目的 制备黄豆苷元介孔二氧化硅纳米粒缓释片(daidzein mesoporous silica nanoparticles sustained-release tablets,Dai-MSNs-SRT),并考察Beagle犬的口服药动学行为.方法 选择羟丙基甲基纤维素K4M(hydroxypropyl methyl cellulose K4M,HPMC K4M)用量、羧甲基淀粉钠(carboxyl methyl starch sodium,CMS-Na)用量和聚乙二醇 400(polyethylene glycol 400,PEG 400)用量为主要影响因素,Dai-MSNs-SRT在 2、6、12 h累积释放率的综合评分为响应值,采用Box-Behnken设计-效应面法优化IMP-SD-HMSRT最佳处方优化处方工艺.对 Dai-MSNs-SRT释药模型和释药机制进行探讨.按 10 mg/kg(以黄豆苷元计)进行 ig,比较 Dai-MSNs-SRT 口服药动学行为,并计算相对口服生物利用度.采用 Loo-Rigelman 法评价Dai-MSNs-SRT体内外相关性.结果 Dai-MSNs-SRT最佳处方为Dai-MSNs粉末 350 mg/片,HPMC K4M用量为 15.2%,CMS-Na用量为 9.5%,PEG 400 用量为 2.1%.Dai-MSNs-SRT缓释特征明显,12 h累积释放率达 94.87%.Dai-MSNs-SRT体外释药符合 Higuchi 模型,释药机制为扩散和骨架溶蚀并存.药动学结果显示,Dai-MSNs-SRT血药浓度(Cmax)波动幅度小,达峰时间(tmax)由(1.53±0.42)h延后至(4.26±0.44)h,半衰期(t1/2)由(3.26±0.56)h延长至(6.63±2.17)h,与上市品相比,相对生物利用度提高至其 1.88 倍.Dai-MSNs-SRT 在 pH7.4 磷酸盐缓冲液中体外释放与体内吸收相关性良好.结论 Dai-MSNs-SRT工艺重复性良好,Cmax波动幅度小,提高了其生物利用度.

目的 制备鞣花酸自胶束化固体分散体(ellagic acid-loaded self-micelle solid dispersion,EA-SMSD),考察体外释药情况及口服药动学行为.方法 以EA-SMSD自组装形成胶束的包封率、载药量和沉降率为指标,Box-Behnken设计-效应面法优化EA-SMSD处方工艺.透射电子显微镜(TEM)观察自组装胶束的微观形貌,X射线粉末衍射法(XRPD)分析鞣花酸在EA-SMSD粉末中的晶型,透析袋法考察EA-SMSD在水及模拟胃、肠液中释药情况.以鞣花酸原料药为参考,比较EA-SMSD口服药动学行为.结果 EA-SMSD最佳处方:Soluplus与鞣花酸用量比为7.8∶1,制备温度为50℃,制备时间为1.6 h.自组装形成胶束的包封率为(94.62±1.12)%,载药量为(10.57±0.24)%,沉降率为(2.19±0.09)%,粒径为(68.90±6.87)nm,ζ电位为(-13.11±1.02)mV.鞣花酸以无定型形式存在于EA-SMSD粉末中,EA-SMSD在水及模拟胃、肠液中释药行为符合Weibull模型,且储存稳定性高.药动学结果显示,EA-SMSD达峰时间(tmax)延后至(5.15±0.98)h,达峰浓度(Cmax)提高至 4.03 倍,相对口服吸收生物利用度提高至 6.03 倍.结论 EA-SMSD制备工艺简单,可显著增加鞣花酸相对口服吸收生物利用度.

