目的:探索如何利用遗传风险评分，制订个体化的肺癌筛查方案。方法:利用中国慢性病前瞻性研究（CKB）队列10个地区100 615例具有全基因组基因分型信息的样本，根据前期课题组发表的19个遗传变异构建肺癌多基因遗传风险评分PRS-19。以55岁且吸烟剂量30包/年人群的5年绝对发病风险为参考届值，在吸烟者和非吸烟者中分别计算不同遗传风险人群5年肺癌绝对发病风险随年龄和吸烟剂量的变化趋势，并绘制5年绝对发病风险分布图，从而判断不同遗传风险人群达到参考界值时的理论年龄或吸烟剂量。根据上述结果给出不同遗传风险人群参加肺癌筛查起始年龄的具体建议。结果:CKB队列中55岁吸烟者，当吸烟量为30包/年时，5年内发生肺癌的绝对风险为0.67%。在吸烟者中，随着遗传风险增加，其5年绝对发病风险呈不断上升趋势，对于高遗传风险人群应降低筛查起始年龄，遗传风险最高的1%人群建议从50岁开始进行筛查；若保持筛查起始年龄55岁不变，则应在高遗传风险人群中降低吸烟剂量标准；不管累积吸烟剂量为多少，遗传风险最高的1%人群都应纳入肺癌筛查。在非吸烟者中，高遗传风险人群同样具备筛查价值，建议遗传风险最高的1%人群从62岁起进行肺癌筛查，而对于遗传风险最低的5%人群，当年龄达到74岁时才可达到参考届值。结论:对于不同遗传风险的个体，可采用个体化的肺癌筛查方案，对于高遗传风险的吸烟者可减小肺癌筛查起始年龄或吸烟剂量，而我国高遗传风险的非吸烟者同样具备筛查价值。

目的:探讨多基因遗传风险评分（PRS）与胃癌发病年龄及早发风险之间的关系。方法:基于胃癌全基因组关联研究，以胃癌病例为研究对象，利用112个与胃癌发生风险有关的单核苷酸多态性位点构建PRS，采用方差分析和Pearson相关性检验分析PRS水平与胃癌发病年龄的关系。将发病年龄<50岁的病例定义为早发胃癌病例，以低遗传风险（PRS≤20%）为参照组，采用Cox比例风险模型以早发诊断年龄为时间变量分析中遗传风险（PRS：20%~80%）和高遗传风险（PRS>80%）与胃癌早发风险的关联。结果:共纳入8 629例胃癌病例，其中，男性6 284例（72.82%），女性2 345例（27.18%），发病年龄为（60.61±10.80）岁。PRS水平与胃癌发病年龄呈显著负相关（ r=-0.05， P<0.001），PRS越高胃癌发病年龄越小，低、中、高遗传风险组胃癌发病年龄分别为（61.68±10.33）岁、（60.53±10.79）岁、（59.80±11.20）岁。PRS与胃癌早发风险呈剂量反应关系（中遗传风险： HR=1.19，95% CI：1.03~1.39， P=0.022；高遗传风险： HR=1.44，95% CI：1.20~1.71， P<0.001）。 结论:高PRS不仅增加胃癌发病风险，同时也是胃癌早发的危险因素，PRS可作为遗传检测指标评估胃癌发病和早发风险。

目的:采用孟德尔随机化（MR）方法探讨饮茶与恶性肿瘤发病之间的关联。方法:利用中国慢性病前瞻性研究中100 639名具有全基因组基因分型数据的研究对象，剔除基线时患有恶性肿瘤的个体，最终纳入分析100 218名。饮茶信息为基线自报，按是否每日饮茶、每日饮茶杯数、每日饮茶克数分别进行分析。采用二阶段最小二乘回归模型计算3个饮茶变量与随访期间新发的全部恶性肿瘤及多种类型恶性肿瘤（胃癌、肝和肝内胆管癌、结肠直肠癌、气管/支气管和肺癌以及女性乳腺癌）的关联。为控制饮酒行为的影响，进一步采用多变量MR法或限制在不饮酒人群中进行分析。利用逆方差加权、加权中位数法、MR-Egger法等进行敏感性分析。结果:分别使用54、42、28个SNP位点构建非加权遗传风险评分作为上述3个饮茶变量的工具变量。研究对象随访（11.4±3.0）年，期间确定新发的恶性肿瘤6 886名。模型中调整年龄、年龄 2、性别、地区、芯片类型及12个遗传主成分后，MR分析的结果显示，饮茶与全部恶性肿瘤以及各种类型的恶性肿瘤的发病无统计学关联。相比于非每日饮茶者，每日饮茶者的全部恶性肿瘤及部分亚型（胃癌、肝和肝内胆管癌、结肠直肠癌、气管/支气管和肺癌以及女性乳腺癌）的发病风险比（ HR）值（95% CI）分别为0.99（0.78~1.26）、1.17（0.58~2.36）、0.86（0.40~1.84）、0.85（0.42~1.73）、1.39（0.85~2.26）以及0.63（0.28~1.38）。控制饮酒的影响以及多种敏感性分析显示类似的结果。 结论:在中国人群中，本研究证据不支持饮茶与恶性肿瘤发病之间的因果关联。

