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系统性红斑狼疮CAR T细胞治疗疗效预测及安全性评估的潜在生物标志物
编辑人员丨6天前
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种复杂的自身免疫疾病,传统治疗在部分重度和难治性患者中效果有限.近期研究显示,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法在SLE治疗中展现出了具有前景的疗效.生物标志物在精准评估治疗效果和安全性方面至关重要,CAR T细胞治疗与安全性评估标志物包括传统标志物和与CAR T细胞疗法相关的标志物.传统的SLE病情监测标志物,仍可用于CAR T细胞治疗基线随访和病情监测,如血清抗双链DNA、抗单链DNA和抗核小体等自身抗体的滴度下降,血清补体水平恢复正常,以及尿蛋白/肌酐比值的改善,均提示病情得到有效控制.CAR T细胞疗效监测标志物分为B细胞和T细胞标志物.输注后,B细胞数量下降,B细胞表型以初始B细胞为主,记忆B细胞和浆母细胞的比例显著降低,表明治疗取得了疗效.输注前,初始T细胞(CD45RA+CD27+)和中央记忆型T细胞(CD45RA-CD62L+CD27+)的高比例则提示更强的抗肿瘤效应;患者的CAR T细胞表达与早期记忆分化相关的转录因子,如T细胞因子7和淋巴增强子结合因子1,提示这些患者对CAR T细胞疗法更为敏感.输注后,CD25、CD69和CD137等T细胞激活标志物,以及CD57、PD-1和Tim-3等耗竭标志物的高表达,提示T细胞的杀伤能力受到限制.CAR T细胞治疗安全性标志物不仅包括CAR T细胞分泌的效应细胞因子(如白细胞介素-2和IFN-γ),还包括单核细胞和巨噬细胞产生的细胞因子(如IL-1和IL-8),其水平可用于评估CAR T细胞疗法最常见的毒副反应[细胞因子释放综合征(cytokine release syn-drome,CRS)和免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome,ICANS)].高水平的血清巨噬细胞炎性蛋白1α对于预测CAR T细胞治疗后发生严重CRS和ICANS的风险具有较高的价值.此外,基线血小板计数和中性粒细胞绝对值可预测血液毒性,由IL-8、IFN-γ和IL-1β组成的感染相关预测模型,能够有效预测患者输注后出现严重感染的风险.CAR受体结构设计、清除淋巴细胞的化疗方式,患者曾接受的治疗选择及自身免疫状态等都会影响CAR T细胞治疗的疗效及安全性.在当前及未来将开启的相关临床研究中,应纳入全面、规范的检测和评估体系,为CAR T细胞疗法在SLE等自身免疫疾病的应用,提供比较标准.
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编辑人员丨6天前
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血液透析滤过处理CAR-T治疗后IL-6受体抑制剂治疗无效的3~4级细胞因子释放综合征3例
编辑人员丨6天前
目的:观察血液透析滤过(HDF)处理嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)免疫疗法后IL-6受体抑制剂治疗无效细胞因子释放综合征(CRS)的有效性及安全性。方法:回顾性分析2015年7月至2021年7月深圳大学第一附属医院血液内科经CAR-T细胞治疗后出现托珠单抗治疗无效的3~4级CRS并接受HDF治疗的3例患者,包括急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)2例,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)1例。结果:患者在HDF治疗结束后12 h内临床症状(体温、血压、血氧)缓解,细胞因子IL-6、IL-10、TNF-α、INF-γ及C反应蛋白(CRP)明显下降。随访3个月未发现HDF治疗相关不良反应。结论:HDF控制CAR-T细胞治疗后托珠单抗治疗无效3~4级CRS安全可行。
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编辑人员丨6天前
