目的 评价依折麦布片在中国健康受试者体内的生物等效性及安全性.方法 本试验用单中心、随机、开放、双周期交叉、单剂量设计.符合入组标准的受试者被随机分为空腹给药组和餐后给药组,每周期单次口服依折麦布片受试制剂或参比制剂10 mg.用高效液相色谱串联质谱(HPLC-MS/MS)法检测游离依折麦布和依折麦布-葡萄糖醛酸结合物的血药浓度,用WinNonlin7.0软件计算药代动力学参数,评价2种制剂的生物等效性.同时记录所有不良事件的发生情况,并进行安全性评价.结果 单次空腹给药受试制剂与参比制剂血浆中总依折麦布的主要药代动力学参数:Cmax分别为(118.79±35.30)和(180.79±51.78)nmol·mL-1;Tmax分别为 1.40 和 1.04 h;t1/2 分别为(15.33±5.57)和(17.38±7.24)h;AUC0-1 分别为(1 523.90±371.21)和(1 690.99±553.40)nmol·mL-1·h;AUC0-∞ 分别为(1 608.70±441.28)和(1 807.15±630.00)nmol·mL-1·h.单次餐后给药受试制剂与参比制剂血浆中总依折麦布的主要药代动力学参数:Cmax分别为(269.18±82.94)和(273.93±87.78)nmol·mL-1;Tmax分别为 1.15 和 1.08 h;t1/2 分别为(22.53±16.33)和(16.02±5.84)h;AUC0-t分别为(1 463.37±366.03)和(1 263.96±271.01)nmol·mL-1·h;AUC0-∞ 分别为(1 639.01±466.53)和(1 349.97±281.39)nmol·mL-1·h.受试制剂和参比制剂的主要药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞经对数转换后进行方差分析,空腹状态下除游离依折麦布和总依折麦布的Cmax低于生物等效下限范围外,其余参数经对数转换后的几何均值比的90％CI均在生物等效的范围内.餐后状态下游离依折麦布、依折麦布-葡萄糖醛酸结合物及总依折麦布的Cmax在等效范围内,其余参数的90％CI均未在生物等效性的等效范围内.结论 本次试验暂不能判断依折麦布片受试制剂与参比制剂是否具有生物等效性,需进一步开展临床试验进行验证.

Background::Acute coronary syndromes mainly result from abrupt thrombotic occlusion caused by atherosclerotic vulnerable plaques (VPs) that suddenly rupture or erosion. Fibrous cap thickness (FCT) is a major determinant of the propensity of a VP to rupture and is recognized as a key factor. The intensive use of statins is known to have the ability to increase FCT; however, there is a risk of additional adverse effects. However, lower dose statin with ezetimibe is known to be tolerable by patients. The present study aimed to investigate the effect of intensive statin vs. low-dose stain + ezetimibe therapy on FCT, as evaluated using optical coherence tomography. Method::Patients who had VPs (minimum FCT <65 μm and lipid core >90°) and deferred from intervention in our single center from January 2014 to December 2018 were included in the trial. They were divided into the following two groups: intensive statin group (rosuvastatin 15-20 mg or atorvastatin 30-40 mg) and combination therapy group (rosuvastatin 5-10 mg or atorvastatin 10-20 mg + ezetimibe 10 mg). At the 12-month follow-up, we compared the change in the FCT (ΔFCT%) between the two groups and analyzed the association of ΔFCT% with risk factors. Fisher exact test was used for all categorical variables. Student’s t test or Mann-Whitney U-test was used for analyzing the continuous data. The relationship between ΔFCT% and risk factors was analyzed using linear regression analysis. Result::Total 53 patients were finally enrolled, including 26 patients who were in the intensive statin group and 27 who were in the combination therapy group. At the 12-month follow-up, the serum levels of total cholesterol (TC), total triglyceride, low-density lipoprotein (LDL-C), hypersensitive C-reactive protein (hs-CRP), and lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) levels were reduced in both the groups. The ΔTC%, ΔLDL-C%, and ΔLp-PLA2% were decreased further in the combination therapy group. FCT was increased in both the groups (combination treatment group vs. intensive statin group: 128.89 ± 7.64 vs. 110.19 ± 7.00 μm, t = -9.282, P < 0.001) at the 12-month follow-up. The increase in ΔFCT% was more in the combination therapy group (123.46% ± 14.05% vs. 91.14% ± 11.68%, t = -9.085, P < 0.001). Based on the multivariate linear regression analysis, only the serum Lp-PLA2 at the 12-month follow-up ( B = -0.203, t = -2.701, P = 0.010), ΔTC% ( B = -0.573, t = -2.048, P = 0.046), and Δhs-CRP% ( B = -0.302, t = -2.963, P = 0.005) showed an independent association with ΔFCT%. Conclusions::Low-dose statin combined with ezetimibe therapy maybe provide a profound and significant increase in FCT as compared to intensive statin monotherapy. The reductions in Lp-PLA2, ΔTC%, and Δhs-CRP% are independently associated with an increase in FCT.

