泛素特异性蛋白酶11（USP11）是泛素特异性蛋白酶（USPs）家族成员之一，通过介导底物的去泛素化过程，抑制靶蛋白的泛素-蛋白酶体降解，进而参与细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞死亡、自噬、信号传导、免疫炎症反应及大脑皮层发育等多种病理生理过程的调节。研究表明，USP11在中枢神经系统（CNS）疾病的发生发展进程中具有重要作用。本文围绕USP11的结构、功能及其在CNS疾病中的作用机制研究进展进行综述，以期为靶向USP11治疗相关疾病提供新的思路。

目的:库欣病(Cushing′s disease, CD)是由于垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotroph hormone, ACTH)腺瘤分泌过多促肾上腺皮质激素，引起血浆皮质醇水平升高，导致血糖血脂代谢异常等一系列病理生理变化。若得不到有效治疗，病死率较高，因此阐明库欣病的发病机制十分重要。本研究旨在利用全基因组测序技术探索垂体ACTH腺瘤的发病机制。方法:选取9例确诊为垂体ACTH腺瘤并经过手术治疗患者的垂体瘤组织和与之配对的外周血样本进行了全基因组测序，并进行单核苷酸突变、小的插入或缺失、拷贝数变异、染色体结构变异的分析与验证。结果:5例患者发现USP8基因体细胞热点突变(p.Ser718del、p.Ser718Pro、p.Pro720Arg、p.Pro720Gln)，突变率为55.6%；1例患者检测出USP8拷贝数增加；1例USP8野生型患者检测出TP53(p.Cys135Tyr)、NF1(p.Val1049Glufs*11)及KMT2C(c.3323+1G>A)突变。拷贝数变异分析结果显示1例USP8野生型患者存在多条染色体的杂合性缺失。结构变异分析发现2例意义未明的结构变异。本研究未发现胚系基因突变。结论:USP8基因的体细胞突变和拷贝数增加、TP53等肿瘤相关基因的突变、广泛的体细胞拷贝数变异共同参与垂体ACTH腺瘤的致病。染色体结构变异可能有助于识别高危垂体ACTH腺瘤，患者需要更密切的随访和更积极的治疗。

目的:探讨去泛素化酶USP7/USP47特异性小分子抑制剂(Cat. No. 1247825-37-1)对Flt3-ITD突变及非突变急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)细胞增殖和凋亡的影响。方法:采用ATP法检测1247825-37-1对Flt3-ITD突变AML细胞系MOLM13和MV4-11，以及Flt3-ITD非突变AML细胞系THP-1的影响；检测1247825-37-1对患者原代Flt3-ITD突变及非突变AML细胞增殖活性的影响；流式细胞术检测不同浓度1247825-37-1对Flt3-ITD突变及非突变AML细胞系凋亡的影响。结果:与对照组相比，1247825-37-1对Flt3-ITD突变及非突变的AML细胞系MOLM13、MV4-11以及THP-1均具有显著的增殖抑制作用( P<0.000 1)；1247825-37-1对于Flt3-ITD突变及非突变的AML患者原代细胞同样具有显著的增殖抑制作用，但对于Flt3-ITD非突变的原代细胞的抑制作用更强；1247825-37-1对AML细胞系的增殖抑制作用具有剂量依赖性，低剂量(2、4 μmol/L)的1247825-37-1就能发挥作用；1247825-37-1能诱导上述AML细胞系发生凋亡，且具有显著的剂量依赖效应。 结论:USP7/USP47抑制剂1247825-37-1能够显著抑制Flt3-ITD突变及非突变AML细胞的增殖。

