目的 探讨卷曲跨膜受体蛋白2(FZD2)在小鼠舌鳞癌中的功能,及其对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)单抗治疗的影响.方法 细胞实验:SCCVII小鼠舌鳞癌细胞分为空白对照组(转染LV-kdCon)和实验组(转染LV-kdFZD2).用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)检测细胞增殖能力,用Transwell小室实验检测迁移能力,用人脐静脉内皮细胞验证血管生成能力.动物实验:雌性C3H/He小鼠构建荷瘤小鼠模型,分为对照组[给予磷酸盐缓冲液注射(PBS)]、kdFZD组(接种实验组细胞并给予等量PBS注射)、αCTLA4组(小鼠皮下接种空白对照组细胞并给予CTLA4单抗注射)和kdFZD+αCTLA组(小鼠皮下接种实验组细胞并给予CTLA4单抗注射).用定量聚合酶链反应检测肿瘤组织mRNA相对表达水平,测量肿瘤体积和质量.结果 空白对照组和实验组细胞中FZD2 mRNA相对表达水平分别为1.01±0.18和0.52±0.18,细胞迁移数为(466.70±44.10)和(160.00±26.46)个,人脐静脉内皮上皮细胞形成的小管分支节点数分别为(108.70±6.35)和(84.33±10.02)个,总毛细血管长度分别为(20 235±2 229)和(16 549±338)pm,组间比较,在统计学上差异均有统计学意义(P＜0.05,P＜0.01).对照组、kdFZD 组、αCTLA4 组和 kdFZD+αCTLA 组肿瘤体积分别为(449.50±114.80)、(131.10±13.49)、(83.62±26.47)和(2.45±0.91)mm3,肿瘤质量分别为(0.78±0.11)、(0.22±0.06)、(0.13±0.02)和(0.03±0.01)g,组间比较,在统计学上差异均有统计学意义(P＜0.001,P＜0.000 1).结论 FZD2可作为潜在的舌鳞癌治疗靶点,有望成为舌鳞癌辅助免疫治疗优化的关键分子.

研究祖师麻及其炮制品对SD大鼠Ⅱ型胶原诱导性关节炎(collagen induced arthritis,CIA)中辅助性T细胞17(Th17)/调节性T细胞(Treg)分化的影响.按体质量将64只SD大鼠随机分为正常组,模型组,祖师麻炙品低、高剂量组,生品低、高剂量组,祖师麻甲素组,雷公藤多苷组.除正常组外,CIA模型在第1次免疫后第7天进行二免,并在二免7 d后灌胃28 d.取材后,采用苏木素-伊红(HE)染色观察CIA大鼠关节滑膜炎症的情况;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清中转化生长因子-β(TGF-β)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)-2、IL-4、IL-10水平变化;实时荧光定量逆转录PCR(qRT-PCR)和蛋白免疫印迹法检测关节滑膜中分化簇80(B7-1)、分化簇86(B7-2)、分化簇28(CD28)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)mRNA和蛋白表达;流式细胞术用于检测大鼠关节滑膜中Th17和Treg细胞的比例.结果显示,与正常组相比,模型组大鼠的关节滑膜炎症明显加剧,关节炎指数评分明显上升,免疫器官指数上升(P＜0.01);与模型组相比,各给药组均能不同程度地改善大鼠的关节炎症,降低关节评分指数,抑制滑膜增生,降低免疫器官指数;相较于模型组,各给药组中大鼠血清中IL-2、IFN-γ 显著下降(P＜0.01),TGF-β、IL-4、IL-10 显著上升(P＜0.01),滑膜中 B7-1、CTLA-4 mRNA 及蛋白表达显著升高(P＜0.01),关节组织中的Th17细胞和Treg细胞的比例出现显著降低(P＜0.01).综上得出祖师麻通过调控B7/CD28/CTLA-4通路以及调节Th17/Treg平衡,抑制CIA大鼠中Th17细胞的表达,促进Treg细胞的表达,进而治疗RA.

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)作为肿瘤治疗领域近年来取得的重大进展之一,通过阻断免疫抑制进而重新激活T细胞,恢复其对肿瘤细胞的杀伤发挥抗肿瘤作用,极从而大程度地改善肿瘤患者的生存获益.但ICIs在发挥作用的同时也会非特异性激活免疫系统,导致免疫耐受失衡,损伤正常器官组织,这类不良事件即为免疫相关不良反应(immune-related adverse events,irAEs).随着ICIs的广泛应用,其引发的irAEs的数量及类型不断增多已成为不容忽视的临床问题.其中,免疫检查点抑制剂相关性肝毒性(ICI-induced immune mediated hepatitis,IMH)作为一种潜在的致命性不良反应,对于其时间及结果尚无透彻的研究.

