以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病（CVD）是我国城乡居民第1位死因，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素。面对我国ASCVD疾病负担不断上升的趋势，血脂管理刻不容缓。近几年世界范围内血脂领域的研究取得了突破性进展，我国血脂指南的修订势在必行。由于人群血脂合适水平随ASCVD危险分层的级别不同而异，在没有危险因素的人群中，所谓“正常”的LDL-C水平对ASCVD超（极）高危患者而言则属明显升高。因此，指南修订专家委员会经认真讨论后，决定将“血脂异常防治指南”修改为“血脂管理指南”（以下简称新指南）。新指南仍推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定其目标值。推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和/或前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略。新指南涵盖了从儿童到老年全生命周期的血脂管理。旨在通过本指南指导临床实践，全面提升我国血脂管理水平，推进ASCVD防治。

家族性高胆固醇血症（FH）是一种常见遗传病，以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平升高为特征，伴早发动脉粥样硬化性心血管疾病。该文报道FH的一家系，先证者系12岁女性患者，血浆LDL-C异常升高、有黄色瘤且早发冠心病，符合纯合子FH（HoFH）或复合杂合子FH（CHeFH）的临床表现。采用下一代测序技术对该家系成员进行遗传筛查，发现先证者携带LDLR基因的无义变异LDLR：c.1257C>G/p.Tyr419Ter和错义变异LDLR：c.1879G>A/p.Ala627Thr，分别源于其父母，符合CHeFH。先证者的父母、同胞兄弟和舅舅是FH的杂合子（HeFH）患者。基于遗传学诊断，个体化地给予该家系内每个患者他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶枯草溶菌素9型（PCSK9）抑制剂治疗。先证者接受肝移植，接受冠状动脉支架置入。

前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(PCSK9)抑制剂已成为治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病的新药物。近年来研究表明，PCSK9在动脉粥样硬化性心血管疾病方面的作用机制十分复杂，与血浆低密度脂蛋白胆固醇水平升高、细胞凋亡、自噬、炎症、泡沫细胞形成和血管平滑肌细胞钙化等密切相关，这有助于我们更好地理解PCSK9抑制剂的"作用多效性"。本综述旨在分析PCSK9在分子结构、细胞功能、心血管疾病治疗方面的研究现状，这将进一步巩固针对动脉粥样硬化新治疗策略的成功。

目的:探讨前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）对脓毒症相关血小板活化的作用。方法:①临床试验：采用前瞻性研究方法，选择2021年1月至10月滨州医学院附属医院重症医学科收治的年龄≥18岁且符合脓毒症3.0诊断标准的脓毒症及脓毒性休克患者作为研究对象；以同期健康体检者作为对照。记录患者入院后第1次血常规中血小板计数（PLT）；并于确诊1 d取静脉血，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定血清PCSK9水平。比较两组PCSK9水平及PLT的差异，并针对脓毒症患者根据PLT进行亚组分析；采用Pearson相关法分析脓毒症患者PCSK9水平与PLT的相关性。②动物实验：将80只雄性C57BL/6小鼠按随机数字表法分为对照组、脓毒症模型组〔脂多糖（LPS）组〕、PCSK9抑制剂预处理组（PCSK9 inhibitor+LPS组）及PCSK9抑制剂对照组（PCSK9 inhibitor组），每组20只。腹腔注射LPS 12 mg/kg制备脓毒症小鼠模型；对照组和PCSK9 inhibitor组注射等量无菌生理盐水。PCSK9 inhibitor+LPS组及PCSK9 inhibitor组分别于注射LPS或生理盐水前腹腔注射PCSK9抑制剂5 mg/kg预处理7 d；对照组及LPS组注射等量无菌生理盐水。制模后24 h取肺组织进行病理学及免疫组化观察；取心脏血检测PLT；采用流式细胞仪检测血小板活化情况；采用蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测血小板活化标志物CD40L的蛋白表达。结果:①临床试验：最终共纳入脓毒症患者57例，同期27例健康体检者作为对照。脓毒症组血清PCSK9水平较健康对照组明显升高（μg/L：232.25±72.21比191.72±54.92， P<0.05），PLT较健康对照组明显降低〔×10 9/L：146.00（75.50，204.50）比224.00（194.00，247.00）， P<0.01〕；进一步亚组分析显示，脓毒症血小板减少者（ n＝20）血清PCSK9水平较非血小板减少者（ n＝37）明显升高（μg/L：264.04±60.40比215.06±72.95， P<0.01）。相关分析显示，脓毒症患者血清PCSK9水平与PLT呈显著负相关（ r＝-0.340， P＝0.010）。②动物实验：光镜下显示，对照组与PCSK9 inhibitor组肺组织均无明显病理学改变，且两组PLT、血小板活化情况及血浆CD40L蛋白表达差异均无统计学意义；LPS组小鼠肺间质可见大量炎症细胞浸润，肺泡结构破坏明显，肺泡间隔增厚，肺泡腔内广泛出血，毛细血管扩张并存在出血及血小板聚集，PLT明显降低，血小板活化及血浆CD40L蛋白表达水平显著增加；而给予PCSK9抑制剂预处理后，小鼠肺组织炎症细胞浸润较LPS组有一定程度减少，肺泡间隔增厚减轻，肺组织血小板聚集减少，PLT显著升高（×10 9/L：515.83±46.60比324.83±46.31， P<0.05），血小板活化及血浆CD40L蛋白表达水平显著降低〔血小板α颗粒膜糖蛋白CD62P阳性表达率：（12.15±1.39）%比（18.33±2.74）%，CD40L蛋白（CD40L/β-actin）：0.77±0.08比1.18±0.10，均 P<0.05〕。 结论:脓毒症中PCSK9水平对促进血小板活化有一定的作用，抑制PCSK9水平对于改善脓毒症血小板减少致不良结局的效果可能具有潜在研究价值。