患儿，女，胎龄33 +2周时早产，出生体重1650 g，母亲妊娠期常规超声检查显示胸廓比增大，心包积液。胎儿彩色多普勒超声：脐绕颈，心胸比增大，心包积液。孕33周时胎儿双顶径7.2 cm(孕32周、孕31周、孕30周时分别为7.1 cm、6.9 cm、6.8 cm)。出生身长40.3 cm(3%~10%)，出生体重1650 g(5%~10%)，头围29 cm(10%~50%)，全身散在出血点。出生后数小时，患儿出现呼吸困难，立即给予机械通气。随后超声检查发现双侧室管膜下出血，出生第11天CT扫描显示双侧前颞蛛网膜下腔变宽，左侧脑室扩张，颅内多发低密度影，肝门区钙化，左侧腋窝钙化(见图1)。血液计数显示血小板减少。血液生化指标提示肝功能AST 229.4 U/L，ALT 986.5 U/L，其他各项实验室检查正常。彩色超声显示肝脏增大(肋下47 mm)，脾肿大(肋下30 mm)，心房间隔缺损(4.8 mm)，动脉导管未闭(3.4 mm)，心包积液，异常密度影和肝门附近的钙化，腹部X线检查显示腹水、腹腔积液，住院期间血小板最低时11×10 9 / L。

目的:探讨腱鞘纤维瘤（fibroma of tendon sheath，FTS）的临床病理特征、免疫表型及分子遗传学特征。方法:收集四川大学华西医院病理科2008年1月至2019年4月诊断为FTS或腱鞘滑膜纤维瘤的病例共134例。回顾上述病例的临床及组织学特点，并进行免疫组织化学、荧光原位杂交（FISH）及逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测。结果:FTS共134例，男性67例，女性67例。中位年龄38岁（范围2~85岁）。肿瘤中位大小1.8 cm（范围0.1~6.8 cm）。最常见的病变部位为上肢（76/134，57%）。获得随访的28例患者均无复发。组织学上，经典型FTS 114例，边界较清，细胞成分较少，少量梭形的纤维母细胞杂乱地分布于致密的胶原硬化间质中，可见特征的狭长裂隙或薄壁血管；富于细胞型FTS（CFTS）20例，大多边界较清，细胞丰富区多与经典的少细胞区同时存在，偶见核分裂象，但缺乏病理性核分裂象。经典型FTS中，8例进行了免疫组织化学检测，多数病例（5/8）表达平滑肌肌动蛋白（SMA）。CFTS中，13例进行了免疫组织化学检测，均表达SMA。对20例CFTS和32例经典型FTS进行USP6基因重排的FISH检测，CFTS中11/20具有USP6基因重排，伴结节性筋膜炎（nodular fasciitis，NF）特征的12例CFTS中有7例具有USP6基因重排，不伴NF特征的8例CFTS中具有USP6基因重排占比为4/8；经典型FTS有3%（1/32）具有USP6基因重排。对所有经过FISH检测USP6基因重排结果为阳性，并可获得足够组织样本的病例（8例CFTS和1例经典型FTS）进行RT-PCR实验，CFTS中1例（1/8）成功检测到MYH9-USP6融合基因；经典型FTS未检测出目标融合基因。结论:FTS是一种相对少见的良性的纤维母细胞/肌纤维母细胞肿瘤。本研究及近来文献报道发现部分经典型FTS中也具有USP6基因重排，提示经典型FTS和CFTS可能为同一疾病谱系的不同阶段。USP6基因重排的FISH检测可作为FTS与其他肿瘤的重要辅助诊断工具。

