酶响应性肿瘤靶向纳米制剂是一类基于肿瘤微环境中的酶反应而改变自身功能和性质的纳米制剂.通过对不同水解酶或氧化还原酶的响应设计,可以改善药物的水溶性、生物利用度和药效等,达到靶向递送药物、提高其在肿瘤部位富集的目的.除此之外,酶响应性纳米制剂在不同治疗方式中均提高了肿瘤治疗效果,且在肿瘤的成像、诊断包括早期诊疗等方面的应用也较为广泛.与单一酶响应的纳米制剂相比,基于酶的双重或多重刺激响应性的纳米制剂利用肿瘤微环境的特异性,在靶向性、可控性和生物安全性等方面有了明显的改善.全文综述了近几年酶响应性肿瘤靶向纳米制剂的研究进展,讨论了当前面临的挑战和局限性,并展望了未来前景.

目的 通过制备木犀草素纳米混悬剂(luteolin nano-suspension,LNS),以提高木犀草素的水溶性、溶出速度和小肠吸收.方法 采用微沉淀-高压匀质法制备LNS,以粒径、稳定性、多分散指数(polydispersity index,PDI)、ζ电位为考察指标,通过单因素筛选法对处方进行了初步优化.采用动态光散射法、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)和X射线粉末衍射(X-ray powder diffraction,XRPD)对纳米混悬剂进行表征,再采用桨法考察纳米混悬剂的体外溶出度,通过大鼠外翻肠模型实验,考察十二指肠、空肠、回肠和结肠不同部位的肠段对药物的吸收情况.结果 以维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)作为稳定剂,稳定剂与药物质量比为1∶1时,可以制备得到粒径为210nm左右,分散性和储存稳定性良好的LNS;其ζ电位在(-16.30±0.78)mV,透射电子显微镜图显示,LNS呈均匀分散的球形或椭圆形纳米粒;DSC和XRPD研究结果表明,制备成LNS后,没有改变木犀草素的结晶状态;而体外溶出实验结果表明,LNS可以明显提高木犀草素的过饱和溶出度;外翻肠实验结果证实,LNS虽然不能改变木犀草素在小肠中的吸收部位,但可以大幅度提高木犀草素的吸收速率和吸收量.结论 所制备的LNS可以显著提高药物的水溶性、溶出速度和小肠吸收,用于木犀草素口服给药的潜在剂型.

目的 设计并验证快速复用热封系统对超声探头快速复用的应用效果.方法 ①通过医工结合的方式设计并检测快速复用热封系统的性能,主要包括防护膜(多层共挤聚烯烃热收缩膜)和热封主机,根据热缩原理使热缩膜快速热缩贴合于超声探头.在探头表面分别安装温度传感器,进行该系统隔热性能测试.②采用方便抽样法选取超声引导下动脉穿刺患者90例作为研究对象,每组30例,分别采用3种临床常用措施对探头进行保护,在使用前对穿刺部位周围进行水溶性荧光标记.实验组为热封系统组,采用快速复用热封系统标准操作方法保护超声探头.对照组1为消毒湿巾组,采用双链季铵盐消毒湿巾反复擦拭探头表面10～15次后待干;对照组2为保护套组,采用一次性使用腔镜保护套覆盖探头前端,手柄部位采用线绳结扎.对比探头使用前后,实验组与两个对照组超声探头表面水溶性荧光标记(反映探头表面菌落残留)和复用时间(第一次使用结束至第二次使用开始前所用时间).结果 ①超声探头内部的温度均低于40℃,快速复用热缩系统尚不会影响超声探头性能;②热封系统组复用时间[中位数(P25,P75)]为[8.00(7.00,10.00)]s,低于消毒湿巾组的[95.50(8.00,214.00)]s和保护套组的[25.00(8.00,51.00)]s,差异均有统计学意义(P<0.05).热封系统组与保护套组使用后均未见荧光残留,热封系统组荧光残留少于消毒湿巾组(26例残留),差异有统计学意义(χ2=45.882,P<0.05).结论 本研究设计研发的热缩膜可针对设备尺寸、大小随意切割剪裁,热缩后能对设备进行紧密贴附和包裹,牢固美观;热封系统实现热缩膜与主机的半自动化联动,减少耗时复杂的人为操作,缩短复用时间,应用方便快捷,能提高超声探头复用和运行效率.超声探头快速复用热封系统表面菌落残留少,能够为超声探头提供有效的物理屏障,且实验过程中未损坏探头性能,可以作为探头处理的新方法.

