本文深入分析了去甲文拉法辛缓释片、艾司米氮平片和甲磺酸帕罗西汀胶囊3种非激素药物治疗更年期潮热的临床研发历程.去甲文拉法辛缓释片和艾司米氮平片均由于疗效不足和存在安全性问题,被监管机构以获益风险平衡欠佳为理由拒绝批准.相比之下,甲磺酸帕罗西汀胶囊通过设置安慰剂导入期、更保守的样本量估计和预先规定对2项Ⅲ期试验的主要疗效指标进行荟萃分析等措施有效降低了药物研发失败的风险,不仅展示了对潮热频率和潮热程度的疗效,也通过多个Ⅱ期试验探索到耐受性最佳的剂量,最终获得了美国食品药品监督管理局的批准.非激素药物在更年期潮热治疗的研发中面临诸多挑战,包括药物安全性特征与在精神科疾病患者不同、药物疗效偏弱、临床前药效模型与临床症状缓解的关联度弱,以及剂量探索试验需要较大样本量等.以上案例分析为后续类似适应证的药物研发提供了优化试验设计、降低研发风险的策略借鉴.

药物制剂，从狭义上来讲，就是具体的按照一定形式制备的药物成品；从广义上来讲，是药物制剂学，是一门学科。传统制剂是为了服用方便而解决药物"成型"的问题。高端制剂是在传统制剂基础上进行改良、创新，以克服治疗缺陷和实现临床优势为首要目的，通过改变药物的理化性质和体内代谢特征，提高治疗效果，降低毒副作用，改善患者的用药依从性，满足临床需求，使患者获益更多。自20世纪50年代布洛芬缓释胶囊技术出现后，随着分子药剂学、细胞生物学、分子药理学、分子生物学、纳米医学、高分子化学及相关仪器设备的快速发展，药物制剂已由过去的简单"成型"向精准化、智能化的"药物递送系统（drug delivery system，DDS）"转变。中国医学科学院生物医学工程研究所也在国内较早成立生物材料和药物控释实验室，专注于DDS的研究。该实验室研制的医用聚己内酯及其制剂是我国唯一进入临床研究的可降解合成高分子长效药用辅料。作为新型药物辅料，医用聚己内酯F68已经用于避孕药物和避孕药具新制剂的开发，缓释左炔诺孕酮宫内节育器的研制取得重要进展，已完成II期临床研究。DDS在推动医药产业发展中有着举足轻重的作用，应用前景和发展空间广阔。与新分子实体研发相比，高端制剂的开发有更大的商业价值。

新生血管是多种眼底疾病的特征性表现，如糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞和新生血管性年龄相关性黄斑变性等。越来越多的证据表明，血管内皮生长因子(VEGF)在新生血管的形成中至关重要，抗VEGF药物是治疗新生血管性眼底疾病的一线用药，取得了显著的效果，但是存在药物半衰期短、需要长期给药才能维持有效浓度等缺点，增加了患者的经济负担和医疗风险，降低了依从性，因此寻找一种新的眼内药物递送方式具有重要的临床意义。参考糖尿病患者使用胰岛素泵逐渐释放药物的原理，眼部抗VEGF药物缓释系统可在一段时间内持续释放抗VEGF药物，显著减少患者的注射频率，提高患者的依从性。目前，眼部抗VEGF药物缓释系统研究仍不成熟，多种眼部抗VEGF药物缓释系统正在进行不同阶段的临床试验，根据设计原理的不同，可分为微型泵－眼外储存给药系统、可生物降解植入物和不可生物降解植入物3大类，每种类型均有自身的特点。本文就正在进行临床试验的抗VEGF药物缓释系统进行总结和分析。

