目的:筛选原发胶质母细胞瘤放化疗敏感性相关基因，基于相关基因构建原发胶质母细胞瘤患者的预后预测模型并验证。方法:回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)2019数据库(102例，试验组)和CGGA数据库(54例，验证组)中术后接受规范放化疗的原发胶质母细胞瘤患者的临床资料及转录组测序数据。在试验组中筛选长生存期亚组(≥18个月，49例)与短生存期亚组(≤9个月，22例)患者的差异基因，进一步将患者的年龄、肿瘤异柠檬酸脱氢酶( IDH)突变状态、染色体1p/19q共缺失状态、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)启动子区甲基化状态以及差异基因均纳入多因素Cox回归分析，筛选其中为独立预后因素的目标差异基因，取其风险比的自然对数作为各基因相应的系数，计算预后风险评分。采用单因素和多因素Cox回归分析法评估预后风险评分是否为独立预后因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较高风险组(预后风险评分>0分)与低风险组(预后风险评分≤0分)患者生存期的差异。通过Pearson相关性分析筛选与风险评分呈正相关的基因，并对其进行功能富集分析。 结果:试验组中，长生存期亚组与短生存期亚组患者的性别、年龄、肿瘤切除程度、 IDH突变状态、染色体1p/19q缺失状态以及 MGMT启动子甲基化状态的差异均无统计学意义(均 P>0.05)。长生存期亚组与短生存期亚组比较，9个基因表达量显著升高(均 P<0.05)，28个基因表达量显著降低(均 P<0.05)。采用多因素Cox回归分析法筛选出4个目标差异基因，分别为 AKR1 C1( HR＝0.910，95% CI：0.850～0.974， P＝0.006)、 CPZ( HR＝0.947，95% CI：0.898～0.999， P＝0.044)、 HIST1 H3 H( HR＝1.299，95% CI：1.025～1.647， P＝0.031)以及 TBX5( HR＝1.104，95% CI：1.034～1.179， P＝0.003)，其对应的预测模型中的系数分别为-0.0947、-0.0547、0.2624、0.0994。试验组和验证组中，预后风险评分(高风险)均为预后的独立危险因素(试验组中， HR＝2.407，95% CI：1.470～3.939， P<0.001；验证组中， HR＝2.054，95% CI：1.101～3.830， P＝0.024)。试验组和验证组中，高风险亚组(分别为51、22例)患者的总生存期均比低风险亚组(分别为51例、32例)短，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。功能富集分析结果显示，在试验组与验证组中，与预后风险评分正相关的基因更多地富集在细胞增殖、基因表观遗传学调控、DNA修复及核因子κB信号通路的激活等生物学功能上。 结论:基于放化疗敏感性相关基因 AKR1 C1、 CPZ、 HIST1 H3 H以及 TBX5构建的预后预测模型或可用于预测原发胶质母细胞瘤患者的预后。

目的:分析一例先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症(isolated adrenocorticotropic hormone deficiency，IAD)患儿的临床及遗传学特点。方法:回顾性分析1例先天性IAD患儿的临床特点，通过全外显子测序对患儿家系进行基因检测。结果:基因检测结果显示患儿携带 TBX19基因c.535C>T(p.R179X)和c.298C>T(p.R100C)复合杂合变异，其中c.535C>T(p.R179X)遗传自父亲，为已报道的致病性变异；c.298C>T(p.R100C)遗传自母亲，既往未见报道。 结论:先天性IAD临床缺乏特异性， TBX19基因检测是确诊的关键。