精神分裂症是一种复杂的多基因疾病，研究精神分裂症的遗传特性有助于疾病的早期预防与个体化治疗。目前精神分裂症的遗传学研究主要以单基因或数个基因为主，但解释力有限。近来，综合大量基因变异位点权重计算得出的多基因遗传风险评分（polygenic risk score，PRS）在量化多基因疾病遗传风险方面被寄予厚望，并已在精神分裂症的临床特征、神经影像和药物治疗中得到研究。此外，PRS与由环境暴露风险因素计算而来的暴露评分的联合应用更是有可能捕捉基因-环境交互作用对精神分裂症的影响。本文对PRS在精神分裂症研究中的以上应用进行综述，旨在为研究精神分裂症的防治提供新思路。

随着年龄的增加，痴呆患者的数量变得越来越多，这给个人和社会带来了巨大的经济负担。然而，在一些高收入的国家，人们发现经过年龄调整后的痴呆症发病率出现显著下降的趋势，健康的生活方式和宜居的生活环境或许能降低痴呆症的发生风险。为了优化痴呆预防策略，在本项基于英国的大型前瞻性队列研究中，作者评估了虚弱、健康生活方式和多基因风险评分与入院记录和死亡登记数据中记录的全因痴呆事件之间的关系。该研究最终纳入196 123名60岁以上的研究对象，在2006—2010年开始对受试者进行基线评估，英格兰、苏格兰和威尔士分别在2017年3月、2016年10月和2016年2月结束随访。为了评估虚弱和痴呆症发病率之间的关系，作者使用Cox比例风险回归模型来估计虚弱指数与痴呆症发病率之间的关联，采用中介效应模型来确定虚弱的差异能够在多大程度上解释健康的生活方式和痴呆风险之间的关系，通过多基因风险评估的交互作用和亚组分析来评估虚弱是否能调节多基因性痴呆风险的表达，并且还考虑了年龄、性别、教育水平和社会经济地位等协变量。结果显示，高度虚弱与痴呆风险增加有关， HR（95% CI）值为3.68（3.11~4.35），与遗传风险无关。虚弱介导了健康生活方式与痴呆风险之间44%的关系，间接效应 HR（95% CI）值为0.95（0.95~0.96）。高遗传风险和高虚弱的受试者发生痴呆的风险是低遗传风险和低虚弱受试者的5.8倍， HR（95% CI）值为5.81（4.01~8.42）。较高的遗传风险对低虚弱者的影响最大， HR（95% CI）值为1.31（1.22~1.40），但对高度虚弱的患者没有影响， HR（95% CI）值为1.09（0.92~1.28）。虚弱与痴呆发生风险密切相关，并会受到遗传因素影响诱发痴呆症。

