目的:探讨冬凌草甲素(Ori)调节Hippo/Yes相关蛋白(YAP)信号通路对骨质疏松(OP)大鼠成骨细胞凋亡的影响.方法:随机选取10只大鼠为假手术组仅分离但不切除卵巢,其余大鼠通过切除双侧卵巢建立OP模型,将造模成功的大鼠随机分为OP组、不同剂量Ori(5mg/kg Ori、10mg/kg Ori、20mg/kg Ori)组、20mg/kg Ori+Hippo/YAP 激活剂-Verteporfin(10mg/kg)组.干预后,收集腹主动脉血液,ELISA检测血清中骨钙素(BGP)、碱性磷酸酶(ALP)水平;分离股骨组织,双能X射线骨密度仪检测股骨矿含量、骨密度;HE检测股骨组织形态学变化;TUNEL检测成骨细胞凋亡变化;Western blot检测YAP、转录共激活因子PDZ结合基序(TAZ)蛋白表达.结果:假手术组大鼠股骨结构变化不明显,与假手术组相比,OP组股骨组织形态发生明 显改变,BGP、ALP水平、股骨组织矿含量、骨 密度、YAP、TAZ蛋白表达显著降低(P＜0.05),成骨细胞凋亡率显著增加(P＜0.05);与OP组相比,5mg/kg Ori组、10mg/kg Ori组、20mg/kg Ori组股骨组织形态得到改善,BGP、ALP水平、股骨组织矿含量、骨密度、YAP、TAZ蛋白表达显著增加(P＜0.05),成骨细胞凋亡率显著降低(P＜0.05),不同剂量Ori间具有统计差异(P＜0.05);与20mg/kg Ori组相比,20mg/kg Ori+V erteporfin组股骨组织形态变化加重,BGP、ALP水平、股骨组织矿含量、骨密度、YAP、TAZ蛋白表达显著降低(P＜0.05),成骨细胞凋亡率显著增加(P＜0.05).结论:Ori调节Hippo/YAP信号通路减少OP大鼠成骨细胞凋亡,减轻OP大鼠症状.

肛瘘一般难以自愈,手术是治愈该病的有效方法,但因肛瘘病变位置特殊,术后创面多为开放性,易引发一系列问题,增加患者痛苦.近年中医药治疗因费用低、疗效理想等优势已逐渐成为肛瘘术后促进创面愈合的主要方式.目前发现,部分中草药化合物的活性成分、中药复方制剂在促进肛瘘术后创面愈合有重要作用.通过检索发现,中医药可通过调控转化生长因子-β(TGF-β)/Smad、缺氧诱导因子1(HIF-1)、磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B(PI3K/Akt)、Hippo等信号通路等加速新生血管形成,促进肛瘘术后创面愈合.通过总结肛瘘术后应用中医药治疗患者创面愈合相关信号通路、生长因子变化及其作用机制,旨在为中医药治疗肛瘘术后患者的进一步研究提供依据.

目的:阐明牙龈卟啉单胞菌(Pg)诱导食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞发生上皮间质转化(EMT)的分子机制.方法:KEGG分析Pg诱导的ESCC差异表达基因富集的生物学通路,WB和/或免疫荧光法检测Pg诱导的ESCC细胞中糖蛋白A重复优势蛋白(GARP)、TGF-β、pSMAD/SMAD、Snail、Oct4和EMT相关分子表达的变化,ELISA检测TGF-β1水平的变化,免疫组织化学法检测ESCC组织中GARP和TGF-β1的表达规律,Transwell实验和动物实验验证Pg对ESCC的促进作用.结果:ESCC细胞感染Pg后,TGF-β、Hippo、PI3K/Akt等信号通路被激活;Pg感染刺激ESCC细胞分泌总TGF-β1和活性TFG-β1的水平升高(均P<0.01),使SMAD2/3磷酸化并发生核转位,诱导N-cadherin、Snail、Oct4等蛋白表达升高、E-cadherin蛋白表达降低,由此促进ESCC细胞的迁移、侵袭和裸鼠皮下移植瘤的生长(均P<0.01).在ESCC细胞中沉默GARP表达后,逆转了Pg所诱导的上述ESCC细胞表型变化.Pg丰度高的ESCC组织中TGF-β1 和GARP蛋白表达高于低丰度的ESCC组织,且Pg丰度与TGF-β1、GARP表达存在正向关联(P=0.001 5).结论:Pg通过GARP激活TGF-β/SMAD轴促进ESCC细胞发生EMT,进而促进ESCC细胞的迁移、侵袭和生长,清除Pg或阻断TGF-β信号转导则可阻断上述Pg对ESCC的促进作用.

