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基于机器学习的利用药物标签信息定量预测药物-药物相互作用
编辑人员丨1周前
目的 用现有药代动力学(PK)药物相互作用(DDI)信息的数据库,构建出可用于预测AUC倍数变化(FC)的机器学习模型,用于探究对现有DDI预测的可能,为临床用药提供一定的合理建议.方法 从美国食品药品监督管理局(FDA)认证的药品标签中提取DDI的PK数据和AUC倍数变化的数据.通过DrugBank检索出DDI有关的多肽和药效学(PD)信息,用蛋白质资源(UniProt)对相关多肽ID进行药物类型(PPDT)标识,用矩阵归一化的代码生成便于分析的多维向量数据.PPDT对AUC的影响和所产生的倍数变化作为因变量,进行机器学习模型构建.用均方根误差(RMES)值最小的模型进行模型构建,训练出袋装决策树(Bagged)预测模型.利用训练好的模型对部分药物检验,检测模型的预测性别.通过查阅现有的有关检测DDI对的文献研究结果,对预测值进行分析比较,对模型进行评价.结果 检验模型药物对共16对,分别为16种药物对他克莫司的影响,发现对DDI的有无预测准确率为81.25%;预测结果根据FDA标准分类强弱,结果表明,DDI强弱预测,偏离较大的预测较少.结论 模型预测DDI的有无评价一般;但对DDI的强弱分类后,对DDI的预测结果较好,预测结果说明模型预测性能对于在临床试验之前进行潜在的DDI评估具有一定的参考价值.
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编辑人员丨1周前
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何首乌提取物基于IL-23/IL-17轴对银屑病小鼠皮损及抑炎机制研究
编辑人员丨1周前
目的 探讨何首乌提取物(PME)对银屑病小鼠皮损的改善及抑炎作用,并阐明其可能的作用机制.方法 雌性BALB/c小鼠随机分为正常组、模型组和PME低、中、高剂量组,每组各 15只,除正常组外,剩余各组利用咪喹莫特(IMQ)诱导银屑病模型后给药,连续给药 7d.记录各组小鼠背部皮损情况并进行银屑病皮损面积及严重程度指数(PASI)评分;小鼠背部表皮组织行HE染色;免疫组化法检测CD4 及K17 的阳性表达;酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测皮肤组织内肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)表达;实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)检测IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23 信使RNA(mRNA)相对表达水平;蛋白质印迹(Western blotting)法检测细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)蛋白相对表达量.结果 与正常组比较,模型组小鼠PASI评分升高(P<0.05);棘层增厚呈嵴状延长,有明显的细胞炎性水肿,皮肤表皮层厚度增大(P<0.05);CD4、K17 阳性表达、TNF-α及IL-8含量、IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-23 mRNA相对表达水平及ICAM-1、VCAM-1 蛋白相对表达量均提高(P<0.05);与模型组比较,PME低、中、高剂量组小鼠银屑病PASI评分降低,炎性细胞浸润减少,棘层畸变改善,表皮层厚度降低(P<0.05);CD4、K17 阳性表达、TNF-α及IL-8 含量、IL-17A、IL-17F、IL-22 和IL-23 mRNA相对表达水平及ICAM-1 和VCAM-1 蛋白相对表达量降低(P<0.05);PME作用效果呈剂量依赖性.结论 PME可改善IMQ诱导的银屑病小鼠皮损情况,可能与抑制IL-23/IL-17 炎性轴有关.