Objective::Metabolic disturbances in the folate cycle in mothers can lead to fetal growth retardation (FGR). This study was to analyze the role of intergenic interactions among maternal folate cycle genes in the development of FGR.Methods::This case-control study recruited 365 women in the third trimester of pregnancy, including 122 FGR patients and 243 controls. The women were genotyped for 5 polymorphisms of the 4 folate cycle genes: MTR (rs1805087), MTRR (rs1801394), serine hydroxymethyl transferase ( SHMT1; rs1979277), and TYMS (rs699517 and rs2790). The SNP × SNP interactions in the two-, three-, and four-locus models were analyzed using the multifactor dimensionality reduction method and a modification of it (the model-based multifactor dimensionality reduction method). Results::Four loci of maternal folate cycle genes (rs1805087 MTR, rs2790 TYMS, rs1801394 MTRR, and rs1979277 SHMT1) were associated with FGR in 3 significant models of single nucleotide polymorphism (SNP) × SNP interactions (two-, three-, and four-locus models) ( P <0.05). The highest contribution to FGR was made by polymorphic loci rs1979277 SHMT1 (1.70% of entropy), rs1805087 MTR (0.96%), and interactions between rs1979277 SHMT1 × rs1805087 MTR (-1.11%) and rs1801394 MTRR × rs1979277 SHMT1 (-0.64%). The four-locus maternal genotype combination AG rs1801394 MTRR × AA rs1805087 MTR × CT rs1979277 SHMT1 × AG rs2790 TYMS was associated with an increased risk of FGR ( β = 2.69, P = 0.012). FGR-associated SNPs were correlated with the expression of 16 genes ( MTR, MTRR, SHMT1, ALKBH5, CTD-2303H24.2, ENOSF1, FAM106A, FOXO3B, LGALS9C, LLGL1, MIEF2, NOS2P2, RP11-806L2.6, SMCR8, TOP3A, and USP32P2) in various tissues and organs related to FGR pathophysiology. Conclusion::SNP × SNP interactions of maternal folate cycle genes ( MTR, MTRR, SHMT1, and TYMS) are associated with the development of FGR.

2024年7月3日,浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所/浙江大学转化医学研究院孙毅教授团队在《美国科学院学报》(PNAS)发表题为"The CRL3KCTD10 ubiquitin ligase-USP18 axis coordinately regulates cystine uptake and ferroptosis by modulating SLC7A11"的研究论文(DOI:10.1073/pnas.2320655121),报道了E3泛素连接酶CRL3KCTD10和去泛素蛋白酶18 (USP18)协同调控胱氨酸转运蛋白载体家族7A成员11(SLC7A11)的稳定性,从而调控肿瘤细胞的胱氨酸吸收和铁死亡.

目的 探讨血清泛素特异性蛋白酶10(USP10)和沉默调节蛋白6(SIRT6)水平与急性肺损伤(ALI)患者预后的关系.方法 前瞻性选取2023年1月至2023年11月就诊于康复大学青岛中心医院(青岛市中心医院)重症医学科确诊筛选的ALI患者78例为研究对象,设为ALI组;另外选取同期在同医院体检中心体检肺功能正常的患者70例设为对照组.实时荧光定量PCR检测两组研究对象血清中USP10 mRNA相对表达量,采用酶联免疫吸附试验检测血清SIRT6表达水平.比较两组研究对象以及不同病情ALI患者的血清中USP10 mRNA和SIRT6的表达水平;采用多因素Logistic回归分析ALI患者预后危险因素;采用Pearson相关性分析USP10 mRNA与SIRT6表达的相关性;采用受试者工作特征(ROC)曲线分析USP10 mRNA和SIRT6预测ALI患者预后的价值.结果 ALI组患者血清USP10 mRNA和SIRT6的表达水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P＜0.05).重度患者血清USP10 mRNA和SIRT6的表达水平明显低于中度患者,中度患者血清中USP10 mRNA和SIRT6表达水平明显低于轻度患者,差异均有统计学意义(P＜0.05).死亡患者血清中USP10 mRNA和SIRT6表达水平明显低于存活患者,差异均有统计学意义(P＜0.05). USP10 mRNA和SIRT6低表达为ALI患者预后的独立危险因素(P＜0.05).USP10 mRNA与SIRT6表达呈正相关性(r=0.373,P＜0.05);USP10 mRNA最佳截断值为0.69,预测ALI患者预后的曲线下面积(AUC)为0.805,95％CI:0.738～0.871,敏感度为78.21％,特异度为67.43％;SIRT6最佳截断值为18.69 ng/mL,预测ALI患者预后的AUC为0.871,95％CI:0.817～0.925,敏感度为84.62％,特异度为73.08％;USP10 mRNA与SIRT6联合检测预测ALI患者预后的AUC为0.930,95％CI:0.894～0.967,敏感度为93.59％,特异度为76.92％,优于两者单独检测.结论 ALI患者血清中USP10和SIRT6明显降低,与ALI的不良预后密切相关,联合测定血清中USP10和SIRT6可能提升对ALI患者预后的预测价值.