目的:探究向日葵花粉微胶囊作为膀胱灌注药物载体的安全性以及有效性。方法:天然向日葵花粉经脱脂、空心化、涂覆海藻酸盐等处理后最终制备出向日葵花粉微胶囊，使用扫描电子显微镜观察花粉的形态特征。体外实验中将小鼠膀胱癌MB49细胞分为花粉共培养组与对照组，使用细胞计数试剂盒(CCK-8)试验测定细胞活力，并使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测细胞分泌的细胞因子变化。使用异硫氰酸荧光素-牛血清白蛋白(FITC-BSA)作为模拟药物装载进入花粉，测试花粉微胶囊的缓释效果。体内实验选用BALB/c-Nu裸鼠用MB49细胞建立原位膀胱癌模型，用吉西他滨或花粉微胶囊装载吉西他滨进行膀胱灌注化疗，观察治疗效果。两组间差异比较采用单样本 t检验。 结果:CCK-8试验结果表示花粉在不同的浓度与时间上对MB49细胞没有显著细胞毒性( P>0.05)；ELISA实验结果显示花粉微胶囊促进MB49细胞细胞因子[白细胞介素(IL)-2(1.230±0.208) pg/ml比(0.670±0.208) pg/ml( t＝3.297， P<0.05)；IL-6(2 027.00±64.29) pg/ml比(1 550.00±70.00) pg/ml( t＝8.693， P<0.05)；IL-8(26.330±1.528) ng/ml比(22.900±1.054) ng/ml( t＝3.200， P<0.05)；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)(99.670±3.512) pg/ml比(75.670±7.024) pg/ml， t＝5.293， P<0.05]分泌，而海藻酸钠涂层减弱这一作用[IL-2(0.830±0.153) pg/ml比(1.230±0.208) pg/ml( t＝3.354， P<0.05)；IL-6(1 770.00±62.45) pg/ml比(2 027.00±64.29) pg/ml( t＝4.966， P<0.05)；IL-8(27.700±1.852) ng/ml比(26.330±1.528) ng/ml( t＝0.990， P>0.05)；TNF-α(88.670±8.505) pg/ml比(99.670±3.512) pg/ml， t＝3.200， P<0.05]。药物释放曲线显示海藻酸盐涂层显著延长向日葵花粉微胶囊的药物释放时间[80%(600 min比5 min)， t＝70.730， P<0.05]。体内实验结果证实，向日葵花粉组小鼠膀胱肿瘤病变数量显著低于直接灌注组(2.20±0.83比5.60±1.14， t＝4.176， P<0.05)。 结论:本研究证明天然向日葵花粉粒在膀胱癌膀胱灌注疗法中作为药物输送载体具有良好的安全性和有效性，是膀胱灌注中一种有希望的新材料。

目的:探讨哌甲酯(methylphenidate，MPH)缓释片对注意缺陷多动障碍(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)儿童睡眠特征的影响。方法:纳入23例ADHD儿童作为MPH组，予持续处方可变剂量的哌甲酯缓释片，并分别于基线、治疗2周和治疗6周进行3次整夜多导睡眠监测(polysomnogram，PSG)。同时招募相匹配的正常儿童21例作为对照组进行PSG。采用SPSS 22.0进行统计分析，根据资料类型分别采用均数±标准差，均数(四分位数)[ M( P25， P75)]和百分比进行统计描述，对睡眠参数间的比较采用配对 t检验或方差分析。 结果:与对照组比较，基线时MPH组儿童睡眠效率[SE(%)]降低[(86.7±12.4)%，(90.9±7.5)%]、睡眠潜伏期(SOL)延长[(21.1±12.4)min，(18.1±13.0)min]、REM潜伏期(ROL)缩短[(145.2±35.2)min，(155.6±57.7)min]，均差异有统计学意义(均 P<0.05)。与同组基线比较，MPH组儿童治疗2周SOL延长[(27.2±6.4)min，(21.1±12.4)min]，ROL[(127.2±32.1)min，(145.2±35.2) min]及REM期[(70.5±13.8)min，(79.8±15.3)min]时间缩短及SE(%)变差[(83.1±15.4)%，(86.7±12.4)%]，均差异有统计学意义(均 P<0.05)。与同组基线比较，MPH组儿童治疗6周SOL、ROL、REM期时间及SE(%)睡眠参数，均差异无统计学意义(均 P>0.05)。MPH组儿童N1期、N2期、N3期及R期的总睡眠时间百分比(%TST)，唤醒次数及唤醒时间等睡眠参数，在基线、治疗2周和治疗6周时，均差异无统计学意义(均 P>0.05)。 结论:ADHD儿童存在睡眠效率降低、入睡困难及REM潜伏期缩短；MPH对ADHD儿童的睡眠，在前2周具有一定的负面影响，恶化ADHD儿童患者本身的睡眠问题。当持续治疗6周后，MPH对睡眠的影响逐渐好转。