目的:在乙型肝炎病毒（HBV）阳性人血清体外感染人肝癌细胞株（HepaRG）的实验模型中进行依折麦布对HBV的抑制作用研究。方法:将成熟HepaRG细胞分成加药物的处理组和不加药物的对照组。在依折麦布预防实验中，处理组均是在感染前2 h及感染24 h期间对细胞进行药物处理；在依折麦布治疗实验中，处理组均是在细胞被HBV感染24 h后，立即用药物对其进行连续6~10 d的处理。用荧光定量PCR方法检测上清液中HBV DNA及细胞内cccDNA的表达量，用化学发光法检测细胞上清液中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）的含量。多组间差异比较用方差分析，组间两两对比中服从正态分布的采用 t检验，以 P < 0.05为差异有统计学意义。 结果:依折麦布预防实验显示感染前及感染时加20、60、100 μmol/L依折麦布的处理组与对照组相比，处理组前2 d上清液HBV DNA含量明显下降（ P < 0.05）；60 μmol/L依折麦布处理组与对照组相比，前2 d上清液中HBsAg表达水平明显下降（ P < 0.05）；100 μmol/L依折麦布处理组与对照组相比，10 d后细胞内cccDNA表达水平明显降低（ P < 0.05）。依折麦布治疗实验显示细胞被感染24 h后，立即添加60 μmol/L依折麦布处理10 d，细胞中cccDNA含量明显低于对照组（ P < 0.05）。 结论:无论是在预防实验还是治疗实验中，入胞抑制剂依折麦布对HBV的感染均存在一定的抑制作用。

血脂异常是卒中高危因素，降低低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein chesterol, LDL-C)水平可降低缺血性卒中发病风险。他汀类药物和PCSK9抑制剂均可有效降低LDL-C水平，但有些患者不能耐受他汀类药物，而PCSK9抑制剂则价格昂贵。动物实验显示，依折麦布可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase, AMPK)信号通路减轻氧化应激和内质网应激反应，抑制细胞凋亡，增加自噬，从而保护神经组织。临床研究表明，依折麦布可在他汀类药物治疗基础上进一步降低LDL-C水平，降低急性冠状动脉综合征患者的缺血性卒中风险，且没有明显不良反应。但是，对于年龄≥75岁、LDL-C升高且没有冠心病的老年人，依折麦布则不能降低卒中发生率。目前，依折麦布用于缺血性卒中二级预防的相关研究较少，其作用尚需大样本随机对照试验进一步证实。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是目前最常见的慢性肝病，大约有1/3的NAFLD患者会发展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。多数学者认为，NASH的发病主要与肝脏脂肪异常积累和氧化应激等因素有关。核因子E2相关因子2(Nrf2)是细胞内抗氧化应激反应中的关键因子，而P62是一种多功能蛋白质，能够通过多种途径激活Nrf2。研究发现，抑制P62-Nrf2通路会加重肝脏脂肪变性、炎性反应和纤维化程度。而一些应用于其他疾病的药物，包括氯硝柳胺乙醇胺、依西替米等能够通过激活该通路抑制NASH的发生、发展。

