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基于机器学习的利用药物标签信息定量预测药物-药物相互作用
编辑人员丨1周前
目的 用现有药代动力学(PK)药物相互作用(DDI)信息的数据库,构建出可用于预测AUC倍数变化(FC)的机器学习模型,用于探究对现有DDI预测的可能,为临床用药提供一定的合理建议.方法 从美国食品药品监督管理局(FDA)认证的药品标签中提取DDI的PK数据和AUC倍数变化的数据.通过DrugBank检索出DDI有关的多肽和药效学(PD)信息,用蛋白质资源(UniProt)对相关多肽ID进行药物类型(PPDT)标识,用矩阵归一化的代码生成便于分析的多维向量数据.PPDT对AUC的影响和所产生的倍数变化作为因变量,进行机器学习模型构建.用均方根误差(RMES)值最小的模型进行模型构建,训练出袋装决策树(Bagged)预测模型.利用训练好的模型对部分药物检验,检测模型的预测性别.通过查阅现有的有关检测DDI对的文献研究结果,对预测值进行分析比较,对模型进行评价.结果 检验模型药物对共16对,分别为16种药物对他克莫司的影响,发现对DDI的有无预测准确率为81.25%;预测结果根据FDA标准分类强弱,结果表明,DDI强弱预测,偏离较大的预测较少.结论 模型预测DDI的有无评价一般;但对DDI的强弱分类后,对DDI的预测结果较好,预测结果说明模型预测性能对于在临床试验之前进行潜在的DDI评估具有一定的参考价值.
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编辑人员丨1周前
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模型引导抗菌药物剂量优化的相关考虑
编辑人员丨1周前
模型引导的抗菌药物剂量优化在抗菌药物的研发及上市后变更给药方案中具有重要价值.国内抗菌药物在应用模型方法支持剂量优化时,经常出现缺乏充足可靠数据、缺乏对特殊人群给药方案探索等问题.本文根据作者实际工作经验,结合模型引导剂量优化在抗菌药物应用中的具体案例,对模型引导剂量优化在创新抗菌药物研发、特殊人群给药方案选择及上市后给药方案变更中的相关问题进行讨论,以期为国内抗菌药物研发及上市后给药方案的选择提供参考.
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编辑人员丨1周前
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6%羟乙基淀粉130/0.4急性高容量血液稀释对喉罩置入成功时丙泊酚药效学的影响
编辑人员丨1周前
目的:探讨6%羟乙基淀粉130/0.4急性高容量血液稀释(AHH)对喉罩置入成功时丙泊酚药效学的影响。方法:选取拟全麻下行广泛全子宫切除术患者,年龄30~60岁,BMI 18.5~25.0 kg/m 2,ASA分级Ⅰ或Ⅱ级,按随机数字表法分为AHH组(A组)和对照组(C组)。A组以20 ml/min速率静脉输注6%羟乙基淀粉130/0.4行AHH,目标Hct为30%,C组根据"4-2-1"法则输注乳酸林格液补充生理需要量,达目标并稳定10 min后行麻醉诱导。采用Bovil药代动力学模型TCI舒芬太尼,效应室浓度(Ce)0.25 ng/ml,3 min后采用Schnider模型TCI丙泊酚,设首例丙泊酚Ce为5.0 μg/ml,按照序贯法,若喉罩置入失败则下一例患者升高一个浓度梯度,否则降低一个浓度梯度,相邻浓度梯度差为0.5 μg/ml。当丙泊酚血浆浓度(Cp)和Ce达平衡1 min后,置入喉罩。连续出现8个喉罩置入失败/成功拐点时终止试验。采用Probit回归分析法计算喉罩置入成功时丙泊酚的EC 5、EC 50、EC 95及其95%可信区间(95%CI)。 结果:A组喉罩置入成功时丙泊酚的EC 5(95%CI)为4.237(3.090~4.514) μg/ml、EC 50(95%CI)为4.802(4.500~5.078) μg/ml、EC 95(95%CI)为5.443(5.125~7.304)μg/ml。C组喉罩置入成功时丙泊酚的EC 5(95%CI)为2.408(1.190~2.756) μg/ml、EC 50(95%CI)为3.120(2.690~3.472) μg/ml、EC 95 (95%CI)为4.042(3.582~7.431) μg/ml。组间比较EC 5、EC 50和EC 95差异有统计学意义( P<0.01)。 结论:6%羟乙基淀粉130/0.4 AHH可降低丙泊酚诱导患者喉罩置入成功的效力。