目的:探讨肝豆状核变性（HLD）患者严重肝病表型的临床和遗传特征及其预测模型。方法:以1989年1月至2022年12月在上海交通大学医学院附属新华医院确诊的HLD住院患者为研究对象，根据受累器官进行临床分型，将有肝病表型者归于肝病组并进一步分为严重肝病组和普通肝病组。比较各组患者临床特征及基因变异，多元回归分析严重肝病患者的预测指标。据资料不同采用 t检验、Mann-Whitney U检验或 χ2检验进行统计学分析。 结果:159例HLD患者中肝病组142例（其中严重肝病组34例，普通肝病组108例），脑病组17例，肝病组和脑病组发病的中位数年龄差异有统计学意义[12.6（7.0，13.3）岁对16.9（11.0，21.5）岁， P<0.01]。83例有基因检测结果的患者累计发现156个 ATP7B基因突变位点，其中54例携带p.Arg778Leu基因突变（等位基因频率46.2%）。与其他类型基因突变患者（ n = 65）相比，p.Arg778Leu纯合突变患者（ n = 18）血液铜蓝蛋白和白蛋白水平更低，预后指数和Child-Pugh评分、国际标准化比值更高，凝血酶原时间更长（ P值均<0.05）。严重肝病组溶血性贫血、角膜K-F环、p.Arg778Leu纯合突变、以及多项实验室指标与普通肝病组相比差异有统计学意义（ P值均<0.05）。多因素logistic回归分析显示严重肝病的预测因素为p.Arg778Leu纯合突变、总胆红素、胆汁酸（ OR分别为16.512、1.022、1.021，95% CI分别为1.204～226.425、1.005～1.039、1.006～1.037， P值均<0.05），绘制受试者操作特征曲线的界值为0.215 3，曲线下面积为0.953 2，灵敏度为90.91%，特异度为92.42%。 结论:HLD患者肝病表型常见且起病早，总胆红素、胆汁酸、 ATP7B基因的p.Arg778Leu纯合突变与HLD患者肝病严重程度相关，有助于预测严重肝病发生风险。

目的:筛选原发胶质母细胞瘤放化疗敏感性相关基因，基于相关基因构建原发胶质母细胞瘤患者的预后预测模型并验证。方法:回顾性分析中国脑胶质瘤基因组图谱计划(CGGA)2019数据库(102例，试验组)和CGGA数据库(54例，验证组)中术后接受规范放化疗的原发胶质母细胞瘤患者的临床资料及转录组测序数据。在试验组中筛选长生存期亚组(≥18个月，49例)与短生存期亚组(≤9个月，22例)患者的差异基因，进一步将患者的年龄、肿瘤异柠檬酸脱氢酶( IDH)突变状态、染色体1p/19q共缺失状态、O 6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶( MGMT)启动子区甲基化状态以及差异基因均纳入多因素Cox回归分析，筛选其中为独立预后因素的目标差异基因，取其风险比的自然对数作为各基因相应的系数，计算预后风险评分。采用单因素和多因素Cox回归分析法评估预后风险评分是否为独立预后因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较高风险组(预后风险评分>0分)与低风险组(预后风险评分≤0分)患者生存期的差异。通过Pearson相关性分析筛选与风险评分呈正相关的基因，并对其进行功能富集分析。 结果:试验组中，长生存期亚组与短生存期亚组患者的性别、年龄、肿瘤切除程度、 IDH突变状态、染色体1p/19q缺失状态以及 MGMT启动子甲基化状态的差异均无统计学意义(均 P>0.05)。长生存期亚组与短生存期亚组比较，9个基因表达量显著升高(均 P<0.05)，28个基因表达量显著降低(均 P<0.05)。采用多因素Cox回归分析法筛选出4个目标差异基因，分别为 AKR1 C1( HR＝0.910，95% CI：0.850～0.974， P＝0.006)、 CPZ( HR＝0.947，95% CI：0.898～0.999， P＝0.044)、 HIST1 H3 H( HR＝1.299，95% CI：1.025～1.647， P＝0.031)以及 TBX5( HR＝1.104，95% CI：1.034～1.179， P＝0.003)，其对应的预测模型中的系数分别为-0.0947、-0.0547、0.2624、0.0994。试验组和验证组中，预后风险评分(高风险)均为预后的独立危险因素(试验组中， HR＝2.407，95% CI：1.470～3.939， P<0.001；验证组中， HR＝2.054，95% CI：1.101～3.830， P＝0.024)。试验组和验证组中，高风险亚组(分别为51、22例)患者的总生存期均比低风险亚组(分别为51例、32例)短，差异均有统计学意义(均 P<0.05)。功能富集分析结果显示，在试验组与验证组中，与预后风险评分正相关的基因更多地富集在细胞增殖、基因表观遗传学调控、DNA修复及核因子κB信号通路的激活等生物学功能上。 结论:基于放化疗敏感性相关基因 AKR1 C1、 CPZ、 HIST1 H3 H以及 TBX5构建的预后预测模型或可用于预测原发胶质母细胞瘤患者的预后。

