铁死亡是近年来发现的不同于细胞凋亡、坏死和自噬的一种新的细胞死亡形式。细胞内依赖谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶的抗氧化防御系统失活以及有毒脂质氢过氧化物过量蓄积是诱发铁死亡的主要病理生理变化。此外，有毒脂质氢过氧化物的生成大多依赖于二价铁，且特异性铁螯合剂可抑制铁离子紊乱介导的铁死亡。近年来研究发现铁死亡与心血管疾病密切相关，该文概述了铁死亡机制以及铁死亡在心肌梗死、缺血再灌注损伤、慢性心力衰竭、心脏移植、血管疾病和抗肿瘤药物导致的心肌细胞损伤中的作用，为未来临床心血管疾病的治疗提供了新的方向。

目的:观察α-硫辛酸(ALA)对侧脑室注射(intracerebroventricular injection, icv)链脲菌素(streptozotocin, STZ)致大鼠学习记忆障碍的影响并探讨作用机制。方法:45只雄性SD大鼠被随机分为3组，即对照组、icv-STZ组和icv-STZ+ALA组，每组15只。STZ通过大鼠侧脑室脑立体定位注射，ALA干预用灌胃法，对照组采用侧脑室注射人工脑脊液及生理盐水灌胃，灌胃4周后用Morris水迷宫检测大鼠的空间学习记忆能力。同时，用免疫组化方法检测小胶质细胞与星形胶质细胞数量，电子显微镜检测线粒体完整性，蛋白免疫印迹检测炎症因子、磷酸化Tau蛋白、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)的表达或活性水平。结果:行为学检测结果显示，侧脑室注射STZ 4周后大鼠空间学习记忆能力显著下降，ALA干预可显著改善大鼠的空间学习记忆能力。多层面分子水平检测结果显示，STZ组大鼠海马组织铁离子水平显著升高，同时伴有脂质过氧化、线粒体完整性显著破坏、氧化还原系统失衡、胶质细胞数目增加、磷酸化的Tau蛋白水平显著升高、MAPK与GSK-3β通路激活。进一步检测发现，STZ激活Janus激酶2/信号转导与转录激活子3(JAK2/STAT3)通路，并转录抑制过氧化物酶GPX4表达。抑制STAT3活性则可阻断STZ诱导GPX4下调与Tau蛋白过度磷酸化。结论:ALA通过抑制JAK2/STAT3通路，恢复GPX4蛋白水平，从而螯合铁离子、改善线粒体功能与脂质过氧化，平衡机体的氧化还原系统，降低Tau蛋白过度磷酸化，改善STZ诱导的大鼠空间学习记忆障碍。

目的:制备 89Zr标记达雷妥尤单克隆抗体(Daratumumab)，并评价其用于多发性骨髓瘤(MM)显像诊断的可行性。 方法:依据 89Y(p，n) 89Zr核反应原理，采用回旋加速器固体靶系统(30 μA，1.5 h)和自动化纯化模块生产 89Zr，检测核纯度、半衰期和杂质金属含量。将去铁胺(DFO)与Daratumumab偶联后再与 89Zr螯合制备 89Zr-DFO-Daratumumab，进行连续3批产品的质量控制分析。在正常家兔体内进行药代动力学评价，在原位骨髓瘤小鼠模型中进行 89Zr-DFO-Daratumumab microPET/CT显像。采用两独立样本 t检验比较原位骨髓瘤和正常骨骼SUV的差异。 结果:获得 89Zr纯品约560 MBq，γ能谱仪显示只有2个 89Zr特征能峰(909 keV和511 keV)，半衰期为78.2 h，金属杂质含量较少。 89Zr-DFO-Daratumumab的pH值为7.2左右，放化纯大于99%，体外稳定性良好，无菌和内毒素检测通过。家兔体内药代动力学研究显示，随时间推移和体内代谢， 89Zr-DFO-Daratumumab逐渐由血液分布于肝、脾、肾和骨关节等。原位骨髓瘤小鼠 89Zr-DFO-Daratumumab microPET/CT显像示， 89Zr-DFO-Daratumumab在原位骨髓瘤的SUV高于正常骨骼(2 h：0.22±0.02和0.06±0.00；1 d：0.38±0.01和0.08±0.00； t值：8.89、21.90，均 P＝0.001)。 结论:成功制备 89Zr和 89Zr-DFO-Daratumumab，并完成相关质量控制与体内外生物学评价，验证了 89Zr-DFO-Daratumumab用于MM显像诊断的可行性，为临床转化打下基础。