目的 探讨磷酸二酷酶8(phosphodiesterase 8,PDE8)抑制剂PF-04957325对冈田酸(okadaic acid,OA)诱导阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)小鼠学习记忆、焦虑、抑郁的影响,并对其机制进行初步探讨.方法 选取21只2月龄雄性C57BL/6J小鼠进行实验,随机分为对照组、AD模型组、PDE8抑制剂组(0.1 mg·kg-1).模型组和PDE8抑制剂组小鼠双侧海马定位注射OA(每侧50 ng)诱导AD模型,注射OA2 d后,PDE8抑制剂组给予0.1 mg·kg-1抑制剂,AD模型组和对照组给予等剂量溶剂,共给药21 d.给予抑制剂d 13,对小鼠学习记忆能力及焦虑抑郁行为进行相关行为学检测,HE染色观察小鼠海马DG、CA1、CA3区神经细胞形态,Western blot检测小鼠海马内不同位点磷酸化Tau蛋白水平以及PDE8/cAMP/CREB通路相关蛋白的表达.结果 与对照组相比,AD模型组Y迷宫轮替比、新物体识别指数、被动回避逃避潜伏期明显缩短(P＜0.01),水迷宫穿越平台次数及在目标象限停留的时间减少(P＜0.05),表现出学习记忆能力的下降,而给予PF-04957325可明显改善AD小鼠学习记忆能力;AD模型组进入旷场中央区次数及在中央区停留时间明显减少(P＜0.05)、悬尾不动时间明显增加(P＜0.01),提示小鼠有焦虑抑郁情况,给予PF-04957325 后小鼠焦虑行为没有得到改善,对抑郁行为有一定改善;AD模型组小鼠海马DG、CA1、CA3区表现出核仁固缩、神经元排列不整齐,给予PF-04957325可缓解小鼠海马神经细胞的损伤.与对照组相比,AD模型组小鼠海马中Tau蛋白Ser199、Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显升高(P＜0.01)、PDE8A及PDE8B蛋白表达量明显增加(P＜0.01)、p-PKA/PKA和BDNF蛋白表达量降低(P＜0.05),给予PF-04957325后Tau蛋白Ser396和Ser202位点的磷酸化水平明显降低(P＜0.01)、PDE8A和PDE8B蛋白表达量明显降低(P＜0.01)、p-PKA/PKA、p-CREB/CREB 和 BDNF蛋白表达量明显升高(P＜0.01).结论 PDE8抑制剂PF-04957325 能够提高AD小鼠的学习记忆能力、降低认知功能障碍,恢复Tau蛋白功能,减轻AD小鼠海马内神经元细胞的损害,具有改善AD的作用.作用机制可能与激活PDE8/cAMP/CREB通路、抑制Tau蛋白磷酸化有关.