目的:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，比较阿利西尤单抗［前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂］与依折麦布的疗效及安全性。方法:ODYSSEY EAST研究为一项随机、双盲、双模拟、阳性平行对照、多中心临床研究，其中中国亚组包含456?例已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危患者，以2∶1的比例随机分组，其中阿利西尤单抗组患者接受阿利西尤单抗皮下注射75 mg每2周1?次（Q2W），若第8周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥1.81 mmol/L，则在第12周上调阿利西尤单抗剂量至150 mg Q2W；依折麦布组患者接受依折麦布10 mg/d口服治疗，治疗持续24周。主要疗效指标为LDL-C第24周较基线的变化百分比。关键次要疗效指标包括第12和24周LDL-C（12周）及脂蛋白（a）［Lp（a）］、载脂蛋白A1 （Apo A1）、载脂蛋白B（Apo B）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C、空腹甘油三酯较基线的变化百分比，和第24周达到LDL-C<1.81 mmol/L的患者比例。同时在治疗期间评价治疗药物的安全性。结果:456?例中国患者年龄（59.5±10.9）岁，男性341?例（74.8%），阿利西尤单抗组303?例（66.4%），依折麦布组153（33.5%），2组间人口学、临床特征和血脂指标各项基线值差异无统计学意义。在第12和24周，阿利西尤单抗降低LDL-C的幅度均大于依折麦布，较基线变化百分比的均值差分别为（-35.2±2.2）%和（-36.9±2.5）%（ P均<0.001）。第12周，阿利西尤单抗组Lp（a）、Apo B、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅比依折麦布组更显著，2组变化百分比的均值差分别为（-40.3±2.8）%，（-27.7±1.8）%，（-19.6±1.5）%和（-27.7±1.9）%（ P均<0.001）。第24周，阿利西尤单抗组达到LDL-C<1.81 mmol/L（85.3%比42.2%）和<1.42 mmol/L（70.5%比17.0%）的患者比例显著高于依折麦布组（ P均<0.001）；且Lp（a）、ApoB、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅也更为显著，2组变化百分比的均值差分别为（-37.2±2.8）%、（-29.1±2.0）%、（-21.6±1.6）%和（-29.6±2.2）%（ P均<0.001）。治疗期间阿利西尤单抗组和依折麦布组发生不良事件患的者比例接近［73.8%（223/302?例）比71.2%（109/153?例）］。 结论:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，阿利西尤单抗降低LDL-C的疗效显著优于依折麦布，且研究观察期间两种治疗的总体安全性良好。

1例79岁男性糖尿病患者在冠状动脉搭桥术后7年因心力衰竭给予托伐普坦（15 mg口服、1次/d）联合呋塞米、左西孟旦和重组人脑利钠肽治疗，同时给予氯吡格雷、美托洛尔、依折麦布、甘精胰岛素和利拉鲁肽治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病和糖尿病。3 d后心力衰竭症状改善，但出现高钠血症，血钠从入院时136 mmol/L升高至152 mmol/L。停用托伐普坦后血钠继续升高，峰值达168 mmol/L。放宽水分入量限制后，血钠逐渐下降至160 mmol/L。停药第4天，加用达格列净5 mg口服、1次/d；第5天，血钠恢复至146 mmol/L。

回顾性分析2019年6月至2020年1月在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心就诊的1例谷固醇血症患儿的临床特征及基因变异特点，使用依折麦布片结合低植物固醇饮食进行治疗，随访监测，并进行文献复习。患儿，男，7岁5个月，因"反复血小板减少7个月"就诊，总胆固醇正常。全外显子测序示患儿 ABCG5基因发生复合杂合变异(p.Arg446*，p.Gln251*)，分别遗传自父母，诊断为谷固醇血症。采用依折麦布片结合饮食控制治疗29 d后，患儿血小板值恢复正常，无明显不良反应。谷固醇血症患儿可表现为罕见的血小板减少，依折麦布片结合饮食控制治疗反应良好。