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胸腺肽α1对脓毒症小鼠免疫细胞分化的影响
编辑人员丨6天前
目的:通过研究胸腺肽α1对脓毒症小鼠T淋巴细胞分化及炎症因子的影响,初步探讨胸腺肽α1对脓毒症小鼠预后的影响。方法:将雌性C57小鼠采用随机数表法分为3组:空白对照组、脓毒症组及胸腺肽α1治疗组,对3组小鼠血浆中T细胞计数、T细胞进一步分化及血浆和肺组织中对应炎性因子表达进行统计分析,同时对小鼠96 h内生存状况进行分析。利用graphpad 7.0软件对研究结果进行统计学分析。结果:3组小鼠T淋巴细胞计数无明显差异,但在T淋巴细胞进一步分化中发现,胸腺肽α1组Th17较脓毒症组表达明显减少,Treg较脓毒症组表达明显增加,同时与T细胞分化相关的炎症细胞因子IL-10在胸腺肽α1组血浆及肺组织中表达均明显增加,而IL-17A在血浆及肺组织中表达均明显较少,差异有统计学意义( P<0.05),三组小鼠96 h生存分析发现胸腺肽α1组小鼠生存率明显上升,差异有统计学意义( P<0.05)。 结论:胸腺肽α1可增强脓毒症小鼠细胞免疫,改善其免疫、减轻炎症反应,进一步对脓毒症小鼠具有保护作用。
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编辑人员丨6天前
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人源化CD19 CAR-T细胞治疗儿童及青少年复发难治急性淋巴细胞白血病患者的疗效及安全性
编辑人员丨6天前
目的:探讨人源化CD19 CAR-T细胞(hCART19s)治疗儿童及青少年复发、难治性急性淋巴细胞白血病(R/R ALL)的疗效及安全性,研究影响其预后的相关因素。方法:筛选2016年5月至2021年9月徐州医科大学附属医院入组NCT02782351临床试验中31例25岁以下儿童及青少年R/R ALL患者的临床资料,评价hCART19s在年轻患者中的疗效及安全性。结果:hCART19s输注后1个月,短期疗效评估显示27例(87.1%)患者获得完全缓解(CR)或完全缓解兼部分血细胞计数缓解(CRi)。治疗期间,20例(64.5%)患者出现1~2级细胞因子释放综合征(CRS),4例(12.9%)出现3~4级CRS;2例患者出现1级神经系统毒性。中位随访19.3(2.2~62.4)个月,中位无事件生存(EFS)率和总生存(OS)率分别为15.7(95% CI 8.7~22.5)个月和32.2(95% CI 10.6~53.9)个月。桥接移植患者EFS和OS率均高于未桥接移植患者[EFS:(75.0±12.5)%对(21.1±9.4)%, P=0.010;OS:(75.0±12.5)%对(24.6±10.2)%, P=0.012];既往治疗线数>3次的患者EFS和OS率明显低于治疗线数≤3次的患者[EFS:0对(49.5±10.4)%, P<0.001;OS:0对(52.0±10.8)%, P<0.001]。截止随访终点,13例患者出现CD19阳性(CD19 +)复发,1例出现CD19阴性(CD19 -)复发。 结论:hCART19s可有效治疗儿童及青少年R/R ALL患者,其严重不良事件发生率较低。桥接移植、治疗线数可对患者长期疗效及预后产生影响。
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编辑人员丨6天前
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HLA-G在人T淋巴细胞白血病1型病毒阳性T细胞中的表达及功能
编辑人员丨6天前