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编辑人员丨1周前
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利妥昔单抗药物个体化治疗的药学进展
编辑人员丨1周前
利妥昔单抗是采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体,通过特异性结合B细胞表面的跨膜蛋白CD20而发挥药理效应。利妥昔单抗临床治疗效果显著,但药理机制复杂,药代动力学/药效动力学(PK/PD)呈非线性且变异度很大,为临床应用的有效性和安全性带来较大的变异性和不确定性,需要实施个体化治疗来提高其用药合理性。目前,利妥昔单抗已具备治疗药物监测(TDM)的基本条件,如血药浓度检测技术、肿瘤生物标志物和相关基因多态性的检测技术等。利用这些技术,结合疾病诊断、人群特殊性、给药途径和药物相互作用等因素综合分析,可以构建利妥昔单抗PK/PD模型,对其疗效、毒性和耐药进行预测。药师参与利妥昔单抗的个体化治疗,开展TDM,具有重要意义,可为患者提供更安全有效的个体化治疗。
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编辑人员丨1周前
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基于全国血流感染耐药监测联盟的耐碳青霉烯类革兰阴性菌对替加环素的蒙特卡洛模拟研究
编辑人员丨1周前
目的:通过蒙特卡洛模拟评估不同剂量替加环素对碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌(CRE)、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(CRKP)和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)的疗效。方法:借助全国血流感染细菌耐药监测联盟平台收集2018年1月1日至2019年12月31日626株CRE及317株CRAB,CRE中包括517株CRKP。根据替加环素的三种给药方案(50 mg次/12 h、75 mg次/12 h及100 mg次/12 h)及CRE、CRKP和CRAB的最低抑菌浓度(MIC)分布,基于药代动力学/药效学模型,设置10 000次的蒙特卡洛模拟计算,计算在每个MIC值的目标获得概率(PTA)及每种给药方案下的累积响应分数(CFR),设定90%为达标PTA值及目标CFR值。结果:对于CRE,当MIC≤0.5 mg/L时,三种给药方案对CRE的模拟结果为PTA均>99%;当MIC=1 mg/L时,75 mg次/12 h和100 mg次/12 h两种方案对应的PTA分别为94.42%和99.65%,50 mg次/12 h给药方案对应的PTA为71.02%;当MIC≥2 mg/L时,三种给药方案对CRE的PTA均不达标。对于CRKP,当MIC≤0.5 mg/L时,三种给药方案对CRKP的模拟结果PTA均>99%;当MIC=1 mg/L时,75 mg次/12 h和100 mg次/12 h两种方案对应的PTA分别为94.27%和99.19%,50 mg次/12 h给药方案未达到目标PTA值;当MIC≥2 mg/L时,三种给药方案对CRKP的PTA均不达标。对于CRAB,当MIC≤0.5 mg/L时,三种给药方案对CRAB的模拟结果PTA均>98%;当MIC=1 mg/L时,75 mg次/12 h和100 mg次/12 h两种方案对应的PTA分别为94.45%和99.00%,50 mg次/12 h给药方案未达到目标PTA值;当MIC≥2 mg/L时,三种给药方案对CRKP的PTA均不达标。替加环素对CRE具有较高的CFR, 75 mg次/12 h和100 mg次/12 h替加环素用药方案所对应的CFR分别为92.62%和97.62%。对于CRKP,替加环素50 mg次/12 h、75 mg次/12 h和100 mg次/12 h给药方案下的CFR分别为86.53%、94.40%和97.16%。对于CRAB,三种给药方案对应的CFR分别为41.76%、60.73%和72.21%。结论:当MIC≥1 mg/L时,推荐剂量(50 mg次/12 h)的替加环素对CRE、CRKP和CRAB均无效,对于CRE或CRKP,75 mg次/12 h和100 mg次/12 h的剂量可能是更优给药方案。
