、p-Raf-1蛋白表达均以PA时间梯度降低，且与ShNC-Mortalin组相比，Sh-Mortalin组的p-ERK1/2蛋白水平更高（ P<0.05）。与Sh-Mortalin+DMSO组相比，Sh-Mortalin+U0126组EdU阳性率和p-ERK1/2水平均更低，且细胞脂毒性损伤加重（ P<0.05）。 结论:Mortalin参与调控了MIN6细胞的脂毒性损伤过程，且敲低Mortalin可通过激活Raf-1/ERK信号通路减轻PA诱导的MIN6细胞脂毒性损伤。

目的:探讨长链非编码RNA（lncRNA）C9ORF139靶向微小RNA（miR）-24-3P/TAOK1调控急性髓系白血病（AML）细胞增殖的作用和机制。方法:AML细胞株（人急性早幼粒白血病细胞株HL-60以及人单核白血病细胞株THP-1）购自中国科学院，分为4组：A组为阴性对照（siNC）组，B组为干扰C9ORF139（siC9ORF139）组，C组为siC9ORF139+miR-24-3P抑制剂组，D组为miR-24-3P+TAOK1过表达（oe-TAOK1）组。采用实时荧光定量逆转录（qRT）-PCR检测4组AML细胞株HL-60、THP-1中的表达水平。细胞计数试剂盒-8（CCK8）法检测细胞增殖，流式细胞仪分析细胞的凋亡情况，Transwell实验检测4组细胞的迁移、侵袭能力，Western印迹法检测p-丝氨酸/苏氨酸激酶（p-raf）、p-丝裂原活化蛋白激酶（p-MEK）、p-细胞外调节蛋白激酶（p-ERK）表达。构建荧光素酶报告基因质粒，验证C9ORF139、miR-24-3P、TAOK1的结合能力。裸鼠皮下肿瘤细胞接种分为HL-60（A组）和HL-60（B组）。结果:敲减细胞中C9ORF139基因并培养120 h后，在HL-60及THP-1细胞中，B组细胞增殖能力（0.62±0.02、0.82±0.02）、迁移能力（0.22±0.03、0.05±0.01）、侵袭能力（0.20±0.02、0.13±0.03）均低于A组（1.30±0.02、1.83±0.07；0.99±0.02、0.99±0.02；1.00±0.01、1.00±0.01）（均 P<0.05）。共转染miR-24-3抑制剂后，细胞增殖能力、迁移能力、侵袭能力均高于B组（均 P<0.05）。共转染miR-24-3P与oe-TAOK1质粒后，细胞增殖能力、迁移能力、侵袭能力均高于B组（均 P<0.05）。当干扰细胞中C9ORF139基因后，与A组凋亡水平（0.31±0.27、2.49±0.33）相比，B组（28.56±8.07、17.74±1.91）均较高（均 P<0.05）；当共转染miR-24-3P抑制剂后，C组细胞凋亡水平（2.34±0.09、3.06±0.06）均低于B组（均 P<0.05）；在共转染miR-24-3P与oe-TAOK1质粒组中，D组细胞凋亡水平（2.16±1.29、4.80±0.37）均低于B组（均 P<0.05）。在HL-60、THP-1细胞中，当C9ORF139未突变时，miR-24-3P组荧光素酶活性均低于miR-NC组（均 P<0.05）。当C9ORF139序列中与miR-24-3P结合位点突变后，miR-24-3P组荧光素酶活性与miR-NC组差异无统计学意义（ P>0.05）。当TAOK1未突变时，miR-24-3P组荧光素酶活性低于miR-NC组（ P<0.05）；当TAOK1序列中与miR-24-3P结合位点突变后，miR-24-3P组荧光素酶活性与miR-NC组差异无统计学意义（ P>0.05）。当干扰HL-60细胞中C9ORF139基因并培养72 h后，B组Raf、MEK及ERK分子磷酸化表达水平均低于A组（均 P<0.05）。第14天，A组肿瘤体积高于B组［（284.49±57.61）比（125.70±18.64）mm 3， P=0.017］。HL-60 A组肿瘤重量高于B组［（847.80±159.36）比（408.40±113.16）mg， P=0.001］。 结论:lncRNA C9ORF139通过调控miR-24-3P上调TAOK1促进AML细胞的增殖、侵袭、迁移，C9ORF139表达具有促进AML裸鼠皮下肿瘤生长的作用。