目的:调查冠心病合并高血压患者降脂治疗现状，并探讨低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标的关联因素。方法:该研究为横断面研究。纳入2008年8月5日至2018年7月22日解放军总医院心内科住院的冠心病合并高血压患者，根据LDL-C是否达标，分为达标组和未达标组。研究数据来自解放军总医院心内科住院患者冠状动脉造影记录和电子病历数据库，多次住院的患者使用首次诊断为冠心病时的数据。收集入选患者的临床资料。采用多因素logistic回归模型分析冠心病合并高血压患者LDL-C达标的关联因素。结果:共入选患者18 800例，来自我国31个省/自治区/直辖市，其中北京占比最高［5 692例（30.28%）］，其次为河北［3 621例（19.26%）］、河南［1 837例（9.77%）］、山东［1 618（8.61%）］等。入选患者中，LDL-C<1.4 mmol/L者1 493例（达标组），LDL-C≥1.4 mmol/L者17 307例（未达标组）。入选患者中仅1 493例（7.94%）LDL-C达标。LDL-C为1.4~<2.0、2.0~<2.5、2.5~<3.8和≥3.8 mmol/L的患者分别4 518例（24.03%）、4 366例（23.22%）、6 924例（36.83%）和1 499例（7.97%）。17 885例（95.13%）患者已使用他汀类药物进行治疗，但联合应用他汀类药物和依折麦布降脂治疗者仅1 334例（7.10%）。入选患者中心血管事件低危者4 986例（26.52%）、中危者6 515例（34.65%）、高危者7 299例（38.82%）。中、高危患者中应用他汀类药物联合依折麦布进行降脂治疗者分别占7.43%（484/6 515）、7.48%（546/7 299）。多因素logistic回归分析结果显示年龄增大、男性、合并糖尿病、合并卒中、经皮冠状动脉介入治疗史与冠心病合并高血压患者LDL-C达标呈正向关联，而肥胖和急性心肌梗死则呈负向关联（均 P<0.01）。 结论:我国冠心病合并高血压患者LDL-C达标率较低，尽管大多数患者已接受了他汀类药物治疗，但联合接受依折麦布治疗者比例极低，在我国冠心病合并高血压患者中再发心血管事件中、高危患者的比例较高，而此类患者接受他汀类药物联合依折麦布进行降脂治疗的比例较低。本研究结果还显示年龄增大、男性以及合并糖尿病、卒中、经皮冠状动脉介入治疗史与冠心病合并高血压患者LDL-C达标呈独立正向关联，肥胖和急性心肌梗死则呈独立负向关联。

目的:观察他汀联合依折麦布用于老年冠心病合并血脂异常患者的疗效及安全性。方法:回顾性收集2009年11月至2019年6月于北京医院门诊接受他汀和依折麦布治疗的冠心病合并血脂异常的老年患者（≥65岁）的病历资料（老年组，153例），选择同期在北京医院接受调脂治疗的符合标准的非老年患者（<65岁）作为非老年组（140例）。比较两组患者联合治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降幅（ΔLDL-C）、LDL-C达标率、安全性的差异（AST、ALT、CK水平）。结果:最长随访时间9个月，老年组平均随访时间5.3个月，非老年组5.2个月。两组患者在他汀基础上联合依折麦布治疗后，血TC、LDL-C、TG较联合治疗前显著降低（ P<0.05），HDL-C无显著变化；两组患者的TC、LDL-C、TG比较差异无统计学意义（ P>0.05），分别是3.50(3.15, 4.01）比3.49(3.14, 4.00)mmol/L、1.85(1.56, 2.23）比1.85(1.56, 2.40) mmol/L、1.23(0.94, 1.57）比1.32(0.84, 1.70)mmol/L。老年组ΔLDL-C为-0.85(-1.14, -0.55)mmol/L，非老年组为-0.81(-1.34, -0.50)mmol/L，差异无统计学意义（ P>0.05）。老年组LDL-C下降幅度为29.3%，非老年组为28.5%，老年组LDL-C达标率为44.4%（68/153）、非老年组达标率为45.0%（63/140）；两组LDL-C达标率差异无统计学意义（ P>0.05）。联合治疗后两组患者血AST、ALT均有升高趋势，但均在正常范围，两组治疗前后差值比较差异无统计学意义（ P>0.05）；联合治疗前后两组血CK无显著变化，两组患者CK比较差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:老年冠心病合并血脂异常患者在他汀基础上联合依折麦布治疗，可显著降低血LDL-C水平，提高LDL-C达标率；且安全性良好。