目的:寻找与肺鳞状细胞癌(LUSC)预后相关的受甲基化调控的长链非编码RNA(lncRNA)。方法:从癌症基因组图谱(TCGA)数据库下载502例LUSC患者的基因表达、甲基化和临床数据，进行甲基化和lncRNA表达的差异分析。筛选出位于差异甲基化区域(DMRs)的lncRNA，并进行生存分析和临床相关性分析。构建竞争性内源性RNA网络并对网络中的靶基因进行通路富集分析。用实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)在14例LUSC术后组织样本中验证lncRNA的表达。结果:共鉴定出40 680个差异甲基化位点(dm-CpGs)和14 418个DMRs。dm-CpGs大多数位于基因体，转录起始位点上游200、1 500 bp和5’非翻译区(UTR)。37个差异表达的lncRNAs(DElncRNAs)位于DMRs中。其中14个DElncRNAs与DNA甲基化水平呈负相关。生存分析显示，3个DElncRNAs(TBX5-AS1、SFTA3、MAGI2-AS3)低表达组的总生存率(OS)均高于高表达组[5年OS(TBX5-AS1)：50.8%比45.3%，风险比( HR)＝1.39， P<0.05；5年OS(SFTA3)：54.4%比41.8%， HR＝1.37， P<0.05；5年OS(MAGI2-AS3)：52.6%比43.3%， HR＝1.44， P<0.05]。多因素Cox回归分析显示，由这3个lncRNA所构建的预后模型可作为LUSC总生存的独立预测因素( HR＝2.746，95%可信区间：1.380～5.466， Z＝2.88， P<0.01)。SFTA3在女性LUSC患者中表达高于男性[0.964(0.909，1.216)比0.672(0.393，1.014)， W＝26 701， P<0.01]。TBX5-AS1在>60岁患者中表达高于≤60岁患者[0.720(0.411，1.034)比0.596(0.298，0.907)， W＝22 152， P<0.05]，在女性患者中表达高于男性[0.746(0.453，1.078)比0.637(0.370，1.002)， W＝19 635, P<0.05]，在Ⅳ期患者中表达高于Ⅰ＋Ⅱ＋Ⅲ期患者[0.964(0.909，1.216)比0.672(0.393，1.014)， W＝740， P<0.05]。通路富集分析显示MAGI2-AS3的靶基因主要富集PI3K-Akt、MAPK和Rap1等信号通路。qPCR结果显示，临床LUSC样本中TBX5-AS1、SFTA3、MAGI2-AS3在肿瘤中表达均低于正常组织[TBX5-AS1：0.006(0.001，0.013)比0.019(0.012，0.044)， W＝154， P<0.01；SFTA3：0.003(0.001，0.004)比0.022(0.015，0.030)， W＝187， P<0.01；MAGI2-AS3：0.030(0.009，0.052)比0.148(0.094，0.217)， W＝162， P<0.01]。 结论:lncRNA(SFTA3、MAGI2-AS3和TBX5-AS1)的表达与LUSC预后密切相关，在LUSC中表达下调且受DNA甲基化调控。

促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(CTs)根据患者有无库欣病表现可以分为功能型CTs和静默型CTs(SCTs)2种亚型。2种亚型肿瘤的病理表现一致，免疫组织化学染色检测均可见促肾上腺皮质激素(ACTH)和T-box转录因子19的表达，但SCTs患者外周血ACTH水平正常，无库欣病表现，且表现为侵袭性生长，术后复发率高。有研究表明SCTs生化静默的机制涉及阿片黑素皮质素原( POMC)(ACTH前体)基因的表达和ACTH分泌的各个过程。本文现围绕正常腺垂体细胞ACTH生理合成及调控，SCTs中 POMC基因的转录、转录后调控、翻译后调控以及ACTH分泌异常等方面对SCTs的生化静默机制进行综述，以期为SCTs的研究和临床诊治提供参考。