姜黄素是一类存在于姜黄根茎中的脂溶性多酚类化合物,具有抗氧化、抗炎、抗纤维化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒等多种药理作用.由于姜黄素的水溶性低、化学稳定性差和首关效应强等因素导致口服吸收效果差,阻碍了其临床应用.增加姜黄素的口 服生物利用度的策略包括加入代谢酶抑制剂或P-糖蛋白(P-gp)抑制剂,或者采用纳米药物递送系统.该文综述影响姜黄素口服吸收的关键因素及相关药物递送策略,建议对姜黄素纳米制剂的设计和工业化进行更深入研究;选择兼具P-gp和CYP酶抑制活性的药用辅料递送药物;对于药物浓度需求较高的治疗,靶向递送或皮肤局部给药使药物精确作用于病变部位可能更合理;基于药动学和药效学方面的协同作用进行药物联用.

目的:研究净制对乌梅质量的影响,完善乌梅肉质量标准.方法:首先采用蒸与润2种方法分别净制3批乌梅肉样品,比较其产率、浸出物以及枸橼酸含量差异,确定净制方法;根据确定的净制方法,对12批乌梅药材进行净制,比较乌梅肉和核中浸出物及枸橼酸含量差异,探讨净制对乌梅质量的影响.对21批乌梅肉饮片的外观性状、显微、薄层鉴别、水分、水溶性浸出物和枸橼酸含量分别按照药典要求进行测定,拟定乌梅肉质量标准限度.结果:蒸法与润法净制乌梅质量(产率、水分、枸橼酸及浸出物)无显著性差异,但蒸法所用时间为30 min,远短于润法润制过夜.乌梅肉的浸出物及枸橼酸的含量72.5％、33.1％远高于乌梅核17.9％、8.0％,二者存在极显著差异.乌梅肉的平均水分为(11.0±1.4)％;浸出物为(72.0±3.4)％;枸橼酸含量为(33.8±4.5)％.结论:乌梅净制可以去除非药用部位,提高枸橼酸及浸出物含量,具有科学道理,蒸法和润法2种净制方法均可行,蒸法更易操作.

为探究硅肥(Si)和水溶性壳聚糖(WSC)对油菜镉(Cd)含量的影响,在河南省济源市某运行中的典型冶炼厂周边中低度Cd污染农田设置田间试验,选用2种规模化种植的冬油菜甘蓝型秦油1号(QY-1)和白菜型三月黄(SYH)为供试植物,研究叶面喷施Si和WSC对2种供试冬油菜生物量、不同部位Cd含量、生物富集系数的影响.结果表明,与对照相比,叶面喷施2种肥均能降低2种油菜籽粒和豆荚对Cd的吸收.叶面喷施Si和WSC后,QY-1籽粒中Cd含量分别下降8.80％～44.01％和15.01％～37.77％;SYH籽粒中Cd含量分别下降20.94％～32.42％和14.33％～28.65％.2种油菜籽粒和豆荚均在喷施2次Si肥的处理下,Cd含量达到最低,喷施一次WSC的处理次之.经叶面肥处理后,与SYH相比,QY-1的生物量更高,Cd富集能力更低,因此,QY-1更适合应用于轻中度Cd污染土壤的安全生产.综上所述,在我国典型冶炼厂周边中低度Cd污染农田采用低富集冬油菜品种结合喷施叶面肥可以初步实现污染土壤的安全利用.

目的:基于分子对接,确定中药红藤75%乙醇提取物的水溶性部位(HTW)中的抗炎物质基础及相关的炎症因子.方法:采用液质联用(LC-MS)技术确定HTW中的主要化学成分.采用软件Autodock Vina对化合物与肿瘤坏死因子-α、白介素-1β转化酶、IL-6、IκB激酶β、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)及Toll样受体2(TLR2)等6种靶点蛋白的结合能进行打分,虚拟筛选出抗炎活性成分以及关键靶点.结果:通过LC-MS分析,共确定14个含量较为丰富的小分子化合物,主要为苯丙酸、苯乙醇和木脂素类化合物,其中绿原酸类化合物含量最高.分子对接结果显示,TLR2与HTW中化合物的结合能平均值最高,其中与化合物2、3、7、11-13的结合能均超过-9.0 kcal/mol,远超过阈值-7.2 kcal/mol.TLR2与木通苯乙醇苷B(12)的结合能为-9.7 kcal/mol,与绿原酸(3)及其异构体(2)亦有较好的结合力.iNOS对HTW中化合物也较敏感,与苯乙醇苷类化合物10的结合能为-9.8 kcal/mol.结论:绿原酸、苯乙醇苷等化合物可能是红藤水溶性部位(HTW)最重要的抗炎活性物质;其抗炎关键靶点可能是TLR2和iNOS.