目的:探讨脓毒症肠道损伤中是否存在铁死亡，并通过核因子E2相关因子2/谷胱甘肽过氧化物酶4（Nrf2/GPX4）通路的激发和抑制来验证脓毒症肠道损伤中的铁死亡与肠道炎症、屏障功能的关联作用。方法:将48只体质量220~250 g的SPF级雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、脓毒症组（CLP组）、脓毒症+铁螯合剂去铁胺（DFO）组（CLP+DFO组）、脓毒症+铁死亡诱导剂Erastin组（CLP+Erastin组），每组12只。采用盲肠结扎穿孔术（CLP）制备脓毒症模型；Sham组仅行开关腹操作。CLP+DFO组在制模完成后皮下注射DFO 20 mg/kg；CLP+Erastin组则腹腔注射Erastin 20 mg/kg。各组均于术后皮下注射50 mg/kg生理盐水进行液体复苏，观察大鼠术后24 h存活状况。制模后24 h，各组取6只大鼠，先活体取小肠组织用于透射电镜下观察平滑肌细胞中线粒体形态及活性氧（ROS）测定，之后行腹主动脉取血并处死；剩余6只大鼠先完成腹主动脉取血再处死，取小肠组织，分别用蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测肠道损伤指标紧密连接蛋白-1（Claudin-1）和铁死亡相关蛋白GPX4、Nrf2的表达；采用苏木素-伊红（HE）染色观察小肠组织病理学改变并完成Chiu评分；采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL-1β、IL-6）水平；并测定血清铁离子（Fe 3+）、丙二醛（MDA）、D-乳酸脱氢酶（D-LDH）含量。 结果:①与Sham组相比，CLP组和CLP+Erastin组大鼠术后24 h存活率明显下降（66.7%、50.0%比100%，均 P<0.05），而CLP+DFO组差异无统计学意义（83.3%比100%， P＝0.25）。② Western blotting结果显示，与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠组织GPX4、Claudin-1表达明显下降，Nrf2表达明显升高（GPX4/β-actin：0.56±0.02、1.03±0.01、0.32±0.01比1.57±0.01，Claudin-1/β-actin：0.60±0.04、0.96±0.07、0.41±0.01比1.40±0.01，Nrf2/β-actin：0.88±0.02、0.72±0.01、1.14±0.01比0.43±0.02，均 P<0.05）。与CLP组相比，CLP+DFO组GPX4、Claudin-1表达明显升高，Nrf2表达明显降低；而CLP+Erastin组GPX4、Claudin-1表达进一步降低，Nrf2表达进一步升高（均 P<0.05）。③光镜下观察，与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组小肠黏膜及黏膜下组织结构紊乱、炎症细胞浸润明显、腺体及绒毛结构被破坏，Chiu评分明显升高（分：3.25±0.46、2.00±0.82、4.50±0.55比1.25±0.45，均 P<0.05）。④透射电镜下观察，与Sham组相比，其余3组小肠平滑肌细胞中线粒体均出现了不同程度的体积减小、膜密度增加、嵴减少或消失，其中CLP+Erastin组最为明显，而CLP+DFO组线粒体形态仅轻微改变。⑤与Sham组相比，CLP组、CLP+DFO组、CLP+Erastin组血清TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH和小肠组织ROS含量均明显升高，血清Fe 3+含量明显降低〔TNF-α（ng/L）：21.49±1.41、17.24±1.00、28.66±2.72比14.17±1.24，IL-1β（ng/L）：108.40±3.09、43.19±8.75、145.70±11.00比24.50±5.55，IL-6（ng/L）：112.50±9.76、45.90±6.52、151.80±9.38比12.89±6.11，MDA（μmol/L）：5.61±0.49、3.89±0.28、8.56±1.17比1.86±0.41，D-LDH（kU/L）：39.39±3.22、25.38±2.34、53.29±10.53比10.79±0.52，ROS（荧光强度）：90 712±6 436、73 278±4 775、110 913±9 287比54 318±2 226，Fe 3+（μmol/L）：22.19±1.34、34.05±1.94、12.99±1.08比51.74±11.07，均 P<0.05〕。与CLP组相比，CLP+Erastin组TNF-α、IL-1β、IL-6、MDA、D-LDH、ROS水平进一步升高，Fe 3+含量进一步降低；而CLP+DFO组则相反（均 P<0.05）。 结论:脓毒症大鼠肠道损伤中存在铁死亡，通过Nrf2/GPX4通路激发或抑制铁死亡可实现对机体炎症状态及肠道机械屏障的有效干预。