目的:观察人白细胞抗原G(human leukocyte antigen G,HLA-G)在人T淋巴细胞白血病1型病毒(human T-cell leukemia virus type 1,HTLV-1)阳性T细胞中的表达情况,研究其在影响HTLV-1感染发生发展中的作用。方法:采用Western blot及real-time PCR检测HLA-G在HTLV-1阳性T细胞系(MT2和MT4)中的表达。构建HLA-G基因沉默的siRNA,用于敲低MT2和MT4细胞中的HLA-G,在mRNA和蛋白质水平观察HLA-G对HTLV-1蛋白Tax、P19表达的影响,同时在RNA水平监测HLA-G基因沉默后MT2和MT4细胞中细胞因子的表达变化。CCK8法观察MT2和MT4细胞的增殖能力,Western blot检测信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)通路相关蛋白。结果:与HTLV-1阴性T细胞(Jurkat和MOLT4)比较,MT2和MT4细胞均高表达HLA-G分子。siRNA敲低MT2和MT4细胞中的HLA-G后,HTLV-1 Tax和P19的mRNA和蛋白质表达水平均下降,抗病毒因子IFN-γ和TNF-α表达升高,MT2和MT4细胞的增殖能力和STAT3磷酸化水平均降低。结论:HTLV-1能诱导T细胞高表达免疫耐受分子HLA-G,抑制HLA-G表达可促进抗病毒因子的产生,降低IL-6及STAT3磷酸化水平,从而有效抑制HTLV-1的复制。
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编辑人员丨6天前
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结核病患者外周血淋巴细胞亚群以及12项血浆细胞因子流式检测分析
编辑人员丨6天前
目的:分析结核病患者淋巴细胞亚群和12项血浆细胞因子的流式检测结果,探讨其在结核病中的诊断效能。方法:回顾性病例对照研究。选取2022年1月至2023年12月在解放军总医院第八医学中心初诊的有病原学证据或临床确诊的结核病患者128例为研究对象,根据结核分枝杆菌感染部位分为肺结核组(83例)与肺外结核组(45例)。另选择性别、年龄与结核病患者相匹配的健康体检者100例为对照组。采用流式细胞术检测各组外周血淋巴细胞亚群和12项血浆细胞因子[包括10项促炎因子:白细胞介素(IL)-5、干扰素(IFN)-α、IL-2、IL-6、IL-1β、IFN-γ、IL-8、IL-17、IL-12p70、肿瘤坏死因子(TNF)-α和2项抑炎因子:IL-4、IL-10]水平。比较各组淋巴细胞亚群和血浆细胞因子水平的差异,采用Spearman相关法分析淋巴细胞亚群与细胞因子的相关性,二元Logistic回归筛选结核病相关因素,受试者工作曲线(ROC)评价结核病相关因素的诊断效能。结果:与对照组比较,肺结核组和肺外结核组CD3 +T淋巴细胞、CD3 +CD8 +T淋巴细胞、CD3 +CD4 +T淋巴细胞、NK细胞和B细胞绝对数较低( P均<0.05),肺结核组除IL-1β外的其他11项细胞因子水平均较高( P均<0.01),肺外结核组IL-6、IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-4和IL-10水平较高( P均<0.05)。与肺外结核组比较,肺结核组IL-8水平较高( P=0.026)。Spearman相关性分析显示,IL-6、IFN-γ、IL-8分别与CD3 +T淋巴细胞、CD3 +CD8 +T淋巴细胞、CD3 +CD4 +T淋巴细胞、NK细胞和B细胞绝对数均呈负相关(IL-6: R2=-0.30、-0.28、-0.32、-0.26、-0.28;IFN-γ: R2=-0.36、-0.31、-0.37、-0.25、-0.36;IL-8: R2=-0.14、-0.13、-0.16、-0.14、-0.22; P均<0.001),IL-10与CD3 +CD4 +T淋巴细胞、NK细胞和B细胞绝对数呈负相关( R 2=-0.14、-0.19、-0.21, P均<0.05);二元Logistic回归分析显示,IL-6、IFN-γ、IL-8、IL-10是结核病的相关因素( OR=1.809、1.136、0.910、2.218, P均<0.05);ROC曲线分析显示IL-6、IFN-γ、IL-8、IL-10联合诊断结核病的ROC曲线下面积为0.845,敏感度为0.766,特异度为0.820。 结论:肺结核和肺外结核患者的淋巴细胞亚群绝对数和细胞因子水平显示其免疫功能处于低下状态,促炎因子(IL-6、IFN-γ、IL-8)和抑炎因子(IL-10)水平明显升高,4项细胞因子联合检测对结核病具有较高的诊断效能。
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编辑人员丨6天前