目的 优化芒果苷的氨基修饰介孔二氧化硅纳米粒(mangiferin-amino-modified mesoporous silica nanoparticles,MF-NH2-MSNs)处方,并进行口服药动学评价.方法 采用溶剂挥发法制备MF-NH2-MSNs.单因素考察结合Box-Behnken设计-效应面法筛选MF-NH2-MSNs处方,测定包封率、载药量、粒径、多分散指数(polydispersity index,PDI)和ζ电位.X粉末衍射法分析芒果苷在MF-NH2-MSNs粉末中的存在状态,考察MF-NH2-MSNs在模拟胃肠液中的释药行为,并拟合体外释药模型.SD大鼠ig给予MF-NH2-MSNs粉末后采血,测定血药浓度,考察口服药动学行为并计算主要药动学参数.结果 MF-NH2-MSNs最佳处方为NH2-MSNs与芒果苷比例1.7∶1,芒果苷质量浓度为0.54mg/mL,搅拌时间为11.28h.MF-NH2-MSNs 包封率为(92.34±1.04)％,载药量为(33.76±0.17)％,平均粒径为(204.18±8.66)nm,PDI 值为 0.120±0.014,ζ电位为(11.47±0.81)mV.芒果苷在MF-NH2-MSNs粉末中以无定型状态存在,在模拟胃肠液中体外释药具有缓释特征,释药过程符合Weibull模型:lnln[1/(1-Mt/M∞)]=1.03201nt-1.625.口服药动学显示,MF-NH2-MSNs半衰期(t1/2)增加至(4.19+0.87)h,血药浓度(Cmax)增加至(1 506.77±404.80)ng/mL,相对口服生物利用度提高至4.02倍.结论 MF-NH2-MSNs增加了芒果苷累积释放度,显著促进口服吸收.

目的 制备橘红素纳米结构脂质载体(tangeretin nanostructured lipid carriers,Tan-NLCs)和橘红素固体脂质纳米粒(tangeretin solid lipid nanoparticles,Tan-SLNs),考察相对口服吸收生物利用度.方法 采用包封率、载药量和粒径为指标,单因素结合 Box-Behnken 设计-效应面法(Box-Behnken design-response surface methodology,BBD-RSM)优化 Tan-NLCs 处方,并制备Tan-SLNs.透射电子显微镜观察Tan-NLCs和Tan-SLNs外貌形态,考察在pH 2.0和pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中的释药情况.X 射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)法和示差量热扫描(differential scanning calorimetry,DSC)法对晶型进行分析,并考察Tan-NLCs和Tan-SLNs冻干粉的稳定性.以橘红素原料药为参考,比较Tan-NLCs和Tan-SLNs口服药动学行为.结果 Tan-NLCs和Tan-SLNs平均包封率分别为(85.13±1.01)％和(73.07±1.38)％,载药量分别为(5.43±0.19)％和(4.11±0.22)％,粒径分别为(184.77±8.63)nm 和(226.09±10.25)nm.Tan-NLCs 和 Tan-SLNs 呈椭圆形或球形,橘红素在Tan-NLCs和Tan-SLNs冻干粉中可能以无定型形式存在,其释药速率和累积释放率明显提高.Tan-NLCs 冻干粉稳定性高于Tan-SLNs冻干粉.口服药动学结果显示,Tan-SLNs冻干粉Cmax和相对口服吸收生物利用度分别提高至2.01倍和3.10倍;Tan-NLCs.冻干粉Cmax和相对口服吸收生物利用度分别提高至2.83倍和4.59倍.结论 Tan-NLCs和Tan-SLNs均可促进橘红素口服吸收,但Tan-NLCs冻干粉稳定性更高,促吸收作用更大.

目的 制备蒙花苷疏基化纳米胶束(buddleoside sulfhydryl-modified nanomicelles,Bud-SH-NMs),考察口服药动学行为.方法 薄膜分散-超声法制备Bud-SH-NMs,单因素实验结合Box-Behnken设计-效应面法(Box-Behnkendesign-response surface methodology,BBD-RSM)优化处方.X射线粉末衍射法(XRPD)分析晶型,透射电子显微镜(TEM)观察Bud-SH-NMs外貌形态,透析法考察在pH 2.0和pH 6.8磷酸盐缓冲液(PBS)中的释药行为.SD大鼠分别ig给予蒙花苷混悬液和Bud-SH-NMs冻干粉,HPLC法测定血药浓度,计算主要药动学参数.结果 Bud-SH-NMs最佳处方:巯基修饰二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000-SH)与药物用量比为7.5∶1,水合体积为9.7mL,水合温度45 ℃.Bud-SH-NMs 的包封率、载药量、沉降率、粒径和ζ电位分别为(90.86±1.78)％、(10.76±0.24)％、(4.14±0.29)％、(49.27±6.82)nm和(-18.53±1.12)mV.蒙花苷在Bud-SH-NMs冻干粉中以无定型形式存在,微观外貌为球形,在pH2.0和pH6.8PBS中缓释特征明显,释药过程符合Weibull模型.药动学结果显示,Bud-SH-NMs半衰期(t1/2)增加至(5.93±0.96)h,血药浓度(Cmax)和相对口服吸收生物利用度分别提高至2.83倍和5.10倍.结论 Bud-SH-NMs粒径小,包封率高,稳定性好,显著促进了蒙花苷口服吸收,为后续研究奠定基础.