过度瘢痕化和纤维化是烧伤最严重和最常见的并发症。长时间暴露于高水平的糖皮质激素会对皮肤产生不良影响，导致皮肤变薄和创面愈合受阻。悉尼大学康科德医院ANZAC研究所的Kevin H?Y Tsai教授团队在《Burns & Trauma》杂志上发表了题为《Skin 11β?hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme expression regulates burn wound healing and can be targeted to modify scar characteristics》的文章，该研究检测了烧伤患者和小鼠皮肤中11β?羟基类固醇脱氢酶1（11β?HSD1）的表达，并使用小鼠11β?HSD1 基因敲除模型来验证11β?HSD1介导糖皮质激素代谢对烧伤创面愈合、瘢痕形成以及瘢痕弹性和质量的影响，同时开发了含有治疗剂（包括活性和非活性糖皮质激素）的缓释支架，并在烧伤小鼠中进行了临床前测试。结果表明，烧伤后患者和小鼠皮肤中的11β?HSD1表达水平均显著升高。11β?HSD1 基因敲除小鼠的创面愈合速度比野生型小鼠快，但愈合创面明显表现出更多的胶原沉积，以及更高的韧度和硬度，即过度瘢痕化的特征。应用缓释泼尼松（一种无活性的糖皮质激素）会减缓烧伤小鼠创面初始愈合速度，但通过改善炎症，减少肌Fb生成、胶原蛋白生成和降低瘢痕硬度，可显著减少烧伤后瘢痕形成。该研究证明了皮肤11β?HSD1是烧伤后创面愈合和瘢痕形成的关键调节因子。应用一种能够被皮肤局部11β?HSD1激活的非活性糖皮质激素，虽然减缓了创面初期愈合速度，但显著改善了烧伤后的瘢痕特征。

