目的 利用卤代芳烃的亲核取代反应在芳环中引入二甲氨基,探讨反应条件对硝基取代的芳香卤代烃胺化反应的影响.方法 以 2-溴-1-氟-4-硝基苯作为模型探究最佳反应条件,并用不同位置、不同卤原子取代的硝基苯探究反应底物的范围.结果 反应最佳反应条件为使用 1.00 mL的N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide,DMF)为胺化剂,1.5 倍当量KOH提供碱性环境,5.00 mL的低共熔溶剂(deep eutectic solvents,DESs)(氯化胆碱∶甘油=1∶2)为溶剂,在80℃下反应24 h.在底物范围扩展中有效得到一系列 4-二甲氨基硝基苯化合物及其衍生物,经 1H-NMR、13C-NMR确证其结构.结论 DMF在DESs中可以有效充当二甲氨基化试剂,DESs溶剂选择性提高硝基对位上的卤原子的亲核取代反应活性,且不活化邻位卤原子,在优化后的最佳条件下反应,最高产率可达 84%.这种特殊的区域选择性是其他溶剂中不具备的优势,同时该方法具有绿色环保、简单方便、产率适中的特点.

目的:设计合成 18F标记的新型短链脂肪酸代谢型显像剂2- 18F-氟丁酸（2- 18F-FBA），对其作为肿瘤PET/CT显像剂进行初步研究。 方法:前体2-溴丁酸甲酯通过 18F-亲核取代反应实现放射性标记，中间体2- 18F-氟丁酸甲酯经高效液相色谱法分离纯化，收集时间在16~18 min的中间体，20 mL纯水稀释后过C18柱，并用10 mL纯水冲洗，吹干，此时中间体被吸附，使用1 mL NaOH溶液水解，得到2- 18F-FBA。目测产品的澄清度，测定pH值，检测放射化学纯度和稳定性。经美国癌症研究所健康小鼠尾静脉注射2- 18F-FBA (0.2 mL，7 MBq），检测2- 18F-FBA在正常小鼠体内的生物学分布。S180肉瘤荷瘤小鼠行micro-PET/CT显像，并进行图像分析和计算SUV max。各组织器官不同时间点生物学分布的比较采用Student t检验。 结果:2- 18F-FBA的合成时间约为40 min，放射化学产率为（40±5）%（经时间校正），放射化学纯度>98%。产品溶液澄清无颗粒，pH值为7.2，体内外的稳定性良好。体内生物学分布的结果显示，注射2- 18F-FBA 5 min后，小鼠肝脏、心脏以及肺的放射性摄取较高，脑组织在各个时间点摄取均较低，代谢60 min后各脏器放射性摄取趋于稳定，骨骼的放射性摄取率随时间的延长均较低，但5 min与30、90 min比较，差异均无统计学意义（ t=1.532、1.104，均 P>0.05）。S180肉瘤荷瘤小鼠micro-PET/CT图像显示，注射2- 18F-FBA 30 min后肿瘤处放射性摄取较高，而此时周围组织脏器摄取较低，60 min后肿瘤摄取达到最大值，SUV max＝1.90±0.03，但肝脏以及肠道等腹腔脏器亦有放射性摄取。 结论:2- 18F-FBA的合成操作简便，合成时间短，放射化学产率较高，是一种具有潜在应用价值的新型脂肪酸代谢型显像剂。

对司巴生坦(1)的合成方法进行优化.4-溴-3-甲基苯甲腈(2)经自由基反应、亲核取代、氰基还原和Miyaura硼化反应后,得3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊烷-2-基)苯甲醛(6);2-溴苯磺酰氯(7)与3-氨基-4,5-二甲基异(噁)唑(8)缩合,再保护仲胺得到2-溴-N-(4,5-二甲基异(噁)唑-3-基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺(11);6与11经Suzuki偶联反应得N-(4,5-二甲基异(噁)唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-甲酰基-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1,1'-联苯]-2-磺酰胺(12);12再经过还原、溴化、缩合和脱保护反应,得目标产物(1).总收率约43.25％(以2计),纯度99.5％.优化后的路线避免了危险、有毒试剂(正丁基锂、四溴化碳)的使用,简化了纯化方式.

为控制丙酸氟替卡松原料药的质量,合成了丙酸氟替卡松欧洲药典(EP)杂质K(1).以经济、易得的地塞米松(2)为起始物,经酰化、氯代、水解脱酰基得6α-氯-9α-氟-11β,17α,21-三羟基-16α-甲基雄甾-1,4-二烯-3,20-二酮(5);5经高碘酸氧化,并与丙酰氯发生取代反应,得6α-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(7);7与N,N-二甲基硫代甲酰氯进行重排酰化反应后在碱性条件下水解,得6α-氯-9α-氟-11β-羟基-16α-甲基-17α-丙酰氧基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(9);9与氟溴甲烷在碱性条件下经亲核取代反应,得目标产物1.总收率约48.34％(以2计),纯度大于99％.该路线为1的首次合成报道,同时对丙酸氟替卡松的合成具有一定的参考意义.

