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基于二氢卟吩e6的光动力疗法联合替硝唑对牙周炎大鼠协同治疗作用的研究
编辑人员丨2天前
目的:探讨基于二氢卟吩e6(chlorin e6,Ce6)的光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)联合抗生素替硝唑(tinidazole,TNZ)对牙周炎大鼠的体内外抑制作用。方法:采用正畸钢丝结扎法对18只SD大鼠建立牙周炎模型,建模成功后按随机数字表法随机分为以下6组(每组3只):阳性对照组、Ce6 组、TNZ 组、混合物Ce6/TNZ 组、Ce6加光照(Ce6+L)组、Ce6/TNZ加光照(Ce6/TNZ+L)组;采用甲基噻唑基四唑(methyl thiazolyl tetrazolium,MTT)实验考察Ce6(质量浓度为0~20 mg/L)、TNZ(质量浓度为0~16.6 mg/L)及其混合物Ce6/TNZ对成纤维细胞L929的毒性;采用荧光探针法检测Ce6、TNZ和Ce6/TNZ及结合635 nm激光照射(功率0.5 W/cm 2,时间5 min)对牙周炎大鼠牙菌斑生物膜中活性氧生成的触发效应,评价Ce6的光动力性能;采用细胞计数试剂盒(cell counting kit-8,CCK-8)实验和活菌/死菌染色法考察各种治疗的体外抗菌性能,并计算Ce6介导的PDT联合TNZ的合用指数(combination index,CI)。采用凋亡试剂盒流式检测各种治疗对鼠巨噬细胞RAW264.7凋亡的诱导效应。各组大鼠局部给药后行激光照射(功率0.5 W/cm 2,时间5 min),治疗结束后用显微CT评价PDT联合TNZ对牙周炎大鼠牙槽骨吸收的抑制效应。 结果:Ce6、TNZ、Ce6/TNZ在预设浓度范围内L929细胞存活率均在90%以上。激光照射后,Ce6与Ce6/TNZ的牙菌斑生物膜中呈现出非常显著的绿色荧光,触发了菌斑内活性氧大量生成;但在不同浓度下,Ce6/TNZ的牙菌斑存活率分别为(85.4±5.5)%、(76.0±8.9)%、(61.7±0.6)%、(56.3±2.6)%、(43.5±0.6)%,均显著低于Ce6和TNZ组( P<0.01),且各药物浓度点对应的CI<1.0,具有显著的协同效应。Ce6+L与Ce6/TNZ+L具有显著强于Ce6与Ce6/TNZ的细胞凋亡诱导活性( P<0.01)。牙周炎大鼠体内,Ce6/TNZ联合激光照射能有效抑制牙槽骨的吸收,牙槽骨体积、骨体积分数分别为(1.49±0.07)mm 3和(47.08±0.71)%,颊、腭侧釉质牙骨质界至牙槽嵴顶距离分别减小至(2.13±0.07)和(1.94±0.10)mm。 结论:基于Ce6的PDT联合抗生素TNZ对牙周炎大鼠有协同治疗作用,能有效杀伤牙菌斑,诱导巨噬细胞凋亡,抑制牙槽骨吸收。
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编辑人员丨2天前
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ADU-S100/多柔比星原位疫苗在弥漫大B细胞淋巴瘤中的作用及机制研究
编辑人员丨2天前
目的:探讨ADU-S100/多柔比星原位疫苗在弥漫大B细胞淋巴瘤中的抗肿瘤作用及相关机制。方法:选择6周龄雌性BALB/c小鼠,采用小鼠B细胞淋巴瘤A20细胞株构建小鼠B细胞淋巴瘤双侧皮下肿瘤模型,采用随机数字表法将皮下荷瘤小鼠随机分为未治疗组(不接受任何治疗)、ADU-S100原位疫苗治疗组(瘤内注射干扰素基因刺激因子激动剂ADU-S100)、多柔比星原位疫苗治疗组(瘤内注射多柔比星)和ADU-S100/多柔比星原位疫苗治疗组(瘤内注射ADU-S100+多柔比星),每组5只。将荷瘤小鼠右侧肿瘤定义为近端肿瘤,左侧肿瘤定义为远端肿瘤,仅对近端肿瘤进行瘤内药物注射治疗,远端肿瘤不处理。肿瘤接种后第23天,采用流式细胞术检测各组小鼠脾脏中CD11c +树突细胞(DC)、CD8 + CD11c + DC和CD80 + CD11c + DC亚群的比例。采用A20肿瘤细胞裂解物体外刺激各组小鼠的脾细胞,应用流式细胞术检测各原位疫苗治疗组CD8 + T细胞中5'-乙炔基-2'脱氧尿嘧啶核苷阳性(EdU +)细胞和肿瘤坏死因子α阳性(TNF-α +)细胞的比例,并使用乳酸脱氢酶(LDH)细胞毒性检测试剂盒测定各组细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的杀伤效应。在接种肿瘤后第7、12、17天通过腹腔注射抗小鼠CD8α(clone 53-6.7)抗体或同型对照抗体清除ADU-S100/多柔比星原位疫苗治疗小鼠体内的CD8 +细胞。