目的:探讨保留生育功能治疗的早期子宫内膜癌（EC）及子宫内膜非典型增生（AEH）患者的分子分型特征，并分析其临床病理特征以及与疗效的关系。方法:收集2020年6月至2021年12月于北京大学人民医院行保留生育功能治疗且采用高通量测序技术进行分子分型的早期EC和AEH患者共46例，分子分型分为4型，POLE超突变型、高度微卫星不稳定性（MSI-H）型、非特殊分子改变（NSMP）型、高拷贝型。回顾性分析早期EC和AEH患者的临床病理资料，探讨不同分子分型患者的临床病理特征及保留生育功能治疗疗效的差异。结果:（1）46例患者的年龄为（32.9±5.8）岁，其中EC 40例、AEH 6例。保留生育功能治疗首选醋酸甲羟孕酮（MPA）或醋酸甲地孕酮（MA），首选药物治疗未获完全缓解（CR）时可选用或联合应用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）、左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）。46例患者中，1例患者治疗未满3个月无法评价疗效，其余45例患者（包括4例治疗满3个月但不足6个月者）中保留生育功能治疗达CR 32例（71%，32/45），达到CR的中位时间为8个月（4~12个月），部分缓解（PR）6例（13%，6/45）；随访期内复发8例（25%，8/32），中位复发时间为8个月（4~21个月）。（2）46例EC或AEH患者中，分子分型以NSMP型（34例，74%）为主，MSI-H型、POLE超突变型、高拷贝型分别为7例（15%）、3例（7%）、2例（4%）。4种分子分型患者的血清癌抗原125（CA 125）水平、有无肿瘤家族史、错配修复（MMR）基因相关蛋白表达、细胞增殖相关核抗原（Ki-67）表达分别比较，差异均有统计学意义（ P均<0.05）；其中，高拷贝型患者的血清CA 125水平最高［为（34.3±35.2）kU/L］，MSI-H型患者存在肿瘤家族史的比例（6/7）、MMR基因相关蛋白阴性表达率（7/7）、Ki-67表达（>40%者占3/3）均最高。（3）46例保留生育功能治疗患者中，NSMP型、MSI-H型、POLE超突变型、高拷贝型患者的CR率比较，差异无统计学意义［分别为76%（25/33）、3/7、2/3、2/2； χ2=5.782， P=0.123］；4种分子分型患者的6个月达到CR率比较，差异则有统计学意义［分别为43%（13/30）、0/6、1/3、2/2； χ2=9.973， P=0.019］，其中MSI-H型患者的6个月达到CR率最低。进一步对34例NSMP型患者进行生存分析显示，年龄≥30岁患者达到CR所需时间显著长于<30岁者（ P=0.010）。 结论:分子分型与早期EC及AEH患者保留生育功能治疗的疗效相关，MSI-H型患者保留生育功能治疗的疗效不佳，NSMP型患者需要进一步细化分组以预测获益人群，而POLE超突变型、高拷贝型患者因病例数较少，有待继续临床探究。

本期无重点号。《颞骨鼓板骨折的临床表现及治疗》通过对15例颞骨鼓板骨折患者的总结，发现骨折早期以外耳道出血为主要症状，听力大多无下降，外耳道出血、外耳道前壁不规则膨出伴颏部伤口为早期诊断的重要体征，尽早发现及时处理可避免外耳道狭窄及闭锁。《锤骨-镫骨底板开窗术治疗先天性中耳畸形17例疗效分析》回顾性分析17例行锤骨-镫骨底板开窗术的先天性中耳畸形患者的临床资料，发现该术式对于砧骨长脚缺失或发育不全、镫骨底板固定或前庭窗闭锁的先天性中耳畸形患者安全可靠，术后听力改善明显，但依然存在一定程度的气骨导差。《嗜酸粒细胞与新疆地区慢性鼻窦炎伴鼻息肉的相关性研究》回顾性分析新疆地区582例慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者鼻息肉组织及外周血中炎性细胞的占比，发现嗜酸粒细胞与CRSwNP复发有关，维吾尔族和汉族患者均以嗜酸粒细胞性慢性鼻窦炎伴鼻息肉为主。《缓释糖皮质激素支架在全组慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者额窦口植入中的疗效观察》发现缓释糖皮质激素的生物可降解支架在额窦术区的植入能有效降低术后再干预的可能，提高术后额窦口的通畅性。《正常人群口咽部感觉功能检测的研究》通过电流感觉阈值检测，分析了58例受试者口咽部的感觉功能，发现舌根感觉敏感度低于腭舌弓，正常人左右两侧之间及男女性之间口咽部感觉功能无明显差异，年龄、激素水平变化可能影响口咽部感觉的敏感性。学术讨论《先天性耳廓畸形的分类、分型及分度进展》提出了新的耳廓畸形综合性分类、分型、分度系统，能够准确描述定义耳廓畸形的形态特征，并指导每一特定类型的治疗方式，对推动耳廓畸形的规范化诊治具有重要价值。继续教育园地《颞骨恶性肿瘤的诊断和治疗现状》对颞骨恶性肿瘤的诊疗进行了系统梳理，提出影像学检查对明确肿瘤部位，范围及性质至关重要，治疗方式以手术为主，手术尽可能取得安全切缘；早期患者应行颞骨侧切除+腮腺浅叶切除，晚期患者在手术切除的基础上需要辅助放化疗以期获得较好的预后。国外研究进展《多国“梅尼埃病指南/声明/共识”的解读和比较》针对目前国内外最新的6版梅尼埃病相关指南性文件的整体框架和重点内容进行解读和比较，以供国内同道参考。