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编辑人员丨1周前
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基于网络毒理学及实验验证探讨槟榔对口腔黏膜下纤维化的影响
编辑人员丨1周前
目的 基于网络毒理学方法和体内实验验证探讨槟榔对口腔黏膜下纤维化的影响及作用机制.方法 通过TCSMP和Swiss数据库筛选槟榔潜在活性成分对应靶点,利用GeneCards、Disgenet数据库得到口腔黏膜下纤维化(oral submucosal fibrosis,OSF)疾病相关靶点.将交集靶点上传至STRING数据平台构建蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)网络,再采用Metascape数据平台进行基因本体(gene ontology,GO)功能和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析.采用槟榔水提取液低、中、高浓度干预大鼠口腔黏膜,大鼠开口度、病理形态学、免疫组织化学等检测对网络毒理学结果进行验证.结果 网络毒理学结果表明槟榔 52个成分中含有 587个相关靶点,OSF相关靶点 761个,二者交集靶点 72个.PPI网络分析结果显示,白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、细胞凋亡调节因子Bcl-2(apoptosis regulator Bcl-2,BCL2)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、细胞肿瘤抗原p53(cellular tumor antigen p53,TP53)可能是槟榔影响OSF的关键靶点.KEGG通路富集分析获得PI3K-Akt信号通路、AGE-RAGE信号通路、松弛素信号通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药等信号通路.动物实验结果显示,中、高剂量组开口度值较对照组、低剂量组差异有统计学意义(P<0.05),HE染色、Masson染色表明中、高剂量组出现不同程度的纤维化病变,免疫组织化学结果提示槟榔水提取液上调IL-6、TNF-α等炎性因子,且呈一定的剂量相关性.结论 槟榔可能通过上调IL-6、TNF-α等关键炎性因子以介导炎症反应诱导口腔黏膜下纤维化的发生.
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编辑人员丨1周前
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短肋胸廓发育不良3型两个家系的遗传学分析
编辑人员丨1周前
目的:对2例疑似短肋胸廓发育不良的胎儿进行致病变异鉴定和临床分型。方法:在获取知情同意后,对引产胎儿进行全面检查,记录其临床表型。用常规酚-氯仿法提取胎儿皮肤组织及其父母外周血样的基因组DNA,通过全外显子组测序(WES)对其进行检测,对候选致病性变异进行Sanger测序家系验证;用VarCards在线软件分析变异的致病性,结合Swiss-PdbViewer预测变异对蛋白质三级结构的影响。结果:两例胎儿均携带 DYNC2H1基因的复合杂合变异。胎儿1为c.515C>A(p.Pro172Gln)和c.5983G>A(p.Ala1995Thr),胎儿2为c.5920G>T (p.Gly1974*)和c.9908T>C(p.Ile3303Thr)。两例胎儿的亲代均携带杂合变异。 结论:DYNC2H1基因的复合杂合变异很可能是两例胎儿的遗传学病因,二者均被确诊为SRTD3型。
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编辑人员丨1周前
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Vγ4T细胞在应用雷帕霉素的小鼠全层皮肤缺损创面愈合障碍中的作用及其机制
编辑人员丨1周前