目的:探讨先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症的临床和遗传学特征。方法:回顾性分析2019年1月至2021年3月首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科诊治的5例先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症患儿的临床资料，对其一般情况、临床表现、实验室检查、基因检测结果、治疗及随访（截至2021年10月）等进行分析。结果:5例患儿中女1例、男4例，就诊时年龄范围13月龄至6岁，均在婴儿期出现低血糖、抽搐，4例婴儿期有胆汁淤积。5例患儿血糖范围在0.79~2.20 mmol/L，促肾上腺皮质激素范围<1.00~4.17 ng/L，皮质醇范围0.2~3.8 μg/L。全外显子测序发现3例患儿携带TBX19纯合变异，2例患儿为复合杂合变异，包含3种已报道变异和3种新变异。明确诊断后予以氢化可的松治疗，随访中患儿低血糖症状全部改善，4例患儿未再出现抽搐发作。结论:新生儿期和婴儿期以低血糖、抽搐为表现伴有胆汁淤积的患儿，应注意考虑先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症，通过基因检测可明确诊断。

患儿男,1日龄,因生后6h出现低血糖伴呼吸暂停入院.患儿生后早期有一过性低血糖,生后第8天突发急性心功能不全,实验室检查示促肾上腺皮质激素和皮质醇水平显著降低,垂体磁共振成像正常.基因检测结果示患儿存在TBX19基因可疑致病性复合杂合突变(c.917-2A＞G+c.608C＞T),分别来自父母.该患儿明确诊断为TBX19基因变异导致的先天性孤立性促肾上腺皮质激素缺乏症.给予氢化可的松替代治疗后,心功能迅速恢复正常.出院后继续予氢化可的松替代治疗,随访至18月龄,生长发育良好.新生儿期不明原因的急性心功能不全需警惕内分泌遗传代谢性疾病,应及时行皮质醇及基因检测.[中国当代儿科杂志,2024,26(3):321-324,V]

目的 基于数据库数据分析泛癌组织中T-box转录因子19(TBX19)表达水平与患者预后和肿瘤免疫微环境(免疫细胞浸润、免疫检查点基因、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性)之间的关系.方法 从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获取泛癌组织及相应正常组织中TBX19表达水平,比较不同WHO分级和TNM分期泛癌组织中TBX19表达水平,使用Cox回归分析TBX19表达水平与肿瘤患者预后的关系.基于肿瘤免疫估算数据库(TIMER2)数据,采用Pearson法分析TBX19表达水平与免疫细胞浸润丰度的相关性;在Sanger Box 网站中利用TCGA数据库采用Pearson方法分析TBX19表达水平与免疫评分、肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性的相关性;基于临床生信之家数据库数据,采用Spearman法分析TBX19表达水平与免疫检查点基因的相关性.结果 在膀胱尿路上皮癌、胆管癌、结肠癌(COAD)、结直肠癌(COADREAD)、食管癌、头颈鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、混合肾癌、肝细胞癌(LIHC)、肺腺癌、肺鳞癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、直肠腺癌、胃癌、胃和食管癌癌组织中TBX19高表达(P均<0.05),在乳腺浸润癌、肾嫌色细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌癌组织中TBX19低表达(P均<0.05).不同WHO分级以及TNM分期的COAD、COADREAD癌组织中TBX19表达差异有统计学意义(P均<0.05).与TBX19低表达者比较,LIHC癌组织TBX19高表达者的总体生存期、疾病特异性生存期、无疾病间隔期和无进展间隔期短(P均<0.05).在COAD、KIRC、LIHC等多种癌组织中,TBX19的表达与免疫细胞浸润、免疫检查点基因、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性密切相关(P均<0.05).结论 泛癌组织中TBX19表达水平以升高为主,TBX19高表达者预后差;癌组织中TBX19高表达与肿瘤免疫微环境有关,在多种肿瘤中免疫浸润水平升高、肿瘤突变负荷增大、微卫星不稳定性增加.