肿瘤接种后第23天,测量ADU-S100/多柔比星原位疫苗联合抗小鼠CD8α(clone 53-6.7)抗体或同型对照抗体处理组小鼠近端和远端肿瘤体积,并采用流式细胞术检测两组小鼠脾脏中CD8 + T细胞和CD8 + CD11c + DC的比例,免疫组织化学染色法检测两组小鼠肿瘤组织中浸润的CD8 + T细胞。 结果:在肿瘤接种后第11、14、17、20、23天,各治疗组小鼠的近端肿瘤、远端肿瘤体积均低于未治疗组小鼠(均 P<0.05)。未治疗组、ADU-S100原位疫苗治疗组、多柔比星原位疫苗治疗组和ADU-S100/多柔比星原位疫苗治疗组小鼠脾脏中募集的CD11c + DC亚群比例分别为(4.92±0.63)%、(7.54±0.84)%、(7.45±0.86)%和(11.63±0.85)%,差异有统计学意义( F=72.30, P<0.001);CD8 + CD11c + DC亚群比例分别为(1.36±0.34)%、(4.02±0.43)%、(4.22±0.61)%和(6.11±0.73)%,差异有统计学意义( F=76.09, P<0.001);CD80 + CD11c + DC亚群比例分别为(0.51±0.24)%、(1.69±0.23)%、(1.82±0.25)%和(4.09±0.39)%,差异有统计学意义( F=167.40, P<0.001)。各原位疫苗治疗组的CTL杀伤效应以及CD8 + T细胞中EdU +细胞和TNF-α +细胞的比例均高于未治疗组(均 P<0.05),ADU-S100/多柔比星原位疫苗治疗组的CTL杀伤效应以及CD8 + T细胞中EdU +细胞和TNF-α +细胞的比例均高于ADU-S100原位疫苗治疗组和多柔比星原位疫苗治疗组(均 P<0.05)。ADU-S100/多柔比星原位疫苗+抗小鼠CD8α抗体处理组小鼠脾脏中CD8 + T细胞和CD8 + CD11c + DC细胞的比例均低于ADU-S100/多柔比星原位疫苗+同型对照抗体处理组(均 P<0.05),ADU-S100/多柔比星原位疫苗+抗小鼠CD8α抗体处理组小鼠近端和远端肿瘤体积均大于ADU-S100/多柔比星原位疫苗+同型对照抗体处理组(均 P<0.05)。 结论:ADU-S100/多柔比星原位疫苗可抑制小鼠B细胞淋巴瘤双侧皮下肿瘤模型中近端肿瘤的生长,并可产生能够部分抑制远端肿瘤生长的全身性抗肿瘤免疫效应,ADU-S100/多柔比星原位疫苗可能通过CD8 + CD11c + DC介导的CD8 + T细胞免疫应答发挥抗肿瘤免疫效应。
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编辑人员丨2天前
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联合免疫治疗后恶性肿瘤放疗远隔效应的研究进展
编辑人员丨2天前
远隔效应(AE)是指在肿瘤接受放疗时,除了直接照射的病灶被杀伤外,其他未照射的病灶也出现了缩小现象。随着程序性死亡受体1(PD-1)、程序性死亡配体1(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTL-4)抗体的广泛应用,恶性肿瘤的治疗进入到免疫治疗时代。随着放疗与免疫治疗的联合应用越来越多,AE得到学者们前所未有的关注。放疗与免疫治疗的结合可以促进全身免疫反应的发生,进而增强放疗的抗肿瘤反应,使得人们对AE的认识更加深入。本文回顾了AE在放疗不同时期的发展历史,并着重强调了影响AE发生的各种因素及可能机制和临床研究现状,旨在探索在免疫治疗时代提高AE发生率的方法,进而促进放疗联合免疫疗法在临床应用中的客观有效性,进一步改善肿瘤患者预后。
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编辑人员丨2天前
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纤维蛋白原相关蛋白1-淋巴细胞活化基因3与长链非编码RNA-T细胞免疫球蛋白黏蛋白3共调控增强CD8 +T细胞抑制肝细胞癌肿瘤生长
编辑人员丨2天前