目的 制备盐酸伊伐布雷定缓释微丸,考察其载药率、体外释放度及其在大鼠体内的药动学特征.方法 采用流化床包衣法制备盐酸伊伐布雷定缓释微丸,以载药率为评价指标,通过正交试验设计优化载药层工艺参数;以体外释放度为评价指标,通过响应面实验设计优化缓释层处方.健康雄性SD大鼠随机分成2 组:盐酸伊伐布雷定缓释微丸组和盐酸伊伐布雷定片组,单次给药后,测定不同时间点的血药浓度,运用Das2.0 软件计算药动学参数.结果 载药层处方:盐酸伊伐布雷定原料药0.75 g、羟丙基甲基纤维素1.80 g、水40 g,流化床工艺参数:进风量 13 m3·h-1、进风温度50℃、雾化压力1.2 bar、蠕动泵流速0.9 mL·min-1;缓释层处方:乙基纤维素7.8%、聚乙二醇4000 9.1%、柠檬酸三乙酯20%.平均载药率92.4%,12 h累计释放度为92.37%;盐酸伊伐布雷定缓释微丸较普通片剂的相对生物利用度为135.59%.结论 盐酸伊伐布雷定缓释微丸制备工艺重现性良好,体内外缓释效果明显,生物利用度显著提高,为盐酸伊伐布雷定缓释制剂的研究提供了基础.

目的 制备黄豆苷元介孔二氧化硅纳米粒缓释片(daidzein mesoporous silica nanoparticles sustained-release tablets,Dai-MSNs-SRT),并考察Beagle犬的口服药动学行为.方法 选择羟丙基甲基纤维素K4M(hydroxypropyl methyl cellulose K4M,HPMC K4M)用量、羧甲基淀粉钠(carboxyl methyl starch sodium,CMS-Na)用量和聚乙二醇 400(polyethylene glycol 400,PEG 400)用量为主要影响因素,Dai-MSNs-SRT在 2、6、12 h累积释放率的综合评分为响应值,采用Box-Behnken设计-效应面法优化IMP-SD-HMSRT最佳处方优化处方工艺.对 Dai-MSNs-SRT释药模型和释药机制进行探讨.按 10 mg/kg(以黄豆苷元计)进行 ig,比较 Dai-MSNs-SRT 口服药动学行为,并计算相对口服生物利用度.采用 Loo-Rigelman 法评价Dai-MSNs-SRT体内外相关性.结果 Dai-MSNs-SRT最佳处方为Dai-MSNs粉末 350 mg/片,HPMC K4M用量为 15.2%,CMS-Na用量为 9.5%,PEG 400 用量为 2.1%.Dai-MSNs-SRT缓释特征明显,12 h累积释放率达 94.87%.Dai-MSNs-SRT体外释药符合 Higuchi 模型,释药机制为扩散和骨架溶蚀并存.药动学结果显示,Dai-MSNs-SRT血药浓度(Cmax)波动幅度小,达峰时间(tmax)由(1.53±0.42)h延后至(4.26±0.44)h,半衰期(t1/2)由(3.26±0.56)h延长至(6.63±2.17)h,与上市品相比,相对生物利用度提高至其 1.88 倍.Dai-MSNs-SRT 在 pH7.4 磷酸盐缓冲液中体外释放与体内吸收相关性良好.结论 Dai-MSNs-SRT工艺重复性良好,Cmax波动幅度小,提高了其生物利用度.