目的:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，比较阿利西尤单抗［前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂］与依折麦布的疗效及安全性。方法:ODYSSEY EAST研究为一项随机、双盲、双模拟、阳性平行对照、多中心临床研究，其中中国亚组包含456?例已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危患者，以2∶1的比例随机分组，其中阿利西尤单抗组患者接受阿利西尤单抗皮下注射75 mg每2周1?次（Q2W），若第8周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥1.81 mmol/L，则在第12周上调阿利西尤单抗剂量至150 mg Q2W；依折麦布组患者接受依折麦布10 mg/d口服治疗，治疗持续24周。主要疗效指标为LDL-C第24周较基线的变化百分比。关键次要疗效指标包括第12和24周LDL-C（12周）及脂蛋白（a）［Lp（a）］、载脂蛋白A1 （Apo A1）、载脂蛋白B（Apo B）、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、非HDL-C、空腹甘油三酯较基线的变化百分比，和第24周达到LDL-C<1.81 mmol/L的患者比例。同时在治疗期间评价治疗药物的安全性。结果:456?例中国患者年龄（59.5±10.9）岁，男性341?例（74.8%），阿利西尤单抗组303?例（66.4%），依折麦布组153（33.5%），2组间人口学、临床特征和血脂指标各项基线值差异无统计学意义。在第12和24周，阿利西尤单抗降低LDL-C的幅度均大于依折麦布，较基线变化百分比的均值差分别为（-35.2±2.2）%和（-36.9±2.5）%（ P均<0.001）。第12周，阿利西尤单抗组Lp（a）、Apo B、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅比依折麦布组更显著，2组变化百分比的均值差分别为（-40.3±2.8）%，（-27.7±1.8）%，（-19.6±1.5）%和（-27.7±1.9）%（ P均<0.001）。第24周，阿利西尤单抗组达到LDL-C<1.81 mmol/L（85.3%比42.2%）和<1.42 mmol/L（70.5%比17.0%）的患者比例显著高于依折麦布组（ P均<0.001）；且Lp（a）、ApoB、总胆固醇和非HDL-C较基线的降幅也更为显著，2组变化百分比的均值差分别为（-37.2±2.8）%、（-29.1±2.0）%、（-21.6±1.6）%和（-29.6±2.2）%（ P均<0.001）。治疗期间阿利西尤单抗组和依折麦布组发生不良事件患的者比例接近［73.8%（223/302?例）比71.2%（109/153?例）］。 结论:在已接受最大耐受剂量他汀治疗的高胆固醇血症合并心血管高危的中国患者中，阿利西尤单抗降低LDL-C的疗效显著优于依折麦布，且研究观察期间两种治疗的总体安全性良好。