目的:探讨基质金属蛋白酶2（MMP2）基因遗传变异与儿童青少年血压的关系。方法:于2016年在广州市城区开展横断面调查，对4 155名儿童青少年进行体格检查（包括身高、体重、血压等）、问卷调查（包括一般情况、运动情况、父母文化程度、家庭收入等），并进行遗传变异检测。采用多重线性回归模型分析MMP2基因遗传变异（rs243865和rs7201）、遗传风险评分（GRS）等级与收缩压和舒张压标化值的关联。通过逐步法分析标化体重指数（BMI）对于GRS等级与标化血压的中介效应，并采用回归模型的相乘项评价运动与GRS等级对血压的相加交互作用。结果:研究共纳入4 155名中小学生，男性2 132名（51.3%）。小学二年级、初一和高一学生分别为1 401名（33.7%）、1 422名（34.2%）和1 332名（32.1%），年龄分别为（8.2±0.3）、（13.1±0.4）和（16.2±0.5）岁。调整年龄、性别、父母文化程度和家庭收入后，与rs243865 TT基因型携带者比较，CC/CT基因型携带者舒张压高0.461个标准差（显性模型 β=0.461，95% CI 0.199~0.723）。与rs7201 CC基因型携带者比较，AA/AC基因型携带者收缩压和舒张压分别高0.147个标准差（隐性模型 β=0.147，95% CI 0.014~0.279）和0.171个标准差（隐性模型 β=0.171，95% CI 0.039~0.304）。每增加1个GRS等级，收缩压升高0.151个标准差（ β=0.151，95% CI 0.029~0.272），舒张压升高0.242个标准差（ β=0.242，95% CI 0.120~0.363）。BMI的中介效应分别占GRS对收缩压和舒张压总效应的28.3%和12.6%。控制BMI后，GRS对舒张压的直接效应仍有统计学意义（ P<0.001）。中高强度运动不足（<0.5 h/d）与GRS对收缩压存在正相加交互作用（交互项 β=0.518，95% CI 0.088~0.949， P=0.018）。 结论:MMP2基因rs243865和rs7201遗传变异与儿童青少年血压升高存在关联，肥胖在其中可能具有中介作用，运动不足和MMP2基因遗传变异对儿童青少年收缩压具有正相加交互作用。

目前将非血液系统恶性肿瘤患者外周血可检测突变体细胞比例>2%定义为不确定潜能的克隆性造血（CHIP）。CHIP相关突变以DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、TP53为多见，携带者血液系统恶性肿瘤发病率升高。此外，近期研究发现CHIP与心血管疾病风险增加独立相关，CHIP携带者冠状动脉钙化评分、急性心肌梗死发生率升高，且患有主动脉瓣狭窄、慢性心力衰竭的CHIP携带者临床预后更差。该文从CHIP相关基因突变表观遗传学修饰、表型改变及细胞因子机制入手，探讨了CHIP增加心血管疾病风险的机制及可能的干预措施。

目的:探讨既往患有慢性肺部疾病与肺癌发病风险的关联情况。方法:采用英国生物银行（UKB）调查数据，以既往未被诊断为癌症且自报性别与遗传性别一致的472 397名参与者为研究对象。采用基线问卷和国家健康系统数据收集既往慢性肺部疾病患病情况、一般人口学特征以及肺癌患病情况等信息。采用多因素Cox比例风险回归模型分析哮喘、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、间质性肺病等4种既往慢性肺部疾病与肺癌发病风险的关联。以观察性研究中具有基因型数据的458 526名参与者为研究对象，选择与4种慢性肺部疾病密切相关且相互独立的遗传位点作为工具变量，采用孟德尔随机化（MR）分析4种慢性肺部疾病与肺癌发病风险的关联情况。采用限制性立方样条函数评估不同慢性肺部疾病GRS与肺癌发病风险的剂量反应关系。结果:研究对象年龄的 M（ Q1， Q3）为57（50，63）岁，随访期间新发肺癌3 516例（0.74%）。多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示：既往患有慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化与肺癌发病风险存在关联，分别为1.61（1.49~1.75）和2.61（1.24~5.49）。MR研究结果显示：遗传预测的慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化与肺癌发病风险存在关联， HR（95% CI）分别为1.10（1.03~1.19）和1.04（1.01~1.08）。限制性立方样条函数分析结果显示：肺癌发病风险随慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化遗传风险评分增加而升高且呈线性关系（ P<0.05）。观察性研究和孟德尔随机化分析均未发现既往患有哮喘或间质性肺病与肺癌发病风险存在关联（均 P>0.05）。 结论:既往患有慢性阻塞性肺病和特发性肺纤维化是肺癌发生的潜在危险因素。