目的:探讨Vγ4T细胞在应用雷帕霉素的小鼠全层皮肤缺损创面愈合障碍中的作用及其机制。方法:采用实验研究方法,选取86只8~12周龄雄性C57BL/6J小鼠(以下简称野生型小鼠)进行后续实验。取5只野生型小鼠,从其腋窝淋巴结分离Vγ4T细胞用于后续实验。取42只野生型小鼠,腹腔注射雷帕霉素建立应用雷帕霉素的小鼠模型,用于后续实验。取18只野生型小鼠,按随机数字表法(分组方法下同)分为不进行任何处理的正常对照组和单纯创伤组、创伤+CC趋化因子配体20(CCL20)抑制剂组(每组6只),将后2组小鼠背部制成全层皮肤缺损创面(创面模型下同),创伤+CCL20抑制剂组小鼠伤后连续3 d于创缘皮下注射CCL20抑制剂,另取6只应用雷帕霉素的小鼠建立创面模型作为雷帕霉素+创伤组,伤后3 d,采用酶消化法提取各创伤小鼠创周皮肤组织的表皮细胞,采用流式细胞仪检测表皮细胞中Vγ4T细胞的百分比。于适宜时间点取正常对照组小鼠背部正常皮肤组织的表皮细胞同前进行检测。取5只野生型小鼠建立创面模型,伤后3 d,提取创周皮肤组织的表皮细胞,采用流式细胞分选仪将细胞群分为Vγ4T细胞、Vγ3T细胞及γδ阴性细胞,分别设为Vγ4T细胞组、Vγ3T细胞组及γδ阴性细胞组(均与B16小鼠黑色素瘤细胞混合),以单纯B16小鼠黑色素瘤细胞为黑色素瘤细胞对照组,采用实时荧光定量反转录PCR(RT-PCR)法检测各组细胞白细胞介素22(IL-22)mRNA表达情况(样本数为6)。取30只应用雷帕霉素的小鼠建立创面模型,伤后即刻分为进行相应注射处理的单纯Vγ4T细胞组与Vγ4T细胞+IL-22抑制剂组以及注射PBS的雷帕霉素对照组(每组10只);另取10只野生型小鼠建立创面模型并注射PBS作为野生型对照组。各组小鼠均连续注射6 d,伤后1、2、3、4、5、6 d于当日注射后计算4组小鼠创面面积百分比。分别取6只野生型小鼠和6只应用雷帕霉素的小鼠建立创面模型,作为野生型组和雷帕霉素组,伤后3 d,分别采用实时荧光定量RT-PCR法及蛋白质印迹法检测2组小鼠创周表皮组织中IL-22、CCL20的mRNA及蛋白的表达情况。取Vγ4T细胞,分为不进行任何处理的正常对照组和用雷帕霉素处理的雷帕霉素组,培养24 h,分别采用实时荧光定量RT-PCR法及蛋白质印迹法检测2组细胞中IL-22的mRNA及蛋白表达情况(样本数为6)。数据分析采用独立样本 t检验、重复测量方差分析、单因素方差分析、Bonferroni法、Kruskal-Wallis H检验与Wilcoxon秩和检验。 结果:单纯创伤组小鼠伤后3 d创周皮肤组织的表皮细胞中Vγ4T细胞百分比为0.66%(0.52%,0.81%),明显高于正常对照组小鼠正常皮肤组织的表皮细胞中的0.09%(0.04%,0.14%), Z=4.31, P<0.01;雷帕霉素+创伤组及创伤+CCL20抑制剂组小鼠伤后3 d创周皮肤组织的表皮细胞中Vγ4T细胞百分比分别为0.25%(0.16%,0.37%)、0.24%(0.17%,0.35%),均较单纯创伤组明显降低( Z值分别为2.27、2.25, P<0.05)。Vγ4T细胞组细胞中IL-22 mRNA表达水平明显高于Vγ3T细胞组、γδ阴性细胞组、黑色素瘤细胞对照组( Z值分别为2.96、2.45、3.41, P<0.05或 P<0.01)。与野生型对照组比较,雷帕霉素对照组小鼠伤后1~6 d创面面积百分比均明显增大( P<0.01),Vγ4T细胞+IL-22抑制剂组小鼠伤后1 d及伤后3~6 d创面面积百分比均明显增大( P<0.05或 P<0.01)。与雷帕霉素对照组比较,单纯Vγ4T细胞组小鼠伤后1~6 d创面面积百分比均明显减小( P<0.05或 P<0.01)。与单纯Vγ4T细胞组比较,Vγ4T细胞+IL-22抑制剂组小鼠伤后3~6 d创面面积百分比均明显增大( P<0.05或 P<0.01)。伤后3 d,与野生型组比较,雷帕霉素组小鼠创周表皮组织中IL-22蛋白及mRNA的表达水平( t值分别为-7.82、-5.04, P<0.01)、CCL20蛋白及mRNA的表达水平( t值分别为-7.12、-5.73, P<0.01)均显著下降。培养24 h,雷帕霉素组Vγ4T细胞中IL-22蛋白及mRNA的表达水平均显著低于正常对照组( t值分别为-7.75、-6.04, P<0.01)。 结论:在全层皮肤缺损小鼠中,雷帕霉素可能通过抑制CCL20表达使CCL20趋化系统受损导致Vγ4T细胞向表皮的募集减少,并同时抑制Vγ4T细胞分泌IL-22从而减缓创面愈合速度。
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编辑人员丨1周前
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通过非标记蛋白质组学技术研究肺腺癌中差异表达蛋白
编辑人员丨1周前