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白细胞介素-35在血液系统疾病免疫逃逸中的研究现状
编辑人员丨6天前
白细胞介素(IL)-35是最新发现的IL-12细胞因子家族成员之一,是免疫抑制性细胞因子,主要由调节性T细胞(Treg)和调节性B细胞(Breg)产生,其诱导肿瘤细胞逃避免疫识别与清除,从而促进肿瘤的发生、发展。IL-35在多种血液系统疾病患者中高表达,由于其免疫抑制作用,IL-35逐步成为近年相关研究热点,并为研究疾病的免疫抑制治疗提供新思路。笔者拟就IL-35在血液系统疾病免疫逃逸中作用的研究现状进行阐述,旨在为其在血液系统疾病的诊疗及预后评估中的应用提供理论参考。
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编辑人员丨6天前
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维生素D、辅助性T淋巴细胞17和调节性T淋巴细胞及相关细胞因子在多发性硬化青少年患者中的变化及其意义
编辑人员丨6天前
目的:探讨外周血维生素D、辅助性T淋巴细胞17(Th17细胞)和调节性T淋巴细胞(Treg细胞)表达率以及血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)水平在多发性硬化(MS)青少年患者发病机制中的作用。方法:选取2010年1月至2020年12月新乡医学院第一附属医院儿科确诊为MS的38例青少年患者作为MS组,同期的38名年龄及体质量指数相匹配的健康者作为健康对照组。采用液相色谱仪检测MS青少年患者(MS组)与健康对照者(健康对照组)外周血25-羟基维生素D 3[25-(OH)D 3]水平,流式细胞术检测其Th17细胞和Treg细胞的表达率,免疫荧光法检测血清中TNF-α、MCP-1水平。采用SPSS 22.0统计学软件分析MS组与健康对照组上述指标之间的差异及各指标间的相关性。 结果:MS组与健康对照组相比,外周血25-(OH)D 3水平差异无统计学意义( P>0.05);Th17细胞表达率明显高于健康对照组[(3.02±0.20)%比(1.99±0.16)%, t=12.03, P<0.05];外周血Treg细胞表达率明显低于健康对照组[(4.63±0.77)%比(5.10±0.90)%, t=14.65, P<0.05];Th17/Treg细胞的比值明显高于健康对照组(0.25±0.07比0.17±0.05, t=16.89, P<0.05);外周血TNF-α、MCP-1水平均高于健康对照组[(26.13±5.98) ng/L比(24.45±3.01) ng/L;(122.26±37.71) ng/L比(87.95±17.66) ng/L, t=1.986、47.650,均 P<0.05]。MS组中,外周血25-(OH)D 3与其他检测指标均无相关性;疾病复发或进展期患儿TNF-α、MCP-1水平均高于疾病缓解稳定期患儿[(17.49±3.94) ng/L比(14.45±3.81) ng/L;(90.42±23.06) ng/L比(77.55±20.56) ng/L, t=1.990、2.472,均 P<0.05];Th17细胞的表达率与其外周血中TNF-α、MCP-1水平均呈正相关( r=0.478、0.442,均 P<0.05);Treg细胞的表达率与其外周血中的TNF-α、MCP-1水平均呈负相关( r=-0.318、-0.356,均 P<0.05)。 结论:Th17细胞和Treg细胞可能参与MS青少年患者发病的免疫病理机制;相关细胞因子的变化可能参与Th17细胞和Treg细胞变化的调控及炎症反应;Th17细胞、Treg细胞及相关细胞因子变化可能在MS的发生、发展、复发进展中起重要免疫病理机制作用。
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编辑人员丨6天前
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白细胞介素-38抑制原发性胆汁性胆管炎患者调节性T细胞向辅助性T17细胞转分化
编辑人员丨6天前