目的:体外研究协同抑制纤维蛋白原相关蛋白1(FGL1)-淋巴细胞活化基因3(LAG-3)与长链非编码RNA(lncRNA)-T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(Tim3)双免疫逃逸通路,联合增强T淋巴细胞活性,显著抑制HCC肿瘤细胞恶性增殖和肿瘤生长的效用及机制。方法:构建敲除、稳定转染的5组人肝癌细胞株HepG2、HepG2-FGL1-KO、HepG2-FGL1-KO-Tim3(-)、HepG2-LAG-3-KO、HepG2-LAG-3-KO-Tim3(-),并以此构建5组细胞株移植瘤免疫系统人源化小鼠成瘤模型。通过质量细胞计数法测定淋巴细胞CD8 +T亚群表达水平,并测定肿瘤生长大小体积变化。采用 t和 χ2检验。 结果:实验期间,5组中位肿瘤生长速率分别为149、136、81、75、68 mm 3/d。5组中位肿瘤体积分别为1.18、0.91、0.37、0.45、0.29 g。与HepG2组比较HepG2-FGL1-KO组和HepG2-LAG-3-KO组动物瘤体积显著小于HepG2组( t=7.582, P<0.05),HepG2-FGL1-KO-Tim3(-)和HepG2-LAG-3-KO-Tim3(-)组动物肿瘤体积又显著小于单独敲除组( t=3.953, P<0.05)。同时,5组中位CD8 +T细胞亚群表达量分别为2.1×10 7、2.9×10 7、3.8×10 7、7.7×10 7、13.2×10 7。HepG2-FGL1-KO-Tim3(-)和HepG2-LAG-3-KO-Tim3(-)组CD8 +T细胞亚群表达活性显著高于FGL1和LAG-3单抑制组( t=2.988, P<0.05),而两个单抑制组的CD8 +T细胞亚群表达活性又显著高于HepG2对照组( t=6.416, P<0.05)。 结论:单一免疫检查点的抑制对于遏制肿瘤逃避免疫杀伤存在局限性,多个免疫检查点因子信号通路联合抑制相较于单一通路的单控,将显著调控细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的激活和对肿瘤细胞的敏感性毒性表达。
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编辑人员丨2天前
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四溴双酚A对电离辐射诱导的斑马鱼肝脏毒性效应的影响
编辑人员丨2天前
目的:基于斑马鱼模型研究四溴双酚A对电离辐射诱导的肝脏毒性效应的影响,为评估微塑料-放射性双重暴露对水体生物及人类造成的生存和健康风险提供科学依据。方法:将4~6月龄健康成年斑马鱼采用3种方式按随机数表法进行分组(每组20条,雌雄各半)。四溴双酚A暴露浓度筛选实验分为4组:对照组和3、30、300 μg/L四溴双酚A处理组。双重暴露对肝脏功能影响实验分为5组:对照组、电离辐射组(10、20或30 Gy)和电离辐射+四溴双酚A(60、300和1 500 μg/L)处理组。四溴双酚A对肝脏辐射毒性效应实验分为3组:对照组、电离辐射组(20 Gy)和电离辐射+四溴双酚A处理组(300 μg/L)。检测肝脏中肝功指标、氧化应激标志物、炎症因子及肝脏细胞凋亡情况的改变,并进行非靶向代谢组学检测寻找差异代谢通路和代谢物。结果:不同浓度的四溴双酚A暴露导致斑马鱼肝脏ALT和AST活性以剂量依赖方式升高,且300 μg/L暴露组与对照组相比具有统计学意义( t=-2.22、-3.20, P<0.05)。20 Gy起电离辐射可诱导明显的肝功下降,此辐射剂量下从300 μg/L四溴双酚A浓度起联合暴露可加剧肝脏辐射毒性(与对照组比较, t=-8.18 ~ -4.63, P<0.05;与电离辐射组比较, t=-5.22 ~ -0.30, P<0.05)。电离辐射组与联合暴露组斑马鱼肝脏ALT和AST活性,ROS、MDA和SOD活性,TNF-α、IL-1β、Cox-2、Caspase-8和Caspase-9的mRNA和蛋白表达水平,以及肝细胞凋亡情况较对照组逐级升高(与对照组比较, t=-12.29 ~ -2.88, P<0.05;与电离辐射组比较, t=-4.40 ~ -2.31, P<0.05);D-葡萄糖酸、对甲酚等代谢物含量差异在3组肝组织中持续加大,涉及生物合成、降解及代谢等KEGG途径。 结论:300 μg/L四溴双酚A暴露可加剧电离辐射诱导的斑马鱼肝脏毒性效应,涉及使氧化应激、炎症和凋亡水平进一步升高等机制,且四溴双酚A加重了辐射导致的肝脏代谢紊乱。
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编辑人员丨2天前
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贝林妥欧单抗治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病效果分析
编辑人员丨2天前