目的:探讨B－Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶(BRAF) V600E突变在辅助预测阿帕替尼对进展期放射性碘难治性分化型甲状腺癌(RAIR－DTC)的治疗效果方面的意义。 方法:回顾性纳入2016年3月至2023年3月于北京协和医院诊治的20例进展期RAIR－DTC患者[男、女各10例，年龄51.5(46.3，65.0)岁]，所有患者均行阿帕替尼治疗并且进行BRAF V600E、端粒酶反转录酶(TERT)启动子基因检测。收集阿帕替尼治疗过程中的患者血清学及影像学检查数据、获得无进展生存(PFS)、总生存(OS)数据；探索基因特征与阿帕替尼疗效及生存数据间的关系：行Kaplan－Meier生存分析(log－rank检验)，采用Mann－Whitney U检验比较基因突变组与野生组间缓解持续时间(DOR)差异，进行单因素及多因素Cox回归分析。 结果:BRAF V600E突变组( n＝11)较野生组( n＝9) PFS(35.3与9.2个月； χ2＝7.53， P＝0.006)和DOR[25.8(7.4，35.2)与8.2(2.5，13.4)个月； U＝23.00， P＝0.046]更长。单因素Cox回归分析示BRAF V600E突变组有更好的PFS获益[风险比( HR)＝0.22(95% CI：0.06~0.72)， P＝0.013]，肺转移同时伴有骨或脑转移患者出现疾病进展或死亡的风险是仅发生肺转移患者的3.06(95% CI：1.10~8.54， P＝0.033)倍。多因素Cox回归分析发现仅BRAF V600E突变是影响PFS的独立因素[ HR＝0.23(95% CI：0.07~0.80), P＝0.021]，这提示伴有BRAF V600E突变患者的阿帕替尼疗效可能更好。TERT启动子突变组与野生组的PFS( χ2＝1.34， P＝0.247)及OS( χ2＝0.19， P＝0.664)差异均无统计学意义。 结论:伴有BRAF V600E突变的进展期RAIR－DTC患者经阿帕替尼治疗后PFS及DOR较野生组更长，表明BRAF V600E或许可成为潜在的指导酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的生物学标志，辅助细化TKI治疗指征。

甲状腺癌靶向治疗是近年研究热点之一。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）的有效靶向药物。我国相关临床研究和应用在不断壮大中。因此，继2022年11期的"重点号"后，本刊又组织了1个"甲状腺癌靶向治疗"专题，以飨读者！本期述评由北京协和医院的林岩松教授撰写。林教授在对"重点号"论文进行点评的同时，对我国RAIR-DTC靶向治疗的进步、现状和前景都有精彩介绍和独到见解。"重点号"中既有重点探索甲状腺素（T 4）促甲状腺癌进展的分子机制的基础研究报道，又有TKI药物用于RAIR-DTC患者的疗效及安全性分析，以及PET/CT和B-Raf原癌基因丝/苏氨酸蛋白激酶（BRAF） V600E在预测RAIR-DTC疗效中价值的临床研究报道。另外，丁颖等在综述文献报道的甲状腺癌靶向治疗患者获益相关特征的基础上，总结并提出1个帮助选择启动靶向治疗时机的临床特征评价量表。而天津医科大学总医院的研究团队则在大样本人群中进行了体质量指数（BMI）与甲状腺结节、分化型甲状腺癌发生率及侵袭性等临床特点间关系的探讨。本期有关甲状腺癌的研究报道是多面呈现、信息丰富的，总有您感兴趣的点，欢迎大家阅读！