目的 优化柚皮素磷脂酰胆碱复合物滴丸(naringenin-phosphatidylcholine complex dropping pills,Nar-PC-DPs)处方,考察口服药动学行为及生物利用度.方法 溶剂挥发法制备柚皮素磷脂酰胆碱复合物(naringenin-phosphatidylcholine complex,Nar-PC).采用成型率和丸重差异为指标,单因素实验联合Box-Behnken效应面法筛选Nar-PC-DPs处方.扫描电子显微镜(SEM)观察Nar-PC-DPs微观形态,X射线粉末衍射法(XRPD)分析柚皮素在Nar-PC-DPs中存在状态,测定Nar-PC-DPs溶解度和体外释药情况.比格犬分别给予柚皮素原料药、Nar-PC和Nar-PC-DPs,测定血药浓度,计算主要药动学参数.结果Nar-PC-DPs最佳处方工艺为聚乙二醇4000(PEG4000)占基质百分比为49％,基质与Nar-PC质量比为5.2∶1,滴距为8.2cm.Nar-PC-DPs外观圆整、光滑.柚皮素在Nar-PC-DPs中以无定型形式存在,在不同介质中溶解度均明显增加.Nar-PC-DPs在60min内累积溶出度为95.10％,储存稳定性良好.药动学结果显示,Nar-PC-DPs的达峰时间(tmax)提前至(0.95±0.14)h,半衰期(t1/2)增加至(6.85±0.71)h,达峰浓度(Cmax)增加至3.25倍,相对口服吸收生物利用提高至3.79倍.结论 Nar-PC-DPs增加了柚皮素溶解度,促进了药物溶出,提高了口服吸收生物利用度.

目的 制备金丝桃苷磷脂复合物(hyperoside phospholipids complex,Hyp-PC)介孔二氧化硅纳米粒(Hyp-PC mesoporous silica nanoparticles,Hyp-PC-MSN),考察口服药动学行为.方法 以复合率为指标,单因素实验结合Box-Behnken设计-效应面法优化Hyp-PC处方.X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)对Hyp-PC进行晶型分析,并测定Hyp-PC的油水分配系数.溶剂挥发法制备Hyp-PC-MSN,扫描电子显微镜观察Hyp-PC-MSN微观形态,并与Hyp-PC比较Hyp-PC-MSN体外溶出情况.SD大鼠分为金丝桃苷组、Hyp-PC组和Hyp-PC-MSN组,测定大鼠血浆中金丝桃苷质量浓度,计算Hyp-PC和Hyp-PC-MSN主要药动学参数及相对口服吸收生物利用度.结果 Hyp-PC最佳处方的复合率接近100％,金丝桃苷在Hyp-PC中以无定型状态存在,油水分配系数明显增大.Hyp-PC-MSN外观形态呈球形,包封率为(93.17±0.85)％,载药量为(7.54±0.33)％,粒径为(163.87±6.15)nm,PDI 值为 0.108±0.009,ξ电位为(-0.28±0.05)mV.Hyp-PC-MSN明显提高了释药速率和累积释放度.药动学结果显示,Hyp-PC-MSN的达峰时间(tmax)显著性提前,半衰期(tu2)延长至(4.56±0.82)h,达峰浓度(Cmax)提高至(1 462.62±163.94)ng/mL,相对口服生物利用度提高至3.47倍.结论 Hyp-PC-MSN可提高金丝桃苷体外溶出速率、累积溶出度及口服吸收生物利用度.

目的 制备D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)修饰岩白菜素固体脂质纳米粒(TPGS surface-modified bergenin solid lipid nanoparticles,TPGS-Ber-SLN),并考察其体外释药和口服药动学行为.方法 采用高压均质法制备TPGS-Ber-SLN.以包封率、载药量和粒径为考察指标,通过单因素考察结合Box-Behnken设计-效应面法(Box Behnken design-response surface methodology,BBD-RSM)优化TPGS-Ber-SLN处方,并制备成冻干粉末.X射线粉末衍射法(X-ray powder diffraction,XRPD)和差式扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)分析岩白菜素在 TPGS-Ber-SLN 冻干粉末中的存在状态,透析袋法考察TPGS-Ber-SLN在不同介质中释药情况.以岩白菜素原料药为参考,比较TPGS-Ber-SLN在体内药动学行为及口服生物利用度.结果 TPGS-Ber-SLN最佳处方工艺:岩白菜素用量为40 mg,单硬脂酸甘油酯用量525 mg,泊洛沙姆188质量浓度为17.5 mg/mL,TPGS质量浓度为0.2 mg/mL,均质次数为9次.TPGS-Ber-SLN的平均包封率、载药量、粒径及ξ电位分别为(83.16±1.09)％、(4.97±0.13)％、(229.46±19.07)nm和(-15.67±0.23)mV,体外释药过程符合Weibull模型.口服药动学结果显示,TPGS-Ber-SLN的tmax延长至(2.07±0.43)h,t1/2延长至(4.21±0.78)h,Cmax和生物利用度分别提高至3.91倍和5.34倍.结论 TPGS-Ber-SLN显著改变了岩白菜素的药动学行为,增加了口服吸收生物利用度.