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编辑人员丨1周前
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甲磺酸阿帕替尼治疗胃癌的药代/药效动力学研究
编辑人员丨1周前
目的:探讨甲磺酸阿帕替尼治疗胃癌的药代/药效动力学(PK/PD)特征,为指导临床合理用药提供数据支持。方法:研究对象为在嘉兴学院附属第二医院就诊的145例胃癌患者,其中80例采用阿帕替尼联合替吉奥进行治疗(阿帕替尼组),65例采用替吉奥进行治疗(对照组),治疗3个月。收集治疗期间的静脉血样测定阿帕替尼血药浓度,并分别采用肿瘤生长抑制(TGI)模型和总存活数模型来评估甲磺酸阿帕替尼抗肿瘤的量效关系。结果:甲磺酸阿帕替尼首次口服的T max为(2.35±0.95) h,C max为(952.02±323.24) ng/ml,AUC 0~24 h为(2 120.02±669.52) mg/(ml·h)。治疗3个月,阿帕替尼组无进展生存率高于对照组(88.47%比73.45%, χ2=4.422, P<0.05)。TGI模型分析结果显示甲磺酸阿帕替尼对肿瘤直径、CEA、CA199、VEGF及VEGFR2的K drug分别为0.036、0.005、0.009、0.026及0.055。总存活数模型分析结果显示,阿帕替尼血药浓度(β 血药浓度=1.853)、肿瘤最大径之和(SLD,β SLD=1.235)、VEGF(β VEGF=1.055)和VEGFR2(β VEGFR2=1.388)对无进展存活率均有影响。 结论:甲磺酸阿帕替尼用于胃癌治疗可提高抗肿瘤效果。
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编辑人员丨1周前
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基于HERB数据库草药成分的新型冠状病毒多靶点新型抑制剂虚拟筛选
编辑人员丨1个月前
目的 通过计算机虚拟筛选从HERB数据库草药成分中筛选出靶向新型冠状病毒主蛋白酶(main protease,Mpro)、木瓜样蛋白酶(papain-like protease,PLpro)和受体结合域(receptor binding domain,RBD)的新型潜在抑制剂并阐述其相互作用机制.方法 以从HERB数据库中获得的天然化合物为筛选对象,综合运用药效团模型、分子对接、ADME-T预测、分子动力学模拟和分子力学泊松-玻尔兹曼表面积(molecular mechanics Poisson-Boltzmann surface area,MM-PBSA)等计算方法,获取靶向新型冠状病毒中Mpro、PLpro和RBD等多个靶点的潜在抑制剂,并采用酶活性抑制实验评价其植物提取物对 Mpro 的抑制效果.结果 化合物 HBIN006454、HBIN032286 和 HBIN031053 对 SARS-CoV-2 的 Mpro、PLpro 和 RBD 靶点均具有较高的结合亲和力.其中,巴戟天中的HBIN031053具有更好的类药性和药动学特性,且与各靶点所形成的复合物在分子动力学模拟中均表现出良好的稳定性.MM-PBSA分析结果进一步揭示了在HBIN031053-Mpro、HBIN031053-PLpro以及HBIN031053-RBD的结合中发挥关键作用的氨基酸残基,并深入阐述了其抑制病毒蛋白酶活性的机制.酶活性抑制实验表明,巴戟天提取物对Mpro有抑制效果.结论 天然化合物HBIN031053可作为靶向SARS-CoV-2中Mpro、PLpro和RBD等靶点的潜在新型抑制剂.
