遗传代谢性疾病（IMD）又称先天性代谢缺陷，从发病率来看IMD属于罕见病，虽单一病种发生率均较低，但作为一类疾病的群体患病率较高。迄今发现的IMD疾病有700多种，并随着分子诊断技术的提高而逐步增加。由于IMD受累基因多，临床症状复杂多样，且不具有特异性，对IMD的准确诊断存在很多困难和挑战。本文就IMD发生的分子基础、疾病诊断思路、检测手段及其在临床应用中存在的问题进行阐述。

目的:致不孕的原因复杂多样，在不孕原因的筛查中，先天性肾上腺皮质增生症(CAH)常被忽视。本研究在育龄期不孕的高雄激素血症女性中筛查CAH，并探讨拟妊娠女性CAH的诊治。方法:纳入2016年12月至2019年4月因"不孕"就诊于南京医科大学第一附属医院生殖医学中心后转诊至内分泌科的育龄期高雄激素血症女性20例。完善血激素水平、糖脂代谢指标的检测，并行ACTH兴奋试验、子宫及双侧卵巢B超、肾上腺计算机断层扫描(CT)等检查，必要时行基因测序。结果:20例不孕的高雄激素血症女性中CAH 7例(35.0%)，其中基因测序确诊21-羟化酶缺陷症(21-OHD)6例、多囊卵巢综合征(PCOS)10例、特发性高雄激素血症(IHA)3例。性激素结果显示，CAH组睾酮水平显著高于PCOS组、IHA组[(4.4±2.0对2.9±0.4，2.8±0.8)nmol/L, P<0.05]；ACTH兴奋试验结果显示，CAH组基础17-羟孕酮(17-OHP)显著高于PCOS组[(101.0±100.8对1.4±0.8)ng/ml, P<0.05]，而与IHA组相比差异无统计学意义[(101.0±100.8对3.0±1.8)ng/ml, P>0.05]；CAH组60 min 17-OHP显著高于PCOS组、IHA组[(200.1±80.8对3.1±1.2，3.4±0.2)ng/ml, P<0.05]。给予CAH患者糖皮质激素治疗后，4例成功妊娠并分娩。随访已分娩患者的后代，均未发现CAH临床症状及外生殖器畸形。 结论:ACTH兴奋试验在CAH特别是21-OHD的鉴别诊断中具有重要意义，基因检测有助于进一步明确CAH的突变类型。糖皮质激素治疗可提高CAH患者的妊娠率，也有助于降低母体高雄激素状态、避免女性后代出现男性化表现。

目的:总结线粒体丙酮酸载体缺陷症（MPYCD）的临床和遗传特征。方法:病例系列研究。总结2019年8月至2023年6月首都医科大学附属北京儿童医院神经内科和贵州省人民医院儿科诊治的3例MPYCD患儿的临床资料、遗传学特征及谷氨酰胺治疗效果。分别以“MPC1”“MPC2”“线粒体丙酮酸载体缺陷症”“mitochondrial pyruvate carrier deficiency”为关键词对万方数据库、中国知网及PubMed数据库建库至2023年6月的文献进行检索，总结MPYCD的临床和遗传学特征。结果:例1，男，3岁11月龄；例2（男，4岁10月龄）和例3（女，8岁9月龄）为同胞姐弟。3例患儿均表现为智力及运动发育落后、生长受限和血乳酸升高。例1头颅磁共振成像（MRI）示双侧对称性基底节区、丘脑T2稍长信号，例2和例3头颅MRI正常。基因检测提示MPC1基因变异，例1为c.208G>A（p.Ala70Thr）和c.290G>A（p.Arg97Gln）复合杂合变异。例2和例3均为c.290G>A（p.Arg97Gln）纯合变异。3例均诊断为MPYCD。谷氨酰胺治疗2年，3例患儿的运动、认知和活动耐力有不同程度改善。检索符合条件的中文文献0篇，英文文献5篇，包括本组3例共有15例MPYCD患者（11例MPC1基因变异、4例MPC2基因变异）。除外3例胎儿期死亡，总结12例患儿的临床特点，9例在6月龄内起病。常见的临床表现是智力和运动全面落后（12例）、小头畸形（7例）、生长受限（6例）和肌张力减低（6例）。所有患儿均有血乳酸和丙酮酸升高，但乳酸/丙酮酸正常。7例患儿有头颅MRI资料，其中3例有脑萎缩、脑室扩张等改变，2例有双侧对称性基底节、丘脑异常信号，3例正常。共发现5个MPC1基因变异位点和2个MPC2基因变异位点，包括6个错义变异，1个核苷酸改变导致起始密码子改变。结论:MPYCD患者多在6月龄内起病，主要表现为全面发育落后、小头畸形和生长受限，伴高乳酸和高丙酮酸血症，谷氨酰胺可在一定程度上改善症状。

回顾性分析新疆维吾尔自治区人民医院2015—2020年临床诊断为21-羟化酶缺陷症6例患者的临床资料。其中男性2例，表现为身高偏矮、孕酮水平增高、不育，诊断为非经典型和单纯男性化型；女性4例，表现为原发性闭经、有异性假性性早熟，应激时有乏力、食欲下降，皮肤偏黑、阴蒂肥大、外阴融合。6例患者的父母均非近亲结婚。CYP21A2基因外显子和内含子测序检查，1例为纯合突变、5例为复合杂合突变；临床表型1例为非经典型（复合杂合突变）、5例为单纯男性化表型。1例不需治疗；5例行糖皮质激素替代治疗。

