目的:探讨靶向血小板诊疗一体化的纳米探针(RGD/ICG/PFP@MSN)在体外的超声/近红外双模态显像潜能及对血栓的协同治疗作用。方法:采用超声声振及碳二亚胺法制备以介孔二氧化硅纳米粒(MSN)为载体，负载精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸序列肽(RGD)、全氟戊烷(PFP)及吲哚箐绿(ICG)的纳米探针(RGD/ICG/PFP@MSN)。用扫描和透射电镜观察探针形态；用蛋白定量法(BCA)和紫外－可见光－近红外光谱分别检测RGD、ICG的载入；体外研究纳米探针在近红外光(NIR)照射下的成像性能、光热响应能力；用细胞毒性实验和溶血实验检测其生物安全性；在超声及NIR辐照下研究其相变情况；将探针与新鲜动脉血栓孵育后行冰冻切片观察其寻靶能力，并行超声和NIR辐照治疗，以辐照前后血栓重量变化评估其溶栓能力。结果:制备的纳米探针形态规则，大小均匀，粒径(156.83±5.05)nm，电位(11.47±0.25)mV。RGD偶联率为(77.67±4.50)%，能介导纳米探针靶向体外新鲜动脉血栓；紫外－可见光－近红外光谱证实了ICG的成功载入，其包封率为(80.47±0.05)%。超声和NIR辐照后纳米探针能发生声致相变和热致相变并增强超声显影效果；随着纳米探针溶液浓度的增加，NIR成像信号逐渐增强，且经NIR照射后呈浓度依赖性和辐照强度依赖性升温。细胞毒性实验和溶血实验显示该探针具有良好的生物安全性，且探针在联合超声与NIR的辐照下能发挥溶栓作用，血栓重量经治疗后显著减少( P<0.01)。 结论:构建的RGD/ICG/PFP@MSN纳米探针具备优良的超声与NIR双模态成像能力、良好的相变能力和光热转换效力，以及针对血栓的高效靶向渗透和治疗作用，可为实现在超声与NIR协同作用下对血栓类疾病的诊疗一体化提供有力的体外实验证据和新策略。

目的 制备黄豆苷元介孔二氧化硅纳米粒缓释片(daidzein mesoporous silica nanoparticles sustained-release tablets,Dai-MSNs-SRT),并考察Beagle犬的口服药动学行为.方法 选择羟丙基甲基纤维素K4M(hydroxypropyl methyl cellulose K4M,HPMC K4M)用量、羧甲基淀粉钠(carboxyl methyl starch sodium,CMS-Na)用量和聚乙二醇 400(polyethylene glycol 400,PEG 400)用量为主要影响因素,Dai-MSNs-SRT在 2、6、12 h累积释放率的综合评分为响应值,采用Box-Behnken设计-效应面法优化IMP-SD-HMSRT最佳处方优化处方工艺.对 Dai-MSNs-SRT释药模型和释药机制进行探讨.按 10 mg/kg(以黄豆苷元计)进行 ig,比较 Dai-MSNs-SRT 口服药动学行为,并计算相对口服生物利用度.采用 Loo-Rigelman 法评价Dai-MSNs-SRT体内外相关性.结果 Dai-MSNs-SRT最佳处方为Dai-MSNs粉末 350 mg/片,HPMC K4M用量为 15.2%,CMS-Na用量为 9.5%,PEG 400 用量为 2.1%.Dai-MSNs-SRT缓释特征明显,12 h累积释放率达 94.87%.Dai-MSNs-SRT体外释药符合 Higuchi 模型,释药机制为扩散和骨架溶蚀并存.药动学结果显示,Dai-MSNs-SRT血药浓度(Cmax)波动幅度小,达峰时间(tmax)由(1.53±0.42)h延后至(4.26±0.44)h,半衰期(t1/2)由(3.26±0.56)h延长至(6.63±2.17)h,与上市品相比,相对生物利用度提高至其 1.88 倍.Dai-MSNs-SRT 在 pH7.4 磷酸盐缓冲液中体外释放与体内吸收相关性良好.结论 Dai-MSNs-SRT工艺重复性良好,Cmax波动幅度小,提高了其生物利用度.

制备了基于脂质包裹中空介孔二氧化硅纳米粒的姜黄素递药系统(CUR-HMSN@lip),对其处方工艺参数进行优化,并考察了在大鼠体内的药动学行为.采用TEM、PXRD、ζ电位和热重分析法对CUR-HMSN@lip进行表征,结果说明负载姜黄素的中空介孔二氧化硅纳米粒(CUR-HMSN)成功被磷脂包裹.口服给予大鼠CUR-HMSN@lip后,tmax为(1.83±0.41)h,AUClast 为(570.82±48.07)h·ng·mL-1,MRTlast 为(5.68±1.21)h;与 CUR-HMSN 处理组相比,CUR-HMSN@lip 处理组的药-时曲线未出现双峰现象;CUR-HMSN@lip的相对生物利用度为203.8％.该研究表明,CUR-HMSN@lip递药系统能提高姜黄素的生物利用度,改善CUR-HMSN的突释现象.

