目的 通过制备木犀草素纳米混悬剂(luteolin nano-suspension,LNS),以提高木犀草素的水溶性、溶出速度和小肠吸收.方法 采用微沉淀-高压匀质法制备LNS,以粒径、稳定性、多分散指数(polydispersity index,PDI)、ζ电位为考察指标,通过单因素筛选法对处方进行了初步优化.采用动态光散射法、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)和X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)对纳米混悬剂进行表征,再采用桨法考察纳米混悬剂的体外溶出度,通过大鼠外翻肠模型实验,考察十二指肠、空肠、回肠和结肠不同部位的肠段对药物的吸收情况.结果 以维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)作为稳定剂,稳定剂与药物质量比为1∶1时,可以制备得到粒径为210nm左右,分散性和储存稳定性良好的LNS;其ζ电位在(-16.30±0.78)mV,透射电子显微镜图显示,LNS呈均匀分散的球形或椭圆形纳米粒;DSC和XRPD研究结果表明,制备成LNS后,没有改变木犀草素的结晶状态;而体外溶出实验结果表明,LNS可以明显提高木犀草素的过饱和溶出度;外翻肠实验结果证实,LNS虽然不能改变木犀草素在小肠中的吸收部位,但可以大幅度提高木犀草素的吸收速率和吸收量.结论 所制备的LNS可以显著提高药物的水溶性、溶出速度和小肠吸收,用于木犀草素口服给药的潜在剂型.

目的 建立测定大鼠血浆中熊果酸浓度的超高效液相色谱串联质谱(UPLC-MS/MS)分析方法,探讨熊果酸及其氨基酸酯前体药物在大鼠体内的药动学变化.方法 取雄性大鼠,经口给药70 mg·kg-1(以熊果酸含量计)的熊果酸原料药,熊果酸-维生素E琥珀酸聚乙二醇酯混合液,熊果酸苯丙氨酸肌氨酸酯盐酸盐-维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶液.采用沉淀蛋白法处理血浆样品,以塞来昔布作为内标,色谱柱为Acquity UPLC?BEH C18(50 mm×2.1 mm,1.7 μm)柱,流动相为体积分数0.025%氨水乙腈-10 mmol·L-1乙酸铵-体积分数0.1%氨水溶液(体积比70∶30),流速0.4 mL·min-1,采用大气压化学电离源,负离子多反应监测模式扫描.结果 血浆中熊果酸在质量浓度100～10 000 μg·L-1内线性良好.与原料药比较,熊果酸-维生素E琥珀酸聚乙二醇酯混合液组和熊果酸苯丙氨酸肌氨酸酯盐酸盐-维生素E琥珀酸聚乙二醇酯溶液组的熊果酸生物利用度分别提高了8.43 倍和19.52 倍(P<0.05).结论 经口给药后熊果酸在大鼠体内的生物利用度较低,前体药物熊果酸苯丙氨酸肌氨酸酯可提高熊果酸的经口给药生物利用度.分析方法符合生物样品的测定要求,适用于大鼠血浆中熊果酸质量浓度的测定.

目的 探索以维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)做乳化剂,制备α-生育酚琥珀酸酯纳米乳(T-NE),对纳米乳进行处方优化、制备方法以及制剂学性质考察,并且评价其体外抗肿瘤细胞活性.方法 自2022年1―4月,先后通过水滴定法绘制伪三元相图,根据纳米乳区域确定最优处方,再采用乳化蒸发法制备,并对其进行了理化性质评价,包括类型确定、形态学考察、粒径大小和分布、Zeta电位、载药量和稳定性,并通过细胞活力实验(MTT)进行体外抗肿瘤细胞活性评价.结果 T-NE的最优处方为α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS)、维生素E、TPGS、聚乙二醇400质量比1∶1∶2∶1;所制得T-NE为O/W型,外观呈类球形且无粘连;载药量为(20.15±1.91)g/L,粒径为(258.8±3.48)nm,多分散指数(PDI)为0.136±0.03,Zeta电位值为(-27.0±0.46)mV;4℃和25℃条件下放置稳定性良好,且适宜室温长期贮存;与游离的α-TOS药物溶液相比,T-NE对人乳腺癌细胞系(MCF-7)及人卵巢癌细胞系(A2780)细胞具有更强的抑制作用,IC50值分别为16.68μmol/L和7.50μmol/L,且空白纳米乳基本无毒性作用.结论 该实验制备的T-NE外观均一呈类球形,粒径较小且分布均匀,载药量高稳定性好,同时表现出比游离α-TOS更为优异的抗肿瘤细胞活性作用,具有良好的开发前景.