目的 构建花旗松素磷脂复合物白蛋白纳米粒(taxifolin phospholipid complex albumin nanoparticles,·Tax-PC/BSA NPs)并优化其制备工艺,考察其肠吸收特性.方法 采用溶剂挥发法和新型白蛋白纳米粒制备技术(NabTM技术)制备花旗松素磷脂复合物白蛋白纳米粒.采用Box-Behnken设计-响应面法(Box-Behnken design-response surface method,BBD-RSM),优化其制备工艺并验证;以透射电子显微镜(transmission electron microscope,TEM)、粒径、多分散指数(polydispersity index,PDI)、ζ电位、差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)、傅里叶变换红外光谱(Fourier transform infrared spectroscopy,FT-IR)及X射线衍射(X-ray diffraction,XRD)技术对Tax-PC/BSA NPs进行表征,测定理化性质并考察制剂稳定性;体外模拟消化释放,探讨制剂在人体消化环境的释放规律;大鼠在体单向肠灌流模型评价Tax-PC/BSANPs肠吸收特性.结果 Tax-PC/BSANPs的最优制备工艺为药脂比1∶3,药/BSA比1∶9.39,油水比1∶11.51,超声时间7.76min;3次验证实验结果显示,Tax-PC/BSANPs的包封率为(86.14±0.38)％,载药量为(7.27±0.03)％,渗漏率为(0.87±0.04)％.按优化后工艺所制Tax-PC/BSA NPs在TEM下呈类球状,平均粒径为(184.90±0.98)nm、PDI为0.275±0.010、ζ电位为(-36.6±0.53)mV,DSC、FT-IR、XRD 进一步验证了 Tax-PC/BSANPs 的形成;Tax-PC/BSANPs 溶解度相较花旗松素提高了 38.48倍,lgP值＞1,脂溶性明显提高;Tax-PC/BSANPs冻干粉在4 ℃下存放3个月稳定性良好;花旗松素、Tax-PC、Tax-PC/BSANPs 累积释放率分别为(48.26±0.71)％、(71.86±1.83)％、(82.73±0.62)％;Tax-PC/BSANPs、Tax-PC 和花旗松素在各肠段均有吸收,主要吸收部位分别为十二指肠和空肠,Tax-PC/BSANPs的吸收速率常数和表观吸收系数均显著高于Tax-PC和花旗松素(P＜0.05、0.01).结论 优化所得Tax-PC/BSANPs制备工艺稳定、可行;所制Tax-PC/BSANPs有效提高药物的脂溶性、水溶性,增强药物在体肠吸收能力.

目的 鉴定胀果甘草地上部分的黄酮类化合物,为后续药效及质量评价与控制等的研究奠定基础.方法 用超高效液相色谱-四级杆-静电场轨道阱(UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS)联用技术,用 Waters Acquity UPLC BEH-C18 色谱柱(100 mm × 2.1 mm,1.7μm),以乙腈(A)-5 mL·L-1甲酸水溶液(B)为流动相,梯度洗脱,流速为0.2 mL·min-1,在电喷雾正负离子模式下采集数据.依据高分辨质谱提供的准分子离子峰和碎片离子的精确分子质量信息及相关文献数据,确证黄酮类化合物及其特征碎片离子的分子组成.结果 鉴定出胀果甘草地上部分的乙醇提取物共含有95个黄酮类化合物,其中水溶性部位有52个黄酮,主要以黄酮苷类为主;脂溶性部位有83个黄酮类化合物,主要为黄酮苷元类.水溶性和脂溶性部位含37个共有黄酮,主要为黄酮苷、二氢黄酮.结论 胀果甘草地上部分含有多种黄酮类化合物,用UPLC-Q-Exactive Orbitrap-MS技术可以快速、准确、灵敏地鉴别胀果甘草地上部分的黄酮类化合物的结构.

紫苏水溶性成分主要是酚酸类成分,紫苏叶中主要含有迷迭香酸和咖啡酸及其酯类衍生物,紫苏果中则为迷迭香酸和咖啡酸的苷类衍生物,迷迭香酸是其中最主要的成分.含量研究文献中也以迷迭香酸研究最多,各部位的含量叶大于果实和茎,根含量最低,影响含量的因素中包括种质、产地和采收时间,但大多研究包括了种质和产地的不同,难以衡量主要的影响因素.紫苏中酚酸具有抗炎、抗菌、抗过敏、抗氧化、抗肿瘤、抗抑郁、保肝、降血糖和降血脂等药理作用.