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编辑人员丨1个月前
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基于BiRNN模型的DPP-4和SGLT-2双靶点抑制剂设计
编辑人员丨1个月前
目的 设计DPP-4和SGLT-2 双靶点抑制剂.方法 根据现有的DPP-4和SGLT-2 活性化合物训练BiRNN模型,使其生成具有潜在活性的双靶点新分子,并使用已经报道的活性化合物构建HipHop药效团模型,通过药效团模型对新分子进行初筛,然后使用分子对接、分子动力学模拟以及结合自由能计算等方法对初筛小分子进行进一步筛选最终得到候选化合物.结果 BiRNN模型生成 7 494 个新分子,经过虚拟筛选发现化合物NM186、NM21、NM249、NM107 是相对理想的DPP-4 和SGLT-2 双靶点抑制剂.结论 NM186、NM21、NM249、NM107 可能是一种具有新型结构的DPP-4/SGLT-2 双靶点抑制剂,这一研究丰富了DPP-4和SGLT-2 双靶点抑制剂的多样性,为其开发提供新的设计思路.
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编辑人员丨1个月前
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基于药效团模型的PPARδ激动剂的筛选及活性研究
编辑人员丨1个月前
目的 筛选具有PPARδ激动活性的化合物.方法 通过构建PPARδ药效团模型对Top Science数据库中的780万个小分子进行筛选,并采用对接分析通过化合物与受体之间的结合作用模式及其靶点选择性进行筛选;通过分子动力学模拟的方法,确定苗头化合物,进而通过体外活性实验获得PPARδ激动剂.结果 通过计算机虚拟筛选获得了 24个潜在PPARδ激动剂,分子对接结果表明,化合物3、5、9为潜在的PPARδ选择性激动剂.体外激动活性实验表明化合物3、5、9具有一定的PPARδ激动活性.结论 与化合物3、5相比,化合物9拥有更强的体外激动活性(EC50=17.66 μmol·L-1),后续可进行结构迭代优化,为进一步开发PPARδ激动剂奠定了基础.
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编辑人员丨1个月前
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基于药效团模型筛选CTX-M-14型超广谱β-内酰胺酶抑制剂
编辑人员丨2024/7/13
[目的]开发针对头孢噻肟-水解酶-14(CTX-M-14)型超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase,ESBLs)的抑制剂,用以缓解细菌耐药带来的严重危害.[方法]使用DiscoveryStudio Visualizer(DS Visualizer)构建基于受体结构的药效团模型(structure-based pharmacophore,SBP)和基于配体共同特征的定性药效团模型(common feature pharmacophore generation,HIPHOP),并将验证后的模型作为查询条件对ZINC数据库进行以CTX-M-14 蛋白为靶标的虚拟筛选,得到拟合分数良好的中药单体成分甘草酸(glycyrrhizic acid,GL),对其进行相关作用力分析、分子动力学模拟和结合自由能计算,分析甘草酸与CTX-M-14 蛋白的结合模式、结合能力及稳定性;最后通过联合抑菌试验及酶动力学试验考察甘草酸的抗菌增敏活性、抑酶作用及抑酶方式.[结果]中药单体成分甘草酸主要与CTX-M-14 蛋白活性中心多个氨基酸残基形成氢键和范德华作用力,两者的对接分数与结合自由能分别为-10 kcal/mol及-22.06 kcal/mol;甘草酸与头孢噻肟钠联用呈协同作用(FICI≤0.5);甘草酸可竞争性抑制β-内酰胺酶对底物抗生素的水解作用,对头孢噻肟钠的抑酶保护率可达 58.53%,与克拉维酸接近(60.98%).[结论]中药单体甘草酸可与CTX-M-14 蛋白稳定结合,通过竞争性抑制β-内酰胺酶对底物抗生素的水解作用,提高多重耐药大肠杆菌E320 和重组蛋白阳性菌BL-21 对头孢噻肟钠的敏感性,实现抗生素的减量增效.
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编辑人员丨2024/7/13