目的:通过非标记蛋白质组学技术研究肺腺癌中蛋白质表达。方法:选取北京大学人民医院5例未经治疗的肺腺癌患者,提取肿瘤组织和配对癌旁组织的总蛋白,通过高效液相色谱-质谱联用技术进行质谱分析。质谱原始数据使用Maxquant软件进行查库和非标记定量分析。Maxquant所得的查库文件使用Perseus软件进行分析。肺腺癌肿瘤组织与配对癌旁组织进行配对 t检验,筛选出差异表达蛋白后并对差异蛋白进行基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析,以 P<0.05为差异有统计学意义。 结果:通过数据库比对获得11 295条多肽,分别对应于908个蛋白,其中312个蛋白在肺腺癌中存在显著差异表达,110个蛋白表达上调,212个蛋白表达下调。肺癌中上调倍数最高的为铁蛋白,下调倍数最高的为COL6A3。GO分析提示肺腺癌中差异表达的蛋白主要富集的分子功能为RNA binding。KEGG通路分析也证实剪接体通路在差异表达蛋白中显著富集。结论:通过非标记蛋白质组学技术发现312个在肺腺癌中显著差异表达的蛋白质。
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编辑人员丨1周前
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胰岛淀粉样多肽对阿尔茨海默病小鼠脑组织中LncRNA和mRNA表达谱的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨胰岛淀粉样多肽(IAPP)对阿尔茨海默病(AD)小鼠脑组织中长链非编码RNA(LncRNA)和信使RNA(mRNA)表达谱的影响。方法:选取7月龄雄性APP/PS1转基因AD模型小鼠10只,体质量20~30 g。将AD模型小鼠按数字表法随机分为IAPP干预组和对照组,每组5只。IAPP干预组小鼠腹腔内注射0.5 μmol/L的IAPP(200 μg/kg),每日1次。对照组小鼠腹腔注射相同剂量的磷酸盐缓冲液。两组小鼠干预时间均为10周。干预完成后,颈椎脱位处死小鼠,开颅剥离完整脑组织提取总RNA。应用基因芯片技术获得2组小鼠脑组织LncRNA和mRNA表达谱,筛选出差异表达的LncRNA和mRNA。在差异表达的LncRNA和mRNA中随机选取6个LncRNA,采用实时定量聚合酶链反应(qRT-PCR)验证基因芯片结果的可靠性。将筛选出的差异表达的mRNA与基因本体论(GO)数据库的各条目比对,从分子功能、生物过程和细胞成分3个领域行GO富集分析;使用京都基因和基因组百科全书(KEGG)数据库行信号通路富集分析。结果:实验过程中小鼠死亡4只,每组2只。IAPP干预组与对照组比较,显著差异表达的LncRNA共有902个,其中显著上调238个、显著下调664个;显著差异表达的mRNA共555个,其中显著上调236个、显著下调319个。qRT-PCR检测验证LncRNA的表达情况,与对照组比较,IAPP干预组AD小鼠脑组织中AK034056、Spock3表达上调,Map3k8、rgs20、Rint、Ppp2r1b表达下调,差异均有统计学意义( P值均<0.05)。qRT-PCR检测结果与芯片结果相符。GO富集分析:555个差异表达的mRNA,富集得到2 224个GO条目,其中显著上调的差异表达mRNA具有蛋白质结合、细胞周期等分子功能,与催化复合物、蛋白质复合物等细胞组分相关,参与了细胞代谢、高分子代谢等生物过程;显著下调的差异表达mRNA具有G蛋白偶联受体活性、跨膜信号受体活性等相关分子功能,与细胞黏附复合物、整合素复合物等细胞组分相关,参与G蛋白偶联受体信号通路、生物过程的调节等生物学过程。KEGG通路富集分析:555个差异表达的mRNA,富集得到62个通路,其中显著上调的差异表达mRNA富集评分较高的通路为神经退行性变的途径、阿尔茨海默病通路、氧化磷酸化通路、GABA能突触通路等,显著下调的差异表达mRNA富集评分较高的通路为钙信号通路、趋化因子信号通路、磷酸肌醇代谢通路、神经活性配体-受体相互作用通路、白细胞介素-17信号通路等。 结论:IAPP干预使AD小鼠脑组织 LncRNA、mRNA表达谱发生显著变化。差异表达的mRNA分别参与多种不同的生物学过程,差异表达的LncRNA可能通过调控相关mRNA的表达,发挥其生物学功能。
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编辑人员丨1周前
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银杏叶提取物对急性心肌梗死大鼠心肌凋亡水平的影响
编辑人员丨1周前