糖原累积症(glycogen storage disease，GSD)是先天性酶缺陷所致糖原代谢异常相关的一种常染色体隐性遗传病。本研究以浙江大学医学院附属儿童医院2019年1月1日至2020年12月30日收治的3例糖原累积症Ⅰα型合并泌尿系结石患儿为研究对象，对3例患儿的临床资料、辅助检查、治疗经过进行回顾性分析。

磷酸甘露糖异构酶-先天性糖基化障碍(MPI－CDG)是一种可治的先天性遗传代谢病，由编码MPI的基因致病性变异导致，主要表现为腹泻、肝大、低血糖和凝血功能障碍，甘露糖有较好的治疗效果，但目前国内报道的病例数量极少，现就MPI－CDG的发病机制、临床表现、基因型、诊断、治疗和管理进展进行综述，以提高临床医师对此病的认识。

目的:探讨Neoseq模式在新生儿脂肪酸氧化代谢类疾病（fatty acid oxidation disorders，FAOD）筛查与诊断中的应用价值。方法:采用回顾性病例对照研究方法，以常州地区2015年4月至2021年4月出生的163 500例活产新生儿作为研究对象，分别采用2种模式进行FAOD筛查与诊断。（1）传统模式：所有新生儿足跟采血进行串联质谱（tandem mass spectrum，TMS）筛查，初筛阳性者召回复查，并进行二代测序（next generation sequencing，NGS）基因包检测及其他鉴别诊断。（2）Neoseq模式：对传统模式确诊病例（真阳性组）、TMS初筛结果阴性样本（初筛阴性组）以及TMS初筛假阳性样本（初筛假阳性组）进行Neoseq检测分析。比较分析2种模式对FAOD的检出率、额外发现、报告周期等参数。对数据采用描述性统计方法进行分析。结果:（1）FAOD的筛查和诊断情况：基于传统模式筛查诊断18例FAOD确诊病例，本地区FAOD发病率为1/9 083。TMS初筛阳性率为0.55%（907/163 500），复查阳性率为0.04%（73/163 500），阳性预测值为2.0%（18/907），阳性召回样本中98%（889/907）为假阳性。（2）Neoseq筛查效果：①18例确诊病例中的16例检测到致病基因突变，2种筛查模式的突变位点符合率为16/18。2例确诊病例Neoseq未检出，包括1例β-酮硫解酶缺乏检出1个致病性突变位点，1例中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症未检出致病性突变。②在57例TMS初筛假阳性样本中，Neoseq均未发现致病基因突变。③100例TMS初筛阴性样本中，Neoseq额外检出1例 DUOX2杂合突变，1例 MTTL1半合子突变。④18例样本采用传统模式的中位报告周期为43.5 d（28.0～104.0 d），而采用Neoseq模式则为12.0 d（10.0～15.0 d）。 结论:Neoseq对于FAOD的检出率较高。Neoseq同步TMS筛查，可降低FAOD生化筛查的假阳性率；可在较短时间明确遗传学病因，缩短疾病诊断周期；同时可拓展生化筛查以外的病种。

先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是肾上腺皮质激素合成途径中的酶先天缺陷，导致肾上腺皮质激素合成不足，继发下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)和垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)代偿性分泌增加，导致肾上腺皮质增生和性腺发育异常的一组疾病，属常染色体隐性遗传病。CAH临床表现取决于酶的阻断部位及酶活性缺失程度；大部分患者有不同程度的肾上腺皮质功能不全和性腺发育异常；伴或不伴水盐代谢紊乱与高血压。

神经管缺陷(neural tube defects，NTDs)是中枢神经系统最常见的先天性畸形，由遗传因素和环境因素共同影响。神经管闭合关键信号通路如SHH通路和PCP通路、叶酸代谢通路及肌醇代谢通路中的重要基因与NTDs的发生密切相关，其调控方式包括基因突变、基因间相互作用及表观遗传修饰等。环境因素如营养缺乏、孕期接触等也在NTDs发生过程中起着重要的作用。该文就神经管缺陷的病因学研究进展作一综述，以期为NTDs发病机制的深入研究、疾病防治提供参考。

目的:探讨新生儿高氨血症患儿的临床转归、遗传病因，以及应用连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）的效果和安全性。方法:选择2016年9月至2023年6月在泉州市妇幼保健院·儿童医院新生儿重症监护室住院行CRRT的高氨血症新生儿资料进行回顾性分析，收集患儿围产期情况、临床表现、实验室结果、基因检测结果、治疗过程及结局，根据出院时是否存活分为存活组和死亡组，应用SPSS 22.0统计软件分析两组患儿临床特点的差异。结果:共纳入10例患儿，男8例，女2例；胎龄39.3（38.2，39.8）周，出生体重3 300（3 050，3 583）g；发病日龄2.0（2.0，4.3）d；主要临床表现为抽搐、昏迷，血氨最高586~1 250 μmol/L。患儿行CRRT日龄3.0（2.0，8.3）d，CRRT转流时间20.5（16.5，42.8）h。CRRT前昏迷时间 10.0（3.5，12.8）h，总昏迷时间20.5（12.5，29.0）h；CRRT后6 h内每小时血氨下降（52.6±22.2）μmol/L。最终诊断鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺陷症5例，甲基丙二酸血症2例，丙酸血症、肉碱酰基肉碱转位酶缺陷症、暂时性高氨血症各1例。存活6例；出院时共死亡4例，包括2例家长放弃治疗后死亡的患儿。死亡组CRRT前昏迷时间和总昏迷时间长于存活组，差异有统计学意义（ P<0.05）。 结论:先天性代谢缺陷是新生儿高氨血症最常见的病因，及时行CRRT可安全有效地降低血氨，并可能改善临床结局。