胶质瘤是儿童以及青少年最常见的脑肿瘤，常规治疗方法往往无法延长患者无进展生存期，部分难治性、复发性、无法手术治疗的胶质瘤患者5年生存率仅10%左右。研究发现，部分胶质瘤患者存在B型迅速加速性纤维肉瘤(B-type rapidly accelerated fibrosarcoma， BRAF)基因突变，这为BRAF靶向治疗提供了一定契机，也使 BRAF靶向治疗在脑胶质瘤中的应用成为研究热点。多项国际多中心临床试验结果表明，单用或联合使用BRAF抑制剂和细胞外信号调控激酶(extracellular signal-regulated kinase，MEK)抑制剂能显著延长儿童脑胶质瘤患者的无进展生存期，其治疗效果已获得广泛认可。多种BRAF抑制剂已获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准用于治疗复杂、难治性、复发性胶质瘤，司美替尼作为MEK1/MEK2的强效抑制剂，可显著延长神经纤维瘤1(Neurofibromin 1，NF1)基因相关低级别胶质瘤(pediatric low-grade glioma，PLGG)的无进展生存期，该药已于2020年获美国FDA批准用于 NF1突变的神经纤维瘤病患儿，2023年5月中国国家药监局也批准了该药用于中国市场。目前仍有多种BRAF抑制剂处于临床试验阶段。本文介绍了 BRAF突变概况及其在儿童脑胶质瘤中的突变特征，同时总结BRAF靶向治疗在儿童脑胶质瘤中的临床试验成果，并对其不良反应和耐药问题进行评述。

目的 探讨Raf激酶抑制剂蛋白(RKIP)介导的小胶质细胞极化在脑出血(ICH)模型中的神经保护作用.方法 48只成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠随机分成3组:Sham+Vector组、ICH+Vector组和ICH+RKIP组,每组16只.ICH+Vector组和ICH+RKIP组建立胶原酶ICH模型.在手术前及手术后1、3、5和7 d,每组有8只动物行为测试.通过流式细胞术检测神经元凋亡情况.在ICH后7 d,通过蛋白质印迹分析血肿周围RKIP、p-p65、TRAF6 表达.结果 与ICH+Vector组相比,ICH+RKIP组大鼠找到平台的时间显著缩短,并且在目标象限中花费时间和跨平台次数显著增加(P<0.05).ICH+RKIP组Nissl小体的数量显著高于ICH+Vector组(P<0.05).此外,ICH+RKIP组神经元凋亡数量显著低于ICH+Vector组(P<0.05).与Sham组相比,接受ICH的大鼠表现出RKIP表达逐渐降低,并在第7天达到最低值(P<0.05).在ICH后7 d,ICH+RKIP组大鼠血肿中RKIP蛋白表达较ICH+Vector组显著增加(P<0.05),p-p65、TRAF6蛋白表达较ICH+Vector组显著降低(P<0.05).与ICH+Vector组相比,ICH+RKIP组iNOS+Ibal1+细胞数目显著降低(P<0.05),和Arg-1+Ibal1+细胞数目显著增加(P<0.05).结论 RKIP上调促进ICH后的功能恢复,其作用机制涉及抑制TRAF6/NF-κB信号通路.

胃癌在我国发病率和死亡率较高,存在发现晚、5年生存率低的特点,手术切除仍然是临床治疗的主要方法.大鼠肉瘤蛋白(Ras)/迅速加速性纤维肉瘤蛋白(Raf)/丝裂原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路在调控细胞增殖、转移、凋亡等方面具有非常重要的作用,与胃癌的发生与发展密切相关.近年来,很多学者探索调控Ras/Raf/MEK/ERK信号通路治疗胃癌的作用机制,在信号转导机制研究、靶向抑制剂筛选、中医药治疗等方面取得大量成果,实验验证在胃癌的治疗中干预其信号传递具有良好的效果和应用前景.