目的:观察银杏叶提取物对急性心肌梗死大鼠凋亡水平的影响。方法:60只SD大鼠随机数字表法分为对照组,模型组和实验组,其中模型组和实验组采用结扎左冠状动脉前降支的方法复制AMI大鼠模型,对照组大鼠不结扎处理。建模成功后,实验组大鼠给予每天150 mg/kg银杏叶提取物,对照组和模型组给予等体积生理盐水。连续给药6 d后,采用超声影像检测3组大鼠心肌功能;采用苏木精-伊红(HE)染色法观察心肌组织病理学变化及进行损伤评分,采用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)分析心肌细胞凋亡指数;采用蛋白质印迹法(Western blot)分析3组大鼠心肌组织凋亡相关蛋白表达水平。计量资料分析采用单因素方差分析。结果:实验组大鼠舒张末期左室内径(LVEDD)和收缩末期左室内径(LVESD)[(7.28±0.30)、(5.00±0.28) mm ]低于模型组[(8.01±0.36)、(7.15±0.34) mm],而射血分数(EF)水平[(58.41±5.09)%]高于模型组[(43.27±5.69)%],差异有统计学意义( t=2.781、3.017、3.001, P<0.05)。实验组大鼠心肌损伤评分[(4.02±0.57)分]显著低于模型组[(6.75±0.79)分],差异有统计学意义( t=3.793, P<0.05)。实验组大鼠心肌组织凋亡指数[(15.73±3.25)%]显著低于模型组[(33.97±3.96)%],差异有统计学意义( t=4.116, P<0.05)。实验组大鼠B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(bax)和半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase)-3表达水平(1.31±0.18、2.09±0.19)低于模型组(1.98±0.21、3.15±0.28),差异有统计学意义( t=3.011、3.158, P<0.05)。 结论:银杏叶提取物可显著下调凋亡相关蛋白表达,抑制心肌组织细胞凋亡,进而保护急性心肌梗死大鼠心脏功能。
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编辑人员丨1周前
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危重患者能量和蛋白质摄入目标及计算方法最佳证据总结
编辑人员丨1周前
目的:总结成人危重患者能量和蛋白质摄入目标及计算方法的最佳证据,为临床重症营养管理提供循证依据。方法:系统检索美国国立医学图书馆PubMed数据库、护理和辅助医学文献累积索引(CINAHL)、荷兰医学文摘Embase数据库、Cochrane图书馆数据库、UpToDate临床顾问、BMJ最佳临床实践、JBI循证卫生保健中心、科学网(Web of Science)、中国生物医学文献服务系统、中国医脉通、中国知网、万方、维普、国际指南协作网(GIN)、英国国家卫生与临床优化研究所指南库(NICE)、美国国立指南库(NGC)、加拿大安大略注册护士协会(RNAO)数据库、美国重症医学会(SCCM)数据库中与成人危重患者能量和蛋白质摄入目标及计算方法相关的证据,包括临床指南、专家共识、系统评价、证据总结,检索时间为2012年1月至2022年6月。由2名研究者采用JBI循证卫生保健中心评价工具和临床实践指南研究与评价系统Ⅱ(AGREEⅡ)量表分别对纳入的不同类型文献进行质量评价,提取并汇总成人危重患者营养摄入目标及计算方法的最佳证据,并进行证据描述。结果:共纳入18篇文献,其中临床指南5篇,专家共识8篇,系统评价3篇,证据总结2篇。经过文献质量评价,18篇文献均纳入。最终从能量目标计算方法、剂量体质量、能量摄入目标和蛋白质摄入目标及计算方法4个方面形成了24条最佳证据。结论:基于循证总结成人危重患者能量和蛋白质摄入目标及计算方法的最佳证据,临床医务人员可在有条件情况下选择间接测热法计算能量目标,准确获取患者身高、体质量数据并根据体质量指数(BMI)确定剂量体质量,根据使用的能量目标计算方法调整早期能量目标,同时应采用血尿素氮(BUN)损失、去脂体质量、简易公式等方法持续评估并调整蛋白质摄入目标,以达到最优化重症营养支持的目的。
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编辑人员丨1周前