血脂管理需根据动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险分层进行。该共识将发生过≥2次严重的ASCVD事件或发生过1次严重的ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者，定义为超高危ASCVD患者。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是降脂治疗的首要干预靶点。建议对符合中国超高危ASCVD定义的患者，LDL-C水平的干预靶标为降低至1.4 mmol/L以下且较基线降幅超过50%；所有超高危ASCVD人群，应在控制饮食和改善生活方式的基础上，尽早开始并长期进行降脂治疗。降脂治疗方案包括他汀类药物、依折麦布、前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制剂等单药或联合治疗。根据LDL-C水平的干预靶标以及超高危ASCVD患者的血脂管理路径，临床医生需识别超高危ASCVD患者，选择合理的降脂治疗，达到血脂管理及预防不良心血管事件再发的目标。

前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型（PCSK9）抑制剂类药物的疗效主要来自其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用，但也有越来越多的研究表明PCSK9还可通过改变凝血瀑布和血小板功能影响血栓形成过程。PCSK9通过直接和间接形式激活氧化型低密度脂蛋白受体（LOX-1）、CD36和NAD氧化酶等通路提高血小板反应性，同时还参与血管内皮损伤、炎症负荷和凝血因子调节过程促进血栓发生。该文总结了PCSK9参与血栓形成的证据，为PCSK9抑制剂的进一步临床应用提供启发。

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的致病性危险因素。近几十年来，中国人群的血脂异常患病率不断升高，血脂管理刻不容缓，在基层开展血脂规范管理尤为重要。《中国血脂管理指南（基层版2024年）》简明地推荐LDL-C作为血脂干预的首要靶点，以ASCVD危险分层确定其目标值；推荐在生活方式干预的基础上，以中等强度他汀类药物作为起始药物治疗，必要时联用胆固醇吸收抑制剂和（或）前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂的达标策略；并就常见特殊人群的血脂管理策略进行了推荐。该指南旨在为基层医师开展血脂管理提供指导，全面提升基层医师的血脂管理水平，推进ASCVD的一级和二级预防工作。

目的:观察前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂联合瑞舒伐他汀对急性缺血性脑卒中患者血脂水平和短期预后的影响，探讨有效和安全的治疗方案，为临床提供依据。方法:连续纳入2022年4月至2023年3月于徐州市中心医院收治的发病72 h内急性脑梗死、血脂≥2.6 mmol/L的患者为研究对象，采用随机数字表法按治疗方案将患者分成A组（瑞舒伐他汀20 mg，1次/d）、B组（瑞舒伐他汀10 mg，1次/d+阿利西尤单抗75 mg，1次/2周）和C组（瑞舒伐他汀20 mg，1次/d+阿利西尤单抗75 mg，1次/2周）3组，收集3组患者的一般基线资料、90 d美国国立卫生研究院卒中量表评分、改良Rankin量表评分、不良事件及严重不良事件发生等情况。主要疗效结局为90 d时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）较基线的降低程度，次要疗效结局为90 d内脑卒中复发例数、复发率及复发时间等。主要安全性结局为90 d内肝功能不全（转氨酶升高≥正常值3倍），次要安全性结局为90 d内脑卒中引起的死亡、致死及非致死性心肌梗死。结果:共纳入501例患者，A组166例、B组167例、C组168例，3组基线资料差异均无统计学意义（均 P>0.05）。A、B、C 3组90 d 时LDL-C较基线降低，差值分别为-1.5（-1.7，-1.4）mmol/L、-2.2（-2.5，-2.1）mmol/L、-2.2（-2.6，-2.1）mmol/L，3组间差异有统计学意义（ H=1.497， P<0.001）；A组分别与B组、C组患者相比，差异均有统计学意义（ Z=-11.125， P=0.006； Z=-9.475， P=0.012），而B组与C组患者相比差异无统计学意义（ Z=1.650， P=0.946）。A、B、C 3组患者90 d内脑卒中复发例数（复发率）分别为12例（7.2%）、4例（2.4%）、5例（3.0%），3组间差异无统计学意义（χ 2=5.773， P>0.05）；3组复发时间分别为（43.0±7.4）d、（66.0±8.3）d、（62.2±5.6）d，3组间差异有统计学意义（ F=14.096， P=0.001）。与A组相比，B组和C组患者90 d内脑卒中复发时间延长（ Z=-3.108， P=0.002； Z=-2.871， P=0.004），而B组与C组患者90 d内脑卒中复发时间差异无统计学意义（ Z=0.397， P=0.692）。90 d内脑卒中复发时间与90 d时 LDL-C水平呈正相关（ β=0.850， P=0.031）。A组出现肝功能不全患者10例（6.0%）、B组1例（0.6%）、C组9例（5.4%），3组间差异有统计学意义（χ 2=7.622， P=0.022）；B组与C组相比差异有统计学意义（ P=0.011）。次要安全性结局90 d内脑卒中引起的死亡［A组1例（0.6%），B组0例（0），C组1例（0.6%）］、致死及非致死性心肌梗死［A组3例（1.8%），B组1例（0.6%），C组1例（0.6%）］，3组间差异均无统计学意义（均 P>0.05）。 结论:急性缺血性脑卒中患者应用PCSK9抑制剂联合瑞舒伐他汀（无论是中、高剂量）使LDL-C水平较基线显著降低，同时可延长卒中复发时间，减少肝功能不全等不良反应，安全性高，其中PCSK9抑制剂联合中剂量瑞舒伐他汀效果更佳。