目的 从快速加速纤维肉瘤/丝裂原活化的细胞外信号调节激酶/细胞外信号调节激酶(Raf/MEK/ERK)通路探讨平胃胶囊治疗慢性萎缩性胃炎的可能作用机制.方法 15只SD大鼠随机分为空白组5只、平胃胶囊组10只,空白组大鼠给予1 ml/100g的生理盐水灌胃,平胃胶囊组大鼠给予平胃胶囊混悬液0.63 g/(kg·d)灌胃,连续3天后采集血清.采用N-甲基-N-硝基-亚硝基胍(MNNG)诱导人胃黏膜上皮细胞GES-1建立癌前病变细胞模型.将造模成功细胞分为对照组(10％胎牛血清)、空白血清组(10％胎牛血清+10％空白血清)、含药血清组(平胃胶囊含药血清),采用CCK-8法筛选平胃胶囊含药血清干预体积分数及时间.将人胃黏膜上皮细胞GES-1分为正常组、模型组、空白血清组、含药血清组、U0126组、联合组,每组3个复孔.除空白组外其余各组细胞造模成功后,正常组和模型组加入等体积的胎牛血清,空白血清组加入等体积的空白血清,含药血清组加入筛选确认的体积分数的平胃胶囊含药血清,U0126组给予10 μmol/L的丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)抑制剂U0126,联合组给予等体积的平胃胶囊含药血清+10 μmol/L的U0126.培养筛选确认的时间后,ELISA法检测细胞上清中白细胞介素6(IL-6)水平,免疫荧光检测细胞中IL-6、MEK1 的表达,RT-qPCR 法检测细胞 IL-6、Raf、MEK1、ERKmRNA 表达,Western Blot 法检测细胞 IL-6、Raf、MEK1、ERK1/2蛋白表达.结果 选取5.35％的体积分数、干预48 h的平胃胶囊含药血清进行后续实验.与正常组比较,模型组、空白血清组细胞上清中IL-6含量,细胞中IL-6、Raf、MEK1、ERKmRNA及IL-6、Raf、MEK1、ERK1/2蛋白表达均升高(P＜0.01).与模型组比较,含药血清组、U0126组、联合组上述各指标均下降(P＜0.05或P＜0.01).与含药血清组比较,联合组细胞中IL-6、MEK1表达,IL-6、Raf、MEK1、ERKmRNA表达,IL-6、Raf、MEK1、ERK1/2蛋白表达均降低(P＜0.05或P＜0.01).与 U0126组比较,联合组细胞中IL-6表达降低,IL-6、MEK1、ERK1/2蛋白表达降低(P＜0.05或P＜0.01).结论 平胃胶囊含药血清可能通过抑制Raf/MEK/ERK通路改善GES-1细胞的炎癌转化,从而发挥治疗慢性萎缩性胃炎的作用.

目的 探讨微小RNA(miR)-30a调控MAPK通路对主动脉夹层大鼠模型夹层形成、炎性因子及血管收缩的影响.方法 选取SD大鼠 50 只,建立主动脉夹层大鼠模型,将其随机分为对照组、模型组、miR-NC组、miR-30a组、miR-30a抑制剂组,各组 10 只.组织病理学染色观察大鼠主动脉组织变化、主动脉中膜弹力纤维与胶原纤维变化;采用PCR、尾动脉压力计、ELISA法对各组miR-30a表达、干预前后收缩压情况、血清炎性因子表达进行检测;采用Western blotting检测各组大鼠基质金属蛋白酶(MMP)-6、MMP-2 蛋白表达以及MAPK通路相关蛋白表达.结果 MiR-30a抑制剂组血管壁撕裂程度和内动脉壁排列紊乱有所改善;miR-30a抑制剂组改善血管重构;与对照组相比,模型组miR-30a表达较高,与miR-NC组相比,miR-30a组、miR-30a抑制剂组表达较低,P<0.05;干预前,各组收缩压比较差异无统计学意义,P>0.05;与对照组相比,模型组收缩压较高,与miR-NC组相比,miR-30a组表达较高,miR-30a抑制剂组表达较低,P<0.05;与对照组相比,模型组肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素(IL)-6、IL-1β表达较高,与miR-NC组相比,miR-30a组表达较高,miR-30a抑制剂组表达较低,P<0.05;与对照组相比,模型组、MMP-6、MMP-2、Ras、Raf、P38 MAPK及ERK1/2 蛋白表达较高,与miR-NC组相比,miR-30a组表达较高,miR-30a抑制剂组表达较低,P<0.05.结论 MiR-30a参与主动脉夹层的形成、炎症反应、调控主动脉夹层血管重构,可能是通过调控MAPK信号通路实现的.