目的 优化芒果苷的氨基修饰介孔二氧化硅纳米粒(mangiferin-amino-modified mesoporous silica nanoparticles,MF-NH2-MSNs)处方,并进行口服药动学评价.方法 采用溶剂挥发法制备MF-NH2-MSNs.单因素考察结合Box-Behnken设计-效应面法筛选MF-NH2-MSNs处方,测定包封率、载药量、粒径、多分散指数(polydispersity index,PDI)和ζ电位.X粉末衍射法分析芒果苷在MF-NH2-MSNs粉末中的存在状态,考察MF-NH2-MSNs在模拟胃肠液中的释药行为,并拟合体外释药模型.SD大鼠ig给予MF-NH2-MSNs粉末后采血,测定血药浓度,考察口服药动学行为并计算主要药动学参数.结果 MF-NH2-MSNs最佳处方为NH2-MSNs与芒果苷比例1.7∶1,芒果苷质量浓度为0.54mg/mL,搅拌时间为11.28h.MF-NH2-MSNs 包封率为(92.34±1.04)％,载药量为(33.76±0.17)％,平均粒径为(204.18±8.66)nm,PDI 值为 0.120±0.014,ζ电位为(11.47±0.81)mV.芒果苷在MF-NH2-MSNs粉末中以无定型状态存在,在模拟胃肠液中体外释药具有缓释特征,释药过程符合Weibull模型:lnln[1/(1-Mt/M∞)]=1.03201nt-1.625.口服药动学显示,MF-NH2-MSNs半衰期(t1/2)增加至(4.19+0.87)h,血药浓度(Cmax)增加至(1 506.77±404.80)ng/mL,相对口服生物利用度提高至4.02倍.结论 MF-NH2-MSNs增加了芒果苷累积释放度,显著促进口服吸收.

目的 制备金合欢素磷脂复合物介孔二氧化硅纳米粒,并考察其体内药动学.方法 以大豆磷脂用量、水浴温度、搅拌时间为影响因素,复合率为评价指标,Box-Behnken响应面法优化磷脂复合物处方,X射线粉末衍射进行晶型分析,测定油水分配系数.溶剂挥发法制备介孔二氧化硅纳米粒,测定体外释药、包封率、载药量、粒径、PDI、Zeta电位,在扫描电镜下观察微观结构.18只大鼠随机为3组,分别灌胃给予金合欢素、磷脂复合物、介孔二氧化硅纳米粒的 0.5％CMC-Na 混悬液(30mg/kg),于 0、0.17、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12h 采血,UPLC-MS/MS法测定金合欢素血药浓度,计算主要药动学参数.结果 最优处方为大豆磷脂用量140 mg,水浴温度46℃,搅拌时间4h,复合率接近100％.原料药以无定形状态存在于磷脂复合物中,油水分配系数明显升高.介孔二氧化硅纳米粒呈球形,平均包封率为87.48％,载药量为5.67％,粒径为168.27 nm,PDI为0.073,Zeta电位为0.043 mV,240 min内累积释放度约为90％.与原料药、磷脂复合物比较,介孔二氧化硅纳米粒tmax缩短(P＜0.01),Cmax、AUC0～t、AUC0～∞升高(P＜0.01),相对生物利用度增加至7.90倍.结论 磷脂复合物介孔二氧化硅纳米粒可促进金合欢素口服吸收.

目的 制备金丝桃苷磷脂复合物(hyperoside phospholipids complex,Hyp-PC)介孔二氧化硅纳米粒(Hyp-PC mesoporous silica nanoparticles,Hyp-PC-MSN),考察口服药动学行为.方法 以复合率为指标,单因素实验结合Box-Behnken设计-效应面法优化Hyp-PC处方.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)对Hyp-PC进行晶型分析,并测定Hyp-PC的油水分配系数.溶剂挥发法制备Hyp-PC-MSN,扫描电子显微镜观察Hyp-PC-MSN微观形态,并与Hyp-PC比较Hyp-PC-MSN体外溶出情况.SD大鼠分为金丝桃苷组、Hyp-PC组和Hyp-PC-MSN组,测定大鼠血浆中金丝桃苷质量浓度,计算Hyp-PC和Hyp-PC-MSN主要药动学参数及相对口服吸收生物利用度.结果 Hyp-PC最佳处方的复合率接近100％,金丝桃苷在Hyp-PC中以无定型状态存在,油水分配系数明显增大.Hyp-PC-MSN外观形态呈球形,包封率为(93.17±0.85)％,载药量为(7.54±0.33)％,粒径为(163.87±6.15)nm,PDI 值为 0.108±0.009,ξ电位为(-0.28±0.05)mV.Hyp-PC-MSN明显提高了释药速率和累积释放度.药动学结果显示,Hyp-PC-MSN的达峰时间(tmax)显著性提前,半衰期(tu2)延长至(4.56±0.82)h,达峰浓度(Cmax)提高至(1 462.62±163.94)ng/mL,相对口服生物利用度提高至3.47倍.结论 Hyp-PC-MSN可提高金丝桃苷体外溶出速率、累积溶出度及口服吸收生物利用度.