目的:观察原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者中IL-38的水平,评估IL-38对PBC患者调节性T细胞(Tregs)向辅助性T细胞(Th)17转分化的调控作用。方法:入组46例PBC患者和24名健康对照者,ELISA测定血清IL-38、IL-35、IL-17水平,流式细胞术检测PMBCs中CD4 +CD25 +CD127 dim/-Tregs和CD4 +IL-17A +Th17细胞比例,实时定量PCR法测定转录因子叉头盒蛋白P3(FoxP3)和维甲酸相关孤核受体γt(RORγt)mRNA表达。纯化的Tregs使用重组IL-38刺激后与自体PBMCs共培养,通过测定细胞增殖和上清细胞因子表达评估Tregs功能。将Tregs向Th17细胞极化培养,并加入重组IL-38刺激,通过检测CCR4、CCR6表达以及IL-17分泌、RORγt mRNA评估IL-38对Tregs向Th17表型转分化的影响。组间比较采用独立样本 t检验或Mann-Whitney U检验。 结果:PBC组血清IL-38水平低于健康对照组,差异有统计学意义[68.0(48.5,96.7)pg/ml与89.6(58.0,265.5)pg/ml, Z=3.25, P=0.037]。PBC组Tregs比例[(6.9±1.3)%与(11.3±3.5)%, t=7.64, P<0.001]、FoxP3 mRNA表达(1.0±0.3与1.9±0.7, t=7.74, P<0.001)、血清IL-35水平[25.9(16.1,37.3)pg/ml与31.0(24.8,52.3)pg/ml, Z=2.02, P=0.047]低于对照组,PBC组Th17细胞比例[(5.5±1.4)%与(3.8±1.0)%, t=5.43, P<0.001]、RORγt mRNA表达(1.4±0.6与1.0±0.4, t=2.72, P=0.008)、血清IL-17水平[202.0(121.6,311.6)pg/ml与104.5(79.8,155.5)pg/ml, Z=4.43, P<0.001]高于对照组。纯化Tregs与自体PBMCs共培养后,PBC组细胞增殖高于对照组[(6.5±1.4)×10 5个与(5.3±1.1)×10 5个, t=2.49, P=0.020],PBC组上清中IL-35和IL-10分泌水平低于对照组( P<0.05),但干扰素-γ分泌水平高于对照组( P=0.011)。PBC组Tregs向Th17细胞极化培养后,CCR4和CCR6平均荧光强度(MFI)、RORγt mRNA和IL-17分泌水平均高于对照组( P<0.05),但2组间差异无统计学意义。IL-38刺激可增强PBC组和对照组Tregs抑制活性,表现为细胞增殖减弱,IL-35和IL-10分泌增加( P<0.05)。IL-38刺激仅抑制PBC组Tregs向Th17表型转分化,表现为CCR4 MFI、CCR6 MFI和IL-17分泌降低 P<0.05),但IL-38并未影响对照组Tregs向Th17表型转分化。 结论:IL-38在PBC疾病过程中发挥免疫保护和抑制炎症应答功能,抑制Tregs向Th17细胞转分化。
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编辑人员丨6天前
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第564例 消瘦—发热—全血细胞减少—脾淋巴结肿大—多种免疫球蛋白水平升高
编辑人员丨6天前
本文报道1例主要表现为消瘦、发热、全血细胞减少、脾肿大及多发淋巴结肿大的患者,疑诊恶性淋巴增殖性疾病,常规骨髓及淋巴结检查均无异常淋巴细胞克隆证据。进一步排查发现患者多种免疫球蛋白升高、直接库姆实验阳性、多项细胞因子水平升高,仍提示免疫异常相关疾病。实验室进一步完善流式细胞学检测CD3 +CD4 -CD8 -双阴性T淋巴细胞升高,基因突变二代测序提示FAS基因热点突变,明确诊断自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。ALPS为罕见病,常规检查仍不能确诊患者,CD4 -CD8 -双阴性T淋巴细胞流式检测及深度二代基因测序可提供帮助。该患者经激素治疗后症状好转,血象恢复正常,激素减量病情平稳。
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编辑人员丨6天前