目的 制备紫杉醇/明胶接枝环糊精(Gel-CD)/聚乙二醇2000维生素E琥珀酸酯(TPGS-2000)载药纳米粒,并对其性质及体内分布进行考察.方法 采用探头超声波法制备紫杉醇纳米粒,测定其粒径、PDI、Zeta电位、包封率及载药量;采用扫描电镜观察纳米粒的形态;动态透析考察药物的体外释放情况;HPLC法测定药物在小鼠体内的分布情况.结果 紫杉醇纳米粒的平均粒径为367.5±1.35 nm,PDI为0.254±0.08,Zeta电位为-6.54±0.05 mV,包封率为83.62％±6.76％,载药量为6.38％±0.29％;外观为乳白色近球形,大小分布均匀;144 h的累积释放率约86％.紫杉醇纳米粒可减少紫杉醇在心脏组织的分布,降低其不良反应.结论 紫杉醇/Gel-CD/TPGS-2000纳米粒性质优良,具有明显的缓释效果,可降低紫杉醇的心脏不良反应,为紫杉醇新制剂的研发提供了新思路.

目的 构建可以稳定负载并有效释放siRNA的叶酸改性聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(FA-TPGS)纳米材料并观测其对小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞毒性和剪切型X-框结合蛋白1(XBP1s)表达水平的影响.方法 将FA-TPGS与罗丹明B(RhB)标记的XBP1 siRNA按照5∶1比例混合均匀得到包被XBP1 siRNA的纳米复合物(FT@XBP1).通过透射电镜、动态光散射、紫外可见光谱和荧光光谱分析对FT@XBP1表征,同时计算XBP1 siRNA从FT@XBP1纳米载体中释放的药量.应用扫描电镜(SEM)、CCK-8以及流式细胞术检测FT@XBP1的细胞毒性,并应用Western blot法检测FT@XBP1对小鼠巨噬细胞RAW264.7中XBP1s的抑制作用.结果 FA-TPGS与siRNA具有良好的结合作用,其中FT@XBP1的平均粒径为(200±20)nm.相对释放结果提示,酸性环境(pH 5.0)有利于siRNA从FT@XBP1中释放.CCK-8和凋亡实验均显示,FT@XBP1对RAW264.7细胞的增殖和凋亡影响较小,且FT@XBP1处理可显著抑制RAW264.7中XBP1s蛋白的表达(P<0.001).结论 叶酸修饰的TPGS纳米载体可有效包载XBP1 siRNA,抑制巨噬细胞XBP1s表达且细胞相容性良好.

目的 制备D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)修饰岩白菜素固体脂质纳米粒(TPGS surface-modified bergenin solid lipid nanoparticles,TPGS-Ber-SLN),并考察其体外释药和口服药动学行为.方法 采用高压均质法制备TPGS-Ber-SLN.以包封率、载药量和粒径为考察指标,通过单因素考察结合Box-Behnken设计-效应面法(Box Behnken design-response surface methodology,BBD-RSM)优化TPGS-Ber-SLN处方,并制备成冻干粉末.X射线粉末衍射法(X-ray powder diffraction,XRPD)和差式扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)分析岩白菜素在 TPGS-Ber-SLN 冻干粉末中的存在状态,透析袋法考察TPGS-Ber-SLN在不同介质中释药情况.以岩白菜素原料药为参考,比较TPGS-Ber-SLN在体内药动学行为及口服生物利用度.结果 TPGS-Ber-SLN最佳处方工艺:岩白菜素用量为40 mg,单硬脂酸甘油酯用量525 mg,泊洛沙姆188质量浓度为17.5 mg/mL,TPGS质量浓度为0.2 mg/mL,均质次数为9次.TPGS-Ber-SLN的平均包封率、载药量、粒径及ξ电位分别为(83.16±1.09)％、(4.97±0.13)％、(229.46±19.07)nm和(-15.67±0.23)mV,体外释药过程符合Weibull模型.口服药动学结果显示,TPGS-Ber-SLN的tmax延长至(2.07±0.43)h,t1/2延长至(4.21±0.78)h,Cmax和生物利用度分别提高至3.91倍和5.34倍.结论 TPGS-Ber-SLN显著改变了岩白菜素的药动学行为,增加了口服吸收生物利用度.

目的 构建一种新型的巯基化壳聚糖修饰的聚乳酸-聚己内酯-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(PLA-PCL-TPGS)纳米粒,探讨其用作肺癌口服化疗药物载体的可行性.方法 合成PLA-PCL-TPGS无规共聚物并进行表征,再以商业化的PCL和PLA-PCL-TPGS无规共聚物制备3种用于口服递送紫杉醇的纳米载体:5％巯基化壳聚糖修饰的PCL纳米粒(CNP)、未修饰的PLA-PCL-TPGS纳米粒(UNP)和5％巯基化壳聚糖修饰的PLA-PCL-TPGS纳米粒(TNP),并对其粒径、Zeta电位、表面形态、载药量和包封率进行表征,研究其体外药物释放行为、体外人肺癌细胞A549的摄取及对A549细胞的毒性,采用离体肠吸收实验测定跨肠道屏障转运的紫杉醇含量.结果 成功合成了PLA-PCL-TPGS无规共聚物.场发射扫描电镜结果表明,3种载紫杉醇的纳米粒均呈球状,粒径约200 nm.PLA-PCL-TPGS纳米粒经巯基化壳聚糖修饰后,表面由负电荷转为正电荷.UNP和TNP的载药量、包封率和32 d内的紫杉醇累积释放率均高于CNP,差异均具有统计学意义(均P＜0.05).A549细胞对TNP的摄取率显著高于CNP和UNP,差异均具有统计学意义(均P＜0.05).体外细胞毒性研究结果显示,TNP较临床应用的紫杉醇注射液对A549细胞具有更强的细胞毒性.离体肠吸收实验结果显示,TNP可通过开放紧密连接、绕过P-糖蛋白外排泵增加紫杉醇的运输.结论 PLA-PCL-TPGS纳米粒经巯基化壳聚糖修饰后能增强细胞摄取和细胞毒性,有望用作肺癌口服化疗药物载体.