目的 优化牛血清白蛋白修饰紫檀芪聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]纳米粒(bovine serum albumin-modified pterostilbene PLGA nanoparticles,BSA-Pte-PLGA-NPs)处方,进行体外及体内评价.方法 纳米沉淀法制备BSA-Pte-PLGA-NPs,以包封率、载药量和粒径大小为评价指标,单因素结合Box-Behnken效应面设计法筛选BSA-Pte-PLGA-NPs最优处方.采用乳糖作为冻干保护剂将BSA-Pte-PLGA-NPs制备成冻干粉,并进行表征.SD大鼠分为紫檀茋原料药组、物理混合物组和BSA-Pte-PLGA-NPs组,按40 mg/kg(以紫檀芪计)剂量ig给药,测定血药浓度,计算主要药动学参数及相对生物利用度.结果 BSA-Pte-PLGA-NPs最佳处方为BSA质量浓度为19.0 mg/mL、载药比为8.8∶1、水相与有机相体积比为 8∶1.BSA-Pte-PLGA-NPs 包封率为(86.69±1.81)％,载药量为(9.02±0.37)％,粒径为(176.10±8.12)nm.紫檀芪在BSA-Pte-PLGA-NPs冻干粉中以无定型形式存在.BSA-Pte-PLGA-NPs在pH 1.2或pH 7.4磷酸盐缓冲液中体外释药过程均与Weibull模型拟合度最高.药动学结果显示,BSA-Pte-PLGA-NPs达峰时间(tmax)延后至(2.11±0.60)h,半衰期(t1/2)延长至(4.82±0.89)h,相对口服吸收生物利用度提高至3.24倍.结论 BSA-Pte-PLGA-NPs可显著促进紫檀芪口服吸收,值得进一步研究.

目的 优化聚乙二醇修饰高良姜素纳米结构脂质载体(pegylated gallerythrine nanostructured lipid carriers,PEG-Gal-NLCs)处方,并进行体外释药行为和体内药动学评价.方法 采用乳化法制备PEG-Gal-NLCs.Box-Behnken设计-效应面法(Box Behnken design-response surface methodology,BBD-RSM)筛选 PEG-Gal-NLCs 最优处方,测定包封率、载药量、粒径及ζ电位.将PEG-Gal-NLCs混悬液制备成冻干粉,X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)法分析高良姜素在PEG-Gal-NLCs冻干粉中的存在形式.考察PEG-Gal-NLCs冻干粉在模拟胃肠液中的释药行为,并对释药模型进行拟合.SD大鼠按50 mg/kg剂量ig后采血,HPLC法测定血药浓度,计算主要药动学参数及相对生物利用度.结果 PEG-Gal-NLCs最佳处方为聚乙二醇-单硬脂酸酯(PEG2000-SA)占载体的质量分数为16％、载体与药物比例为13.5∶1、固-液脂质比例为3.6∶1.PEG-Gal-NLCs 的包封率为(92.75±1.38)％,载药量为(6.44±0.23)％,平均粒径为(181.05±8.62)nm,ζ 电位为(-30.71±1.56)mV.XRPD分析结果表明,高良姜素在PEG-Gal-NLCs冻干粉中以无定形状态存在.PEG-Gal-NLCs冻干粉在模拟胃肠液中体外释药具有缓释特征,释药过程均符合Weibull模型.PEG-Gal-NLCs的半衰期(t1/2)增加至(4.82士0.93)h,血药浓度(Cmax)增加至(1.43±0.42)μg/mL,口服相对生物利用度提高至4.28倍.结论 PEG-Gal-NLCs显著增加了高良姜素口服吸收.