目的:总结我国中枢神经系统表面铁沉积症（superficial siderosis of central nervous system，SSCNS）患者的临床、影像学特征和治疗情况。方法:回顾性收集于2015—2019年就诊于山东大学齐鲁医院的4例经磁共振成像（MRI）和磁敏感加权成像（SWI）确诊的SSCNS患者，总结其临床资料，分析其病因及影像学特点等。结果:4例患者均为男性，平均年龄60.5岁。临床症状主要包括头痛、听力下降和小脑性共济失调。颅脑MRI及SWI所显示的含铁血黄素沉积部位主要包括小脑、脑干、颞叶、额叶、脊髓，显示为线条状短T 2信号，SWI低信号。4例患者均发现可能的出血部位，其中1例有颅脑外伤出血史，1例有脊髓髓外硬膜下海绵状血管瘤，1例脑转移瘤，1例颅内动脉瘤。对患者进行为期6个月至4年的随访，仅1例行手术治疗者头痛症状好转，余3例对症治疗者症状均进展。 结论:SSCNS主要表现为听力下降、进行性小脑共济失调和脊髓病变，诊断主要依靠影像学检查，磁共振T 2WI及SWI神经系统表面线性低信号是诊断的主要依据。该病目前以手术治疗出血原发病及铁螯合剂等药物治疗为主。

目的:观察盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的脓毒症小鼠肝损伤时不同途径铁死亡的发生，探讨线粒体乙醛脱氢酶2（ALDH2）是否通过抑制铁死亡减轻脓毒症肝损伤。方法:选取60只8周龄雄性C57BL/6J小鼠，按随机数字表法分为假手术（Sham)组、CLP组、铁死亡抑制剂铁抑素-1（Fer-1）组、ALDH2特异性激动剂Alda-1组、铁螯合剂右雷佐生（DXZ）组、二甲基亚砜（DMSO）组，每组10只。采用CLP法建立小鼠脓毒症肝损伤模型；Sham组仅开腹不结扎和穿刺盲肠。DMSO组、Fer-1组、DXZ组和Alda-1组分别于CLP术前1 h腹腔注射10 mL/kg 5% DMSO、5 mg/kg Fer-1、50 mg/kg DXZ和10 mg/kg Alda-1。术后24 h，麻醉小鼠取眼球血及肝组织。苏木素-伊红（HE）染色，镜下观察肝脏结构和炎症浸润情况；检测各组血清丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）水平及肝组织丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、活性氧（ROS）水平；蛋白质免疫印迹试验（Western blotting）检测肝组织ALDH2、铁死亡相关蛋白谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）、铁死亡抑制蛋白1（FSP1）和转铁蛋白受体1（TFR1）的蛋白表达。结果:与Sham组相比，CLP组小鼠术后24 h肝脏可见不同程度淤血、肝细胞排列紊乱及炎症细胞浸润；与CLP组相比，Fer-1组、DXZ组和Alda-1组小鼠肝脏形态学有改善，损伤减轻，炎症细胞浸润减少。与Sham组相比，CLP组血清ALT、AST水平及肝组织MDA、ROS含量和TFR1蛋白表达显著升高，肝组织SOD活性及ALDH2、GPX4和FSP1蛋白表达显著降低。与CLP组相比，Fer-1组、DXZ组和Alda-1组血清ALT、AST水平显著降低〔ALT（U/L）：45.76±10.81、37.30±2.98、36.40±12.75比73.06±12.20，AST（U/L）：61.57±2.69、52.41±6.92、56.05±8.29比81.59±5.46，均 P<0.05〕，肝组织MDA、ROS含量及TFR1蛋白表达显著降低〔MDA（μmol/L）：0.60±0.10、0.57±0.18、0.83±0.39比1.61±0.30，ROS（荧光强度）：270.34±9.64、276.02±62.33、262.05±18.55比455.38±36.07，TFR1/GAPDH：0.90±0.04、1.01±0.09、0.55±0.08比1.18±0.06，均 P<0.05〕，肝组织SOD活性及ALDH2、GPX4、FSP1蛋白表达显著升高〔SOD（kU/g）：88.77±8.20、88.37±4.47、93.43±7.24比50.27±3.57，ALDH2/GAPDH：1.10±0.15、1.02±0.07、1.14±0.07比0.70±0.04，GPX4/GAPDH：1.02±0.12、0.99±0.08、1.05±0.19比0.71±0.10，FSP1/GAPDH：1.06±0.24、1.02±0.08、0.93±0.09比0.66±0.03，均 P<0.05〕。DMSO组各指标与CLP组差异无统计学意义。 结论:GPX4和FSP1介导的铁死亡均参与脓毒症小鼠肝损伤，激动ALDH2、抑制铁死亡可减轻肝损伤，ALDH2可能通过调控GPX4和FSP1介导的铁死亡发挥保护作用。