目的 比较纯化和市售聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(d-α-tocopherol polyethylene glycol1000 succinate,TPGS)的纯度,并对不同来源的TPGS大鼠静脉注射的药动学行为进行考察.方法 采用高效液相色谱-蒸发光散射检测器(HPLC-ELSD)法,对不同来源TPGS(分别为纯化、德国BASF公司和美国Sigma公司)中主要杂质聚乙二醇1000(PEG1000)和聚乙二醇1000维生素E琥珀酸双酯(di-d-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate,di-TPGS)的含量进行测定,计算TPGS纯度.以DiR为模型药物,采用荧光分析法考察不同来源TPGS的药动学行为.结果 与市售TPGS相比,纯化TPGS(TPGS-Purified)、BASF来源的TPGS (TPGS-BASF)和Sigma来源的TPGS (TPGS-Sigma)纯度分别为100.0％、86.70％和90.98％.以聚山梨酯80(Tween 80)作为参照,TPGS-Purified/DiR、TPGS-BASF/DiR和TPGS-Sigma/DiR的AUC(0-24h)和MRT(0-24h)分别为Tween 80/DiR的2.75、2.53、2.72倍和1.77、1.68、1.84倍.各TPGS/DiR组中AUC(0-24h)和MRT(0-24h)均无显著性差异.结论 TPGS-Purified纯度接近于100％,以其制备的胶束循环时间较长,为高纯度TPGS在静脉注射中的应用提供了一定指导.

目的 采用正交实验法筛选制备槲皮素乳酸羟基乙酸共聚物-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(PLGA-TPGS)纳米粒(QPTN)的最佳处方和制备工艺,并对QPTN进行体外稳定性考察.方法 采用单一因素方法分别考察主药槲皮素与载体比例、乳化剂TPGS溶液浓度、超声功率、超声时间对QPTN粒径、载药量、包封率的影响.在单一因素实验基础上通过正交实验筛选制备QPTN的最佳处方和工艺,并制备6批QPTN.通过影响因素、加速、长期实验考察其中3批QPTN的体外稳定性.结果 制备QPTN的最佳处方及工艺是槲皮素与载体比例为3:10,TPGS溶液的浓度为0.05%,超声功率为200 W时超声6 min.在该条件下制备6批QPTN的平均粒径、载药量和包封率分别为(155.4±2.7) nm、(21.6± 1.5)%和(93.7±2.9)%.体外稳定性实验中,QPTN在影响因素、加速、长期实验条件下稳定性良好.结论 确定了制备QPTN的最佳处方和工艺,自制QPTN粒径较小,载药量和包封率较高,体外显示具有良好的稳定性.

目的 探讨双靶向多肽CSNRDARRC-PCL-PGA/TPGS同时负载紫杉醇的纳米颗粒(多肽紫杉醇 NP)对膀胱癌 RT112细胞的生长抑制及促凋亡作用. 方法 通过 CSNRDARRC-PCL-PGA与聚乙二醇1000维生素 E 琥珀酸酯(TPGS)形成共混胶束再负载紫杉醇(多肽紫杉醇NP),其后通过 MTT检测细胞存活、DAPI 及 Annex V/PI 染色分析细胞凋亡、JC-1腺粒体膜电位分析检测多肽紫杉醇 NP对膀胱癌 RT112细胞的影响. 结果 多肽紫杉醇 NP 能够抑制 RT112细胞生长,并且有时间依赖性;细胞周期分析显示 RT112细胞停滞在 G2期,DAPI及 Annex V/PI染色均可见细胞凋亡;JC-1染色发现多肽紫杉醇 NP 是通过腺粒体膜电位下降引起细胞凋亡.所有结果均显示多肽紫杉醇NP优于紫杉醇NP. 结论 CSNRDARRC多肽修饰的TPGS-b-(PCL-ran-PGA)负载紫杉醇纳米颗粒(多肽紫杉醇 NP)抑制膀胱癌 RT112细胞增生及促进凋亡,为临床治疗膀胱癌提供了一个新手段.