目的 检测载介孔二氧化硅纳米囊脂质体(MSN-LIPO)的弛豫特性,并探索其增强磁共振成像(MRI)T2加权成像的功能.方法 在体外条件下,应用MRI扫描仪对不同含铁浓度的MSN-LIPO行MRI扫描,检测MSN-LIPO的弛豫特性.在体内条件下,建立6只BALB/c裸鼠皮下恶性胶质瘤模型,随机分为2组,分别经瘤内和静脉注射同一浓度的MSN-LIPO.并在注射前、后行MRI扫描,研究图像特征并对信号值进行统计学分析.结果 体外MRI显示,随着MSN-LIPO含铁浓度的增高,图像信号强度逐渐降低;绘制弛豫率曲线,1/T2和MSN-LIPO含铁浓度在一定范围内具有良好的线性关系,测得弛豫率(r2)为413.7 mmol-1·s-1.BAIB/c裸鼠恶性胶质瘤模型MRI显示,瘤内注射MSN-LIPO后肿瘤信号强度值为15.34±1.24,低于注射前的211.44±5.34,差异有统计学意义(t=36.38,P＜0.05);静脉注射MSN-LIPO后肿瘤信号强度值为179.00±4.35,低于注射前的235.99±5.17,差异有统计学意义(t=14.34,P＜0.05).结论 MSN-LIPO有良好的弛豫特性,在体内有良好的MRI T2加权肿瘤成像负性增强作用,具有MRI T2加权成像造影剂功能.

目的 以聚丙烯酸(polyacrylic acid,PAA)接枝的介孔二氧化硅纳米粒(mesporous silica nanoparticles,MSN)为核(PAA-MSN),采用薄膜水化法自组装形成Angiopep-2(氨基酸残基序列为TFFYGGSRGKRNNFKTEEY)修饰的功能化MSN脂质囊纳米粒(ANG-LP-PAA-MSN).通过Angiopep-2与血脑屏障(blood brain barrier,BBB)和脑胶质瘤细胞上高表达的低密度脂蛋白相关受体1(LRP-1)特异性地识别、结合,旨在增加水溶性药物三氧化二砷(arsenic trioxide,As2O3)跨血脑屏障并靶向脑胶质瘤能力.方法 采用透射电子显微镜(TEM)、热重分析仪(TGA)等考察递药系统的理化性质和载药量,透析袋法考察其不同pH (pH 6.0、7.4)环境下的释药特征;噻唑蓝(MTr)比色法考察递药系统对人脑微毛细血管内皮细胞(HBMEC)和脑胶质瘤细胞(C6)毒性;通过构建体外BBB细胞模型研究载体对As2O3跨膜转运能力的影响.结果 该载药纳米粒(ANG-LP-PAA-MSN@As2O3)呈圆整的“核-壳”结构,分散性与稳定性良好,载药量为6.32％;PAA接枝后的递药系统突释现象显著改善并表现出pH响应特性;脂质囊包裹以后的递药系统显著提高了生物安全性,同时增加了药物的跨BBB转运率;体外抗肿瘤活性结果表明ANG-PAA-LP-MSN@As2O3具有较好的体外抗脑胶质瘤效果.结论 该智能靶向递药系统能够有效增加As2O3跨BBB转运,增加药物在脑胶质瘤部位的聚集,并实现肿瘤部位pH响应释放药物.

骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是最常见的恶性骨肿瘤,主要好发于青少年.尽管新辅助化疗在一定程度上提高了5年生存率,但静脉注射的化疗药由于疗效不佳、不良反应大使其临床应用受到一定限制.目前介孔二氧化硅纳米粒(mesoporous silica nanoparticles,MSNs)被证明有良好的生物相容性、良好的比表面积及载药空间,可作为抗肿瘤药物载体,靶向治疗骨肉瘤,提高疗效、减轻不良反应,具有很好的应用前景.本文主要分析不同刺激响应的介孔二氧化硅载药系统及其抗骨肉瘤的应用做一综述.

目的 制备姜黄素介孔二氧化硅纳米粒载药系统以提高水难溶性姜黄素的溶出度.方法 采用扫描电镜观察介孔二氧化硅纳米粒形貌和粒径,采用X射线衍射检测姜黄素与介孔二氧化硅纳米粒载体的负载情况,体外溶出实验检测姜黄素介孔二氧化硅纳米粒药物溶出的效果.结果 姜黄素以非晶体的形式负载于介孔二氧化硅纳米粒孔道内,姜黄素介孔二氧化硅纳米粒载药系统可显著提高姜黄素的溶出速率和溶出度.结论 姜黄素介孔二氧化硅纳米粒载药系统的制备,在改善水难溶性药物的口服吸收方面具有潜在价值,为提高水难溶性药物的生物利用度提供了新思路.