骨骼肌衰老是机体衰老的相关生物学事件,以质量丢失和功能衰退为显著特征,金属组学尤其是铜金属组学在其中的功能角色正日益得到关注.铜金属组学在衰老状态下表现为铜过载,其触发的毒理效应具有激活骨骼肌细胞中发生凋亡、焦亡、铁死亡、铜死亡及并促进α突触核蛋白聚集的特异性分子潜力,相关的信号级联最终可诱导衰老肌纤维中蛋白质、线粒体和卫星细胞等内容物代谢失衡及裂解丢失,同时可触发神经肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)退化和异常,是骨骼肌衰老萎缩的新型病理生理机制.本综述首次系统地解码骨骼肌衰老萎缩调控网络中铜的分子生物学功能、衰老骨骼肌中铜过载的潜在机制,以及铜过载诱导的多种细胞死亡形式例如凋亡、焦亡、铁死亡及铜死亡的信号转导途径在骨骼肌衰老萎缩中的新角色,为临床上应用铜螯合改善和治疗骨骼肌衰老萎缩提供潜在分子靶点和方案选择.

癌干细胞(cancer stem cell,CSC)是结直肠癌发生、发展、转移和复发过程中的"种子"细胞,靶向杀伤CSC为抗结直肠癌治疗提供了新靶标.铁死亡是由于细胞内Fe2+异常积累,导致胞内产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)和脂质过氧化物,进而引起细胞死亡的铁依赖细胞死亡方式.研究表明CSC较非癌干细胞更富集铁离子,这为靶向诱导CSC铁死亡抗结直肠癌提供了崭新视角.该文简述诱导CSC铁死亡抗结直肠癌的研究进展,如靶向调节CSC中SLC7A11表达、螯合CSC溶酶体中的铁、靶向CSC表型可塑性、逆转CSC铁稳态和靶向CSC脂滴代谢等策略,为抗肿瘤治疗提供新思路.

铜死亡是一种新发现的细胞程序性死亡方式,细胞内的铜代谢失衡尤其是铜离子过载有可能会导致细胞铜死亡的发生.过量的铜积累会靶向结合硫辛酰化三羧酸循环蛋白,使其异常聚集进而触发细胞死亡,铁氧化还原蛋白1(FDX1)等多个分子能够调控铜死亡活性.肿瘤细胞内铜代谢稳态主要靠四组铜相关蛋白质的相互作用来维持,影响受体酪氨酸激酶(RTK)、自噬、Notch等相关信号通路,与肿瘤的发生发展息息相关.合理利用铜离子载体和铜螯合剂等铜配合物以及铜死亡相关生物标志物将有助于开发肿瘤治疗和预后评估新策略,在未来的肿瘤个性化治疗中有着巨大的潜力.

为了解彩色豆马勃(Pisolithus tinctorius,Pt)和褐环乳牛肝菌(Suillus luteus,Sl)的耐镉(Cd)机制和Cd积累特征,本研究分析了 Pt和Sl在3个Cd2+浓度(0.1、1.0和10.0 mg·L-1)下细胞形态、胞外分泌物和抗氧化物质等的生理生态变化.结果表明:Sl细胞发生质壁分离且细胞壁明显增厚,而Pt细胞变形严重且内含物大量流出;Pt和Sl均可分泌异羟肟酸型铁载体;不同有机酸的分泌量因菌株不同而表现出多样性,其中琥珀酸是Pt和Sl主要分泌的有机酸;此外,Pt和Sl抗氧化酶活性及非酶抗氧化物质含量的变化也因菌株不同而异;随Cd2+浓度的增加,Pt和Sl抗坏血酸过氧化物酶(APX)活性和抗坏血酸(AsA)含量均有明显的增加趋势;超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽还原酶(GR)活性及还原型谷胱甘肽(GSH)含量变化不同,其中Pt GSH含量与GR活性呈现相反的变化趋势,低浓度Cd胁迫使Pt和Sl的SOD活性显著增强,Pt的CAT活性先降低后升高.综上所述,Pt和Sl对Cd2+胁迫在生理生态上有不同的应激模式,随Cd胁迫的增强,Pt和Sl均可通过增强SOD、CAT、APX活性、增加AsA含量、分泌有机酸和铁载体抵御Cd胁迫;此外,细胞壁增厚、GSH螯合作用也是Sl的重要抗Cd机制.