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长链非编码RNA LINC01133通过调控线粒体功能影响人牙周膜干细胞成牙骨质分化潜能的研究
编辑人员丨1周前
目的:探索长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)LINC01133对人牙周膜干细胞(human periodontal ligament stem cells,hPDLSC)成牙骨质分化潜能的影响及其作用机制。方法:收集2021年9月至2022年1月第四军医大学口腔医学院口腔颌面外科17~30岁10例就诊患者因正畸需要或因阻生拔除的牙齿共12颗,从离体牙上提取hPDLSC,分别转染靶向LINC01133小干扰RNA(small interfering RNA-LINC01133,si-LINC01133)或阴性对照小干扰RNA(small interfering RNA-negative control,si-NC),以转染si-LINC01133为实验组,转染si-NC为阴性对照组。利用实时荧光定量PCR(real-time quantitative PCR,RT-qPCR)检测si-LINC01133的沉默效率;通过蛋白质印迹法检测hPDLSC成牙骨质分化相关蛋白包括骨涎蛋白(bone sialoprotein,BSP)、牙骨质附着蛋白(cementum attachment protein,CAP)、牙骨质蛋白1(cementum protein-1,CEMP-1)的表达;利用流式细胞术和线粒体超氧化物指示剂MitoSOX检测细胞线粒体活性氧产量;通过JC-1荧光染色法检测线粒体膜电位水平;利用蛋白质印迹法检测线粒体呼吸链复合体蛋白包括NADH脱氢酶[泛醌]1β亚单位8(NADH dehydrogenase[ubiquinone]1 beta subcomplex subunit 8,NDUFB8)、琥珀酸脱氢酶亚单位A(succinate dehydrogenase complex flavoprotein subunit A,SDHA)、泛醌-细胞色素c还原酶核心蛋白1(ubiquinol-cytochrome c reductase core protein 1,UQCR1)、细胞色素c氧化酶亚单位4亚型1(cytochrome c oxidase subunit 4 isoform 1,COXⅣ)、ATP合成酶F1亚单位α(ATP synthase F1 subunit alpha,ATP5A)的表达水平。结果:hPDLSC的LINC01133表达水平被si-LINC01133有效沉默(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:0.385±0.128)( t=10.72, P<0.01),沉默效率超过60%。LINC01133沉默后,hPDLSC BSP表达水平显著下降(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:0.664±0.179)( t=4.62, P<0.01);CAP表达水平显著下降(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:0.736±0.229)( t=2.83, P<0.05)。LINC01133沉默后,hPDLSC线粒体活性氧产量显著上升(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:1.458±0.185) (t=4.96, P<0.05);线粒体膜电位水平显著下降(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:0.209±0.029)( t=53.99, P<0.01);NDUFB8表达水平显著上升(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:1.683±0.397)( t=3.45, P<0.05);SDHA表达水平显著下降(阴性对照组:1.000±0.000,实验组:0.428±0.228)( t=5.02, P<0.05)。实验组UQCR1、COXⅣ和ATP5A的表达水平与阴性对照组相比差异均无统计学意义( P>0.05)。 结论:LINC01133可能通过调控hPDLSC线粒体功能,进而影响hPDLSC成牙骨质分化潜能。
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编辑人员丨1周前