目的:探讨贝林妥欧单抗治疗复发难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的效果和安全性。方法:回顾性分析2020年9月至2021年12月上海闸新中西医结合医院接受贝林妥欧单抗治疗的8例复发难治B-ALL患者资料,分析其临床特征、生存时间、治疗反应、淋巴细胞亚群、细胞因子、联合移植情况以及不良反应。结果:8例患者中位随访时间143 d(41~534 d)。8例患者中5例生存,其中贝林妥欧单抗停药时评估为微小残留病(MRD)阴性完全缓解(CR)的6例患者中4例生存,评估为未缓解的2例患者中1例生存。贝林妥欧单抗治疗的中位时间为28 d(10~56 d),其中基线MRD阳性患者的中位治疗时间为23 d(10~56 d),4例未缓解患者的中位治疗时间为28 d(25~31 d)。6例患者治疗后达到MRD阴性CR,其中4例基线评估为MRD阳性,2例基线评估为未缓解。4例MRD阳性CR患者经过贝林妥欧单抗治疗后均达到MRD阴性CR,其中1例费城染色体阳性(Ph +)ALL患者桥接自体造血干细胞移植,1例Ph + ALL患者和1例Ph - ALL患者序贯异基因造血干细胞移植,疾病呈持续MRD阴性CR。4例未缓解患者经过贝林妥欧单抗治疗后,2例达MRD阴性CR,其中1例Ph + ALL患者桥接自体造血干细胞移植,1例Ph - ALL患者序贯异基因造血干细胞移植,2例患者均持续MRD阴性CR。接受贝林妥欧单抗治疗后MRD阳性CR和未缓解患者的白细胞计数和中性粒细胞均有下降。MRD阳性CR患者CD3 + T和CD3 + CD8 + T淋巴细胞占淋巴细胞比例和绝对数均高于未缓解患者,且在用药后均有所下降。治疗第3周时MRD阳性CR和未缓解患者的中位白细胞介素6(46.23、1.42 pg/ml)、白细胞介素8(17.85、2.10 pg/ml)、白细胞介素10(7.43、1.49 pg/ml)和干扰素γ(11.82、0.39 pg/ml)水平均升高。发生1级细胞因子释放综合征1例,其临床表现为发热,暂停用药后好转。3例发生感染,其中2例为肺部感染,1例为上呼吸道感染。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。 结论:贝林妥欧单抗对于复发难治B-ALL的MRD清除效果好,不良反应可控,为桥接造血干细胞移植延长患者生存提供了有效的治疗选择。
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编辑人员丨2天前
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以泽布替尼为基础的桥接方案在CAR-T细胞治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤中的临床安全性及疗效分析
编辑人员丨2天前
目的:探讨以BTK抑制剂泽布替尼为基础的联合方案桥接CD19嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的有效性和安全性。方法:回顾性分析同济大学附属同济医院血液科和浙江大学附属第二医院血液科在2020年6月至2023年6月期间收治的21例以泽布替尼为基础的方案桥接CD19 CAR-T细胞治疗伴有高危因素的r/r DLBCL患者,观察疗效及安全性。结果:研究共纳入21例患者,中位年龄为57(38~76)岁,14例(66.7%)美国东部肿瘤协作组体能状况评分(ECOG评分)≥2分,14例(66.7%)为双表达DLBCL,18例(85.7%)国际预后指数(IPI)评分≥3分,3例(14.3%)IPI评分2分的患者均存在结外受累,7例(33.3%)伴有TP53突变。中位随访24.8(95% CI 17.0~31.6)个月,客观缓解率(ORR)为81.0%,11例(52.4%)患者获完全缓解(CR);中位无进展生存(PFS)时间为12.8个月,中位总生存(OS)时间未达到,1年PFS率为52.4%(95% CI 29.8%~74.3%),1年OS率为80.1%(95% CI 58.1%~94.6%)。18例(85.7%)患者发生了细胞因子释放综合征(CRS),均为1~2级;2例(9.6%)发生1级免疫效应细胞相关中枢神经毒性综合征(ICANS)。 结论:以泽布替尼为基础的联合治疗作为CAR-T桥接方案治疗r/r DLBCL临床有效性高且安全性良好。
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编辑人员丨2天前
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供者来源CAR-T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病的疗效及安全性