目的 设计并合成一系列新型镇痛小分子,初步考察目标化合物对大鼠慢性坐骨神经缩窄(CCI)的镇痛效果.方法 基于σ1和μ受体双靶点镇痛活性化合物Ⅶ的结构改造,以不同基团取代的苯胺为原料,通过Wittig-Homer、氢化还原、羰基还原、亲核取代等反应得到目标产物Ⅰ.建立CCI疼痛模型,分别于给药前、后各时间点测量并比较各组大鼠的机械性痛阈,初步分析不同结构对镇痛效果的影响.结果与结论 合成了 3个目标化合物Ⅰ,并用NMR、ESI-MS确证了结构.与给药前比较,空白组大鼠的机械性痛阈无显著影响,而实验组及对照组大鼠的机械性痛阈均有提升;与对照组比较,各实验组大鼠的镇痛效果无明显差异;与空白组比较,差异有统计学意义.

目的 通过在verubulin(1)结构中的喹唑啉环2位引入MP-HJ-1c(3)结构中的吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺基团,发现新结构类型的微管聚集抑制剂.方法 将化合物1的衍生物2和3与微管蛋白的复合晶体结构6BR1、5YZ3进行叠合,设计了分别用亚甲基或1,2-亚乙基将1喹唑啉环2位与3中吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺基进行连接得到的目标化合物4a和4b,并进行了分子对接.4a和4b经酰胺缩合、分子内成环、亲核取代和酰胺缩合4步反应合成,总收率分别为7.9%、11.3%,结构经 1H-NMR、13C-NMR和HR-ESI-MS确证.评价了4a和4b对人肺癌细胞A549增殖的抑制活性和微管聚集的抑制活性.结果 分子对接结果显示,4a与5YZ3的结合能为-27.93 kcal·mol-1,来源于1、3的结构部分各自基本维持了与微管蛋白的相互作用方式.4a和4b的A549增殖抑制活性分别为(0.15±0.03)μmol·L-1 和(9.91±1.04)μmol·L-1(GI50 值);仅4a表现出微弱的微管聚集抑制活性[(67.1±11.1)μmol·L-1(IC50值)].结论 设计的化合物4a表现出一定的体外肿瘤细胞增殖抑制活性和微管聚集抑制活性,可作为先导化合物,进一步对其结构中的N-甲基-4-甲氧基苯环部分进行构效关系研究.4b经体外测试无明显微管聚集抑制活性,与分子对接中由于连接链过长导致吡咯并[2,3-d]噻唑-5-甲酰胺基无法与微管蛋白形成有效相互作用的结果一致.

对盐酸度洛西汀生产过程中产生的两个类Hofmann-Martius重排产物进行了研究.通过不同反应条件的考察并结合LC-MS和NMR技术对两个类Hofmann-Martius重排产物进行了结构解析与产生机制的分析.结果表明:这两个类Hofmann-Martius重排产物为在强酸性条件下,度洛西汀中萘酚醚键发生断裂产生一个萘酚中间态和一个烷基噻吩正离子中间态,接着烷基噻吩正离子会分别与萘酚中间态在邻位和对位发生亲核取代而产生的一对同分异构体,二者的产生与强酸性和质子性溶剂环境有关,因而在盐酸度洛西汀的生产过程中要有效控制度洛西汀成盐过程中的pH至3～7以及保持反应温度低于50 ℃,并结合溶剂筛选实验最终得到合适的非质子性结晶溶剂丙酮,以避免这两种同分异构体杂质的产生.

文章对小分子抗肿瘤药物alpelisib(BYL719,1)的合成方法进行了改进.以2,4-二溴吡啶为原料,依次经亲核取代、硅醚化保护和脱保护、甲磺酰化及取代等5步反应引入三氟甲基得到关键中间体4-溴-2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-吡啶(8).中间体8与[2-[(叔丁氧羧基)氨基]-4-甲基噻唑-5-基]硼酸在钯催化下,经Suzuki偶联反应得[4-甲基-5-[2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)吡啶-4-基]噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯,再进行脱Boc保护及缩合等反应得到目标化合物1,总收率约15.9％.

目的 改进阿地溴铵的合成方法.方法 以草酸二甲酯为原料,经格氏反应、酯交换反应和亲核取代反应制备阿地溴铵.结果与结论 目标化合物结构经MS、1H-NMR谱确证,总收率为33.1％(以草酸二甲酯计).改进后的工艺具有操作简便、收率高、成本低的特点,适合工业化生产.

目的 以5-羟色胺转运蛋白和sigma-1受体为靶点,设计合成苯基哌嗪烷胺类化合物及其衍生物,研究其体内外生物活性.方法 以间氰基苯胺和氰基取代吲哚类化合物为起始原料,经还原胺化、烷基化反应,再与相应的苯基哌嗪类衍生物进行缩合制备系列化合物.经5-羟色胺再摄取抑制实验和sigma-1受体结合实验进行体外活性筛选,采用小鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验对其中化合物39和42进行体内抗抑郁活性研究.结果与结论 共合成36个未见文献报道的新化合物,经质谱和核磁共振氢谱确证结构.体内外药理研究表明:化合物39和42具有较强的5-羟色胺再摄取抑制作用和sigma-1受体高亲和力,K1值分别为5.77 nmol·L-1/49.95 nmol· L-和3.48 nmol·L-1/3.30 nmol·L-.39在两种抑郁模型上均显示出良好的抗抑郁活性,具有作为新型抗抑郁活性分子进行深入研究的价值.