目的:通过分析不同等位基因分级的家族性高胆固醇血症（FH）患者前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin9型（PCSK9）抑制剂治疗前后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的变化，探讨FH表型分子病因分类对PCSK9抑制剂降脂疗效的提示作用。方法:选取2019年1月至2020年10月就诊于北京安贞医院的FH表型患者，收集其年龄、性别等临床信息，经二代测序技术进行致病基因检测。依据受累等位基因数量及基因受损程度将患者分为单等位基因-缺失突变组、单等位基因-缺陷突变组、多等位基因-缺失突变组、多等位基因-缺陷突变组以及无主要致病基因突变组。检测不同等位基因分级的患者干预前、4~6周的强化他汀治疗后、联合PCSK9抑制剂治疗1个月后的LDL-C水平和降幅，分析基线LDL-C水平与降幅的相关性以及各基因型分组治疗后LDL-C水平达到靶目标值的比例。结果:共纳入66例FH表型患者，其中男性47例（71.2%），女性19例（28.8%），年龄（43.1±13.4）岁。单等位基因-缺失突变组7例（10.6%），单等位基因-缺陷突变组25例（37.9%），多等位基因-缺失突变组8例（12.1%），多等位基因-缺陷突变组18例（27.3%），无主要致病突变组8例（12.1%）。PCSK9抑制剂联合治疗的LDL-C降幅由大到小依次是单等位基因组>无主要致病突变组>多等位基因组，整体分布于0~90%范围内，单等位基因2个分组和无主要致病基因组>50%>多等位基因2个分组。PCSK9抑制剂联合治疗下LDL-C进一步降幅由大到小依次为单等位基因组>无主要致病突变组>多等位基因组。总体FH表型患者中高强度他汀联合PCSK9抑制剂治疗后LDL-C降幅随基线LDL-C的水平升高而减小（ r=0.46， P<0.001），高强度他汀治疗基础上PCSK9抑制剂的进一步LDL-C降幅随基线LDL-C水平升高而减小（ r=0.40， P=0.001）。与其他组相比，单等位基因组高强度他汀联合PCSK9抑制剂治疗后LDL-C降幅较高且稳定，其中单等位基因-缺陷突变组LDL-C降幅随基线LDL-C水平升高而增大（ r=0.54， P=0.009），PCSK9抑制剂的进一步LDL-C降幅随基线LDL-C水平升高而减小（ r=0.43， P=0.040）。多等位基因组治疗前后LDL-C降幅因致病基因位点及组合方式不同而异。不同基因型FH表型患者LDL-C的达标率：为单等位基因组26例（86.7%）、无主要致病基因突变组6例（6/8）、多等位基因组1例（3.8%）。 结论:所有基因型患者均可以从他汀联合PCSK9抑制剂的强化降脂治疗中受益，不同分子病因的中国FH表型患者PCSK9抑制剂疗效存在显著差异，致病基因分析对FH患者PCSK9抑制剂降脂疗效具有提示作用。