目的 初步探讨汉黄芩素(Wogonin,Wog)调节河马(Hippo)/Yes-相关蛋白(Yes associated protein,YAP)信号通路对肝硬化大鼠肝纤维化的影响.方法 将大鼠分为空白对照组(腹腔注射等量生理盐水+灌胃等量生理盐水)、模型组(腹腔注射等量生理盐水+灌胃等量生理盐水)、阳性对照组(0.8 g/kg复方鳖甲软肝片溶液灌胃)和Wog低、中、高剂量组(7、14、28 mg/kg Wog腹腔注射),每组 12只.除空白对照组外,其余各组腹腔注射四氯化碳溶液构建肝硬化模型.所有大鼠造模后给药干预,连续4周.检测大鼠血清肝功能指标谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,AST)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,ALT);ELISA法检测血清纤维化指标Ⅲ型前胶原(typeⅢprocollagen,PCⅢ)、透明质酸(hyaluronic acid hyaluronan,HA)、层粘连蛋白(laminin,LN);HE、Masson及免疫组织化学染色法观察肝硬化大鼠肝纤维化程度;Ishak评分判断肝组织纤维化程度,分析胶原体积分数(collagen volume fraction,CVF)及Ⅰ型胶原(collagen-Ⅰ,COL-Ⅰ)和Ⅲ型胶原(collagen-Ⅲ,COL-Ⅲ)阳性表达;Western blot检测肝组织中α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)、转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)及Hippo/YAP信号通路蛋白表达水平.结果 与空白对照组比较,模型组AST、ALT、PCⅢ、HA、LN、Ishak评分、CVF、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、α-SMA、TGF-β1表达升高(P<0.05),p-大肿瘤抑制因子 1(large tumor suppressor gene 1,LATS1)/LATS1、p-YAP/YAP表达降低(P<0.05);与模型组比较,Wog低、中、高剂量组及阳性对照组AST、ALT、PCⅢ、HA、LN、Ishak评分、CVF、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、α-SMA、TGF-β1表达降低(P<0.05),p-LATS1/LATS1、p-YAP/YAP表达升高(P<0.05).Wog各剂量组AST、ALT、PCⅢ、HA、LN、Ishak评分、CVF、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、α-SMA、TGF-β1水平均随剂量升高而降低(P<0.05);p-LATS1/LATS1、p-YAP/YAP水平随剂量升高而升高(P<0.05).结论 Wog可能通过抑制Hippo/YAP信号通路的激活,改善肝硬化大鼠肝纤维化.

Hippo信号通路在进化上高度保守，参与调节细胞增殖、分化和组织动态平衡，在调控组织、器官大小及细胞数量方面发挥重要作用。常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常见的遗传性肾病，也是引起终末期肾病最常见的病因之一。近年的研究发现，Hippo信号通路与ADPKD的发生发展密切相关，通路主要成员的活性和表达异常对肾小管上皮细胞的纤毛和细胞极性等产生影响，诱发肾囊肿的形成。该综述总结了Hippo信号通路在ADPKD发病中的潜在机制，与其他信号通路的串扰，以及在不同物种中的差异，讨论针对Hippo信号通路治疗ADPKD的策略，以期为ADPKD的治疗提供新的思路。

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种感染上皮细胞的DNA病毒家族，可造成人群中最常见的性传播感染，并引起多种增殖相关的实体肿瘤产生。低危型HPV可导致一些良性疾病，高危型或致癌型HPV的持续感染是一些恶性肿瘤发展的重要风险因素，这些HPV感染所致疾病均表现为增殖样损害。Hippo信号通路是近年来发现的一个与细胞增殖和细胞分化相关的信号通路，并可与多种信号通路发生作用，共同促进炎症发生和增殖等过程，其与许多疾病的发生和发展密切相关，尤其是与增殖相关的疾病。本文探讨Hippo信号通路在HPV感染相关疾病中的作用机制，为其靶向治疗提供新的思路。