编辑人员丨2天前
目的:探索供者来源靶向CD19或联合靶向CD22嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)治疗异基因造血干细胞移植后复发急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)的有效性及安全性。方法:回顾性分析2015年9月至2022年12月在南方医科大学珠江医院及解放军联勤保障部队第九二〇医院血液科22例接受供者来源CAR-T细胞治疗的异基因造血干细胞移植后复发的B-ALL患者的有效性和安全性。主要研究终点是总生存(OS),次要研究终点是无事件生存(EFS)、完全缓解(CR)率、3~4级不良事件。结果:CAR-T细胞输注后,18例(81.82%)患者获得CR且微小残留病(MRD)均为阴性。中位随访1037(95% CI 546~1509)d,中位OS期为287(95% CI 132~441)d,中位EFS期为212(95% CI 120~303)d,6个月OS率为67.90%(95% CI 48.30%~84.50%),6个月EFS率为58.70%(95% CI 37.92%~79.48%),1年OS率为41.10%(95% CI 19.15%~63.05%),1年EFS率为34.30%(95% CI 13.92%~54.68%)。3例(13.64%)患者发生≥3级细胞因子释放综合征(CRS),未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS),2例患者发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)(分别为Ⅱ度和Ⅳ度)。 结论:供者来源CAR-T细胞治疗异基因造血干细胞移植后复发B-ALL是一种安全有效的治疗策略。
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编辑人员丨2天前
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淋巴结预防性照射对机体免疫的影响
编辑人员丨2天前
免疫治疗时代,肿瘤患者的“阴性淋巴结”预防性照射的利弊需要重新评估。淋巴结属于免疫器官,是肿瘤患者的重要免疫屏障,也是放疗激活免疫的重要结构。诸多动物实验显示,正常区域淋巴结受到预防性照射或手术切除后,肿瘤单纯放疗后的肿瘤微环境内细胞毒性T细胞明显减少,放射抵抗增加,肿瘤退缩不明显。放疗联合免疫检查点抑制剂时,淋巴结预防性照射者的远隔效应也明显减弱。本文对相关的机制研究进行综述。
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编辑人员丨2天前
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表达IL7和CCL19的第四代CD19 CAR-T联合PD-1单抗治疗复发难治大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性
编辑人员丨2天前
目的:系统性研究表达白细胞介素7(IL7)和趋化因子C-C基序配体19(CCL19)的第四代靶向CD19嵌合抗原受体T细胞(CD19 CAR-T)联合PD-1单抗治疗复发难治大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性。方法:应用自体7×19 CAR-T联合替雷利珠单抗治疗11例复发难治大B细胞淋巴瘤患者,评估其疗效及不良反应。结果:11例入组患者均完成自体7×19 CAR-T的制备和回输,9例患者完成预定的6次替雷利珠单抗治疗,1例患者完成4次,1例患者完成1次。5例(45.5%)达完全缓解,3例(27.3%)达部分缓解,客观缓解率72.7%。2例评估为疾病进展,1例在回输后2个月因疾病不能控制而死亡。中位随访时间31(2~34)个月,中位总生存时间未达到,中位无进展生存时间为28(1~34)个月,2例部分缓解患者分别在随访第9个月和第12个月进一步获得完全缓解,故最佳完全缓解率为63.6%。细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征均可控,未见免疫相关不良反应发生。结论:自体7×19 CAR-T联合替雷利珠单抗治疗复发难治大B细胞淋巴瘤取得较好疗效,且不良反应可控。
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编辑人员丨2天前