目的:探究去泛素化酶(USP11)通过调节胰岛素样生长因子2-mRNA结合蛋白3(IGF2BP3)表达影响口腔鳞状细胞癌(OSCC)恶性表型的分子机制.方法:免疫组化和Western blot检测OSCC患者(n=50)癌组织和癌旁组织中USP11蛋白表达,Western blot检测USP11蛋白在正常人口腔上皮角质细胞(HOK)和人OSCC细胞SCC-25和CAL-27中表达;Kaplan-Meier生存模型分析USP11高低表达对OSCC患者生存率的影响;siRNA USP11(si-USP11)转染SCC-25和CAL-27细胞敲低内源性USP11表达;CCK-8、划痕实验和Transwell实验检测细胞增殖、迁移和侵袭;Western blot检测敲低USP11后的IGF2BP3蛋白表达;敲低USP11和过表达IGF2BP3,检测OSCC细胞增殖、迁移和侵袭的变化;过表达USP11同时敲低IGF2BP3,检测敲低IGF2BP3对USP11过表达OSCC细胞增殖、迁移和侵袭的影响;裸鼠接种SCC-25细胞构建皮下移植瘤模型,考察敲低USP11对SCC-25细胞成瘤抑制作用.结果:与癌旁组织相比,OSCC患者癌组织中USP11蛋白免疫组化评分显著升高(P＜0.01);与HOK细胞相比,SCC-25和CAL-27细胞USP11蛋白表达显著增加(P＜0.01).敲低USP11降低OSCC细胞增殖、迁移和侵袭能力(P＜0.01),下调IGF2BP3蛋白表达.过表达IGF2BP3逆转USP11敲低对OSCC细胞增殖、迁移和侵袭能的抑制作用;敲低IGF2BP3逆转USP11过表达对OSCC细胞增殖、迁移和侵袭的促进作用.裸鼠致瘤性实验显示敲低USP11抑制移植瘤模型中 SCC-25细胞体内生长.结论:USP11在OSCC患者癌组织中表达升高且高表达患者预后更差,USP11通过上调IGF2BP3蛋白表达促进OSCC细胞增殖、迁移和侵袭.

目的:探究去泛素化酶11(USP11)调控VEGF和血管形成促进肝癌细胞侵袭和转移能力的机制.方法:运用Real-time PCR实验检测USP11 对肝癌细胞中VEGF基因表达水平的影响;应用Elisa实验检测USP11 对肝癌细胞分泌VEGF蛋白的影响;利用对照组和USP11 敲低组肝癌细胞分泌上清分别处理血管内皮细胞HUVECs,运用Transwell基质胶实验检测血管内皮细胞的迁移能力;运用CCK-8 实验检测血管内皮细胞的增殖能力;运用小管形成实验检测血管内皮细胞的成管能力.结果:敲低USP11 可降低肝癌细胞中VEGF的基因表达水平(P<0.01),并抑制肝癌细胞分泌VEGF蛋白(P<0.001);与对照组相比,敲低USP11 的肝癌细胞分泌上清处理血管内皮细胞,血管内皮细胞的增殖能力减弱(P<0.01),成管能力也远低于对照组;两组肝癌细胞和血管内皮细胞共培养,基质胶实验表明,敲低USP11 组,血管内皮细胞的迁移能力降低(P<0.01).结论:USP11 可以增加VEGF的基因转录和蛋白表达水平,增强血管内皮细胞的增殖、迁移和成管能力,进而促进肝癌细胞的侵袭和转移.