背景:内皮素1作为一种来源于心内膜和动脉血管内皮的旁分泌信号,能够诱导心脏传导细胞的分化成熟.目的:探讨内皮素1在体外诱导P19细胞向心脏传导细胞分化的作用.方法:P19 细胞分别与1%二甲基亚砜和100 nmol/L浓度内皮素1孵育,通过Western blot、免疫荧光和qRT-PCR鉴定早期心肌细胞特征性转录因子GATA4、MEF2C和心肌细胞分化标志物MHC-α、cTnT,以及重要的传导细胞转录因子Nkx2.5、Tbx5和分化标志物Cx40、ANP的变化.qRT-PCR鉴定内皮素1特异性受体阻断剂和阻断PI3K-AKT-mTOR信号通路对内皮素1诱导P19细胞分化的影响.结果与结论:①内皮素1能够上调P19细胞早期心肌转录因子、心肌结构基因和传导系统特征表型表达;②与二甲基亚砜相比,内皮素1能够确实诱导P19细胞向心脏传导细胞分化;③内皮素1主要通过ETA通路上调 Nkx2.5 和 Cx40表达水平从而诱导 P19细胞向传导细胞分化,ETB通路可能还参与了一条负反馈调节通路;④内皮素1能够通过PI3K-AKT-mTOR信号通路调控Nkx2.5表达进而影响传导细胞分化.

目的 分析3例16p11.2微缺失综合征胎儿的临床资料,探讨其产前诊断方法 及宫内表型.方法回顾3例产前诊断为16p11.2微缺失(593 kb)胎儿的染色体核型分析、单核苷酸多态性微阵列(SNP微阵列)检测结果 ,分析这3例胎儿的产前超声特点.结果病例1和病例2胎儿羊水染色体核型为46,XX,病例3胎儿羊水染色体核型为46,XY.病例1的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531～30,350,748)X1,即16p11.2存在922 kb的缺失.病例2的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,591,326～30,176,508)X1,即16p11.2存在585 kb的缺失.病例3的SNP微阵列结果为arr[hg19]16p11.2(29,428,531～30,176,508)X1,即16p11.2存在748 kb的缺失.3例均有关键区域缺失,包含PRRT2、KCTD13、TBX6、HIRIP3、SEZ6L2等候选致病基因.病例1、2产前超声均提示胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,病例3产前超声提示胎儿颈部半透明膜增厚.结论 16p11.2微缺失综合征在产前可出现各个系统超声异常,但椎体畸形最为常见.中国汉族人群产前超声中如果出现胎儿半椎体畸形、脊柱侧弯,应考虑16p11.2微缺失综合征的可能.SNP微阵列分析可以有效地诊断16p11.2微缺失综合征,明确其断裂点以及所涉及的基因,有助于分析其基因型与表型的对应关系.

目的:探讨三物黄芩汤对白塞病(BD)模型小鼠IFN-γ、IL-17A水平的影响.方法:收集临床样本并分离单个核细胞,采用RNA-seq高通量测序并鉴别白塞病与健康受试者的差异基因.通过虾原肌球蛋白致敏构建BD小鼠模型并给予三物黄芩汤浓缩液灌胃治疗,ELISA和流式细胞术检测外周血和单个核细胞中IFN-γ、IL-17A的水平,RT-PCR法检测脾脏组织中TBX21基因的表达水平.结果:与健康受试者相比,BD患者共有31个差异基因,其中19个基因表达上调,12个基因表达下调.PPI分析结果显示差异基因中排名前5的基因分别为TBX21、STAT3、IL15、PRF1和IFNG.动物实验结果表明,与空白组相比,模型组外周血及PBMC中IFN-γ、IL-17A的水平明显增高(P<0.01),三物黄芩汤能明显降低小鼠外周血及PBMC中IFN-γ、IL-17A的水平(P<0.05).RT-PCR结果显示,与空白组相比,模型组脾脏组织中TBX21 mRNA的表达水平明显增高,(P<0.01).三物黄芩汤能降低小鼠脾脏组织中TBX21 mRNA的表达水平(P<0.05).结论:三物黄芩汤通过靶向抑制TBX21 mRNA的表达水平,进而抑制INF-γ和IL-17的水平,达到治疗BD的作用.