目的:分析结直肠癌患者循环微小RNA(miR-375)和组织Yes相关蛋白1(YAP1)表达的相关性，探讨两者与临床病理特征的关系。方法:以嘉兴学院附属第二医院2016年6月至2017年12月收治的87例结直肠癌患者[男45例，女42例，年龄(64.5±11.4)岁]为研究对象，以80例健康志愿者为对照，采用荧光定量聚合酶链反应(PCR)实验测定外周血miR-375表达水平，采用免疫组织化学实验测定结直肠癌病理组织和癌旁健康组织YAP1表达水平，分析两项指标与临床病理特征及预后的关系，进一步根据miR-375和YAP1的表达情况将研究组分为低miR-375且高YAP1组(A组， n＝21)，中间组(B组， n＝32，包含低miR-375且低YAP1，高YAP1且高miR-375两种情况)，高miR-375且低YAP1组(C组， n＝34)，分析两项指标与患者预后的关系。应用SPSS 22.0统计软件分析。 结果:结直肠癌患者循环miR-375表达水平为0.132±0.085，低于对照组(0.521±0.186)，癌组织YAP1表达水平为2.201±0.856，明显高于癌旁健康组织(0.814±0.262)，差异有统计学意义( t＝51.826、51.175， P<0.05)。miR-375表达和YAP1表达之间呈负相关( r＝－0.691， P<0.05)，双荧光素酶实验报告证实两者具有相互作用，差异有统计学意义( t＝9.564， P<0.05)。miR-375和YAP1表达与Dukes分期明显相关，C期患者miR-375表达低于A和B期，YAP1表达高于A和B期，差异有统计学意义( F＝4.347、3.724， P<0.05)。miR-375联合YAP1检查有助于预测结直肠癌复发/转移和死亡(AUC＝0.739、0.699， P<0.05)，差异有统计学意义，其中低miR-375且高YAP1者中位生存期最短，高miR-375且低YAP1者中位生存期最长，组间差异有统计学意义( χ2＝4.685， P<0.05)。 结论:miR-375和YAP1存在交互作用，两者共同参与结直肠癌的发生与发展。

脑胶质瘤恶性程度高，复发率高，预后差，对此分析了脑胶质瘤中Hippo/YAP、PI3K/AKT/mTOR、miRNA、WNT/β-catenin、Notch、Hedgehog及TGF-β等信号通路及关键酶的作用机制，得出 YAP1抑制剂可能成为未来治疗脑胶质瘤有效的靶点，抑制PI3K/AKT/mTOR、Shh、WNT/β-catenin及HIF-1α可降低肿瘤细胞的迁移能力及耐药性，进而改善脑胶质瘤的预后。分析得出Notch1与Sox2呈正反馈调控机制，Notch4预示脑胶质瘤的恶性程度，这样不仅在临床上可针对脑胶质瘤干细胞进行治疗，也能将Notch作为判断预后的一个指标，为治疗脑胶质瘤的方向提供探索性的尝试。miRNA在诊断中具有重要意义，而在治疗脑胶质瘤中可借助纳米颗粒的运载协同替莫唑胺发挥进一步的作用。相信这些研究会让大家对脑胶质瘤有更深入的认识，以期更好的寻找新的治疗方案来逐步攻克脑胶质瘤这道难题。

目的:探讨肾黏液样小管状和梭形细胞癌（MTSCC）的临床病理学特征、免疫表型、诊断及鉴别诊断，探索MTSCC全外显子突变、微卫星稳定性及肿瘤突变负荷（TMB）情况。方法:回顾性分析苏州大学附属第一医院病理科2008年1月至2020年5月存档的5例MTSCC患者的临床影像学、病理形态学资料、免疫组织化学表达，对5例MTSCC病例行全外显子组测序，并对其中3例MTSCC病例行微卫星稳定性及TMB分析。结果:5例患者中男性3例，女性2例，年龄37~76岁，肿瘤最大径3.5~6.0 cm，界限清楚，镜下以小管结构、梭形细胞及黏液样间质为特征，肿瘤细胞核级别低，细胞异型性小，偶有核仁，核分裂象罕见。术后随访平均15个月，均未发现复发和转移。免疫组织化学显示5例患者广谱细胞角蛋白（CKpan）、细胞角蛋白（CK）7、CK19、波形蛋白、PAX8、P504s均有不同程度的表达，Ki-67阳性指数均较低。5例MTSCC的全外显子组测序结果显示NF2、PTPN14基因表现出较高的突变比例，分别为3/5和2/5。微卫星稳定性分析结果提示3例MTSCC均为微卫星稳定型（MSS），TMB分析结果显示3例MTSCC的TMB均<9 mut/Mb。结论:MTSCC是一种独特的、低度恶性的多形性肾脏肿瘤。全外显子组测序结果提示NF2、PTPN14基因存在较高的突变率，提示MTSCC的发生发展可能与Hippo通路密切相关。微卫星稳定性分析提示微卫星稳定性与MTSCC的发病无明显关系，TMB结果提示MTSCC患者在免疫治疗中获益的优势不明显。