目的:通过总结分析国内多中心、真实世界的大样本数据，为联合免疫治疗的新辅助治疗对结直肠癌患者的临床应用提供借鉴和依据。方法:本研究为回顾性、多中心、病例系列研究。回顾性收集2017年1月至2021年10月期间，北京大学肿瘤医院（55例）、华中科技大学同济医学院附属协和医院（19例）、中山大学肿瘤防治中心（13例）和海军军医大学附属长海医院（7例）共计94例患者联合新辅助免疫治疗的结直肠癌患者资料，其中男性48例，女性46例；中位年龄58岁。直肠癌81例，结肠癌13例（2例为结肠双原发癌）；肿瘤TNM分期：Ⅱ期12例，Ⅲ期82例；肿瘤高分化46例，中分化37例，低分化11例。26例（27.7%）为错配修复缺陷（dMMR）和微卫星高度不稳定（MSI-H），行单纯免疫治疗，主要为程序性死亡蛋白-1（PD-1）；68例（72.3%）为错配修复正常（pMMR）和微卫星稳定（MSS），行免疫联合新辅助治疗，主要为CapeOx（卡培他滨+奥沙利铂）联合PD-1+长程或短程放疗，或PD-1联合细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）。按美国国立癌症研究所通用毒性标准3.0版分析评价新辅助联合免疫治疗期间的不良反应；了解手术情况并按照Clavien-Dindo分级标准评价手术并发症；联合新辅助免疫治疗的疗效评估包括以下指标：主要病理学缓解（MPR），定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退在病理上残留肿瘤≤10%；病理完全缓解（pCR）定义为新辅助治疗诱导的肿瘤消退患者在病理上未见残留肿瘤；肿瘤评效为疾病控制率（DCR），即完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者在全组中所占的比例；客观缓解率（ORR），为CR+PR。结果:全组94例患者接受新辅助联合免疫治疗的中位周期数为4（1~10）个，免疫相关不良反应发生率为37.2%（35/94），包括皮肤相关不良反应35例（37.2%）、甲状腺功能异常21例（22.3%）和免疫性肠炎8例（8.5%），其中Ⅲ级不良反应占1.1%。末次新辅助联合免疫治疗至手术的中位时间为30（21~55） d，直肠癌根治术81例，结肠癌根治术11例，结肠癌联合其他脏器切除2例；全部患者原发灶切除均达到R 0。手术相关并发症发生率为22.3%（21/94），主要为吻合口漏（4例）、盆腔感染（4例）、腹腔积液（3例）、吻合口狭窄（3例）和腹盆腔出血（2例）；Ⅰ~Ⅱ级并发症13例（13.8%），Ⅲ级并发症8例（8.5%），无Ⅳ级及以上并发症。全组患者中位随访32（1~46）个月，DCR为98.9%（93/94），ORR为88.3%（83/94），pCR率41.5%（39/94），MPR率60.6%（57/94）。行单纯免疫治疗的26例dMMR和MSI-H患者pCR率为57.7%(15/26)，MPR率为65.4%(17/26)。行联合免疫治疗的68例pMMR和MSS患者pCR率为35.3%(24/68)，MPR率为58.8%（40/68）。 结论:对于初始可切除的结直肠癌患者，新辅助联合免疫治疗具有很好的肿瘤控制率和病理缓解率；围手术期不良反应及手术并发症发生率可以接受。

机体特异性免疫应答是一个需要一系列免疫细胞和免疫分子共同参与的异常复杂的过程，这些免疫细胞及分子之间相互调节又相互制约。目前大多数肾脏疾病发病机制尚不明确。B7(CD80)位于调节CD4 +和CD8 +T细胞的抗原提呈细胞上，通过与细胞上的糖蛋白CD28结合发挥信号传递作用、增强或放大免疫反应的功能，或者与细胞毒性T细胞蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen4 CTLA-4)结合后抑制免疫应答。通常肾组织不表达或低表达B7，然而某些肾小球疾病的发生与B7的增加有关，其降低了足细胞附着肾小球基底膜的能力，增加炎症反应及肾脏纤维化。当B7与CTLA-4相结合时，免疫反应就会被减弱。因此通过阻断CD28或增强CTLA-4信号可能阻止疾病的发生。该文就共刺激分子B7/CD28在足细胞损伤、原发性肾小球肾炎、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等肾脏疾病的发病机制中的作用，以及B7阻滞剂在部分肾脏疾病靶向治疗的研究进展进行综述。

免疫检查点由抑制性和刺激性分子组成，抑制性检查点程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂已经广泛用于肿瘤临床治疗，刺激性检查点GITR、OX40、4-1BB、ICOS、CD40和STING激动剂正在进行临床试验。影响刺激性检查点分子的免疫检查点激动剂发展迅速，免疫激动剂抗体将成为治疗实体瘤的重要药物。

目的:探讨再生障碍性贫血（AA）患者外周血CD8 +T细胞中胸腺细胞选择相关高迁移率族蛋白（TOX）与不同抑制性受体的表达水平，并进行相关性分析。 方法:回顾性选择2019年9月至2020年11月天津医科大学总医院血液科AA患者27例，其中男21例，女6例，年龄［ M（ Q1， Q3）］48（30，72）岁。健康对照者33名，其中男17名，女16名，年龄 46（27，69）岁。通过流式细胞术检测AA患者及健康对照者外周血CD8 +T细胞中TOX、程序性细胞死亡受体-1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域-3（TIM-3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、具有免疫球蛋白（Ig）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）、穿孔素、颗粒酶B的表达水平。TOX表达水平与不同抑制性受体的相关性采用Pearson相关性分析。 结果:AA患者外周血CD8 +T细胞TOX、PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、穿孔素、颗粒酶B的表达水平分别为47.33%（41.47%，56.61%）、（30.61±12.37）%、（39.94±10.84）%、（6.21±3.40）%、（51.45±20.21）%、（71.32±22.46）%、（52.39±23.99）%，均高于健康对照组的27.32%（21.64%，46.96%）、（21.29±10.01）%、（21.11±3.00）%、（1.31±0.34）%、（30.80±13.40）%、（46.72±22.53）%、（21.75±16.43）%（均 P<0.05）。CD8 +T细胞TOX的表达水平与PD-1、TIM-3、CTLA-4、TIGIT、穿孔素、颗粒酶B的表达水平均呈正相关（ r=0.49、0.65、0.70、0.54、0.58、0.48，均 P<0.05）。 结论:AA患者外周血CD8 +T细胞TOX与不同抑制性受体的表达水平均高于健康对照组，且TOX表达水平与不同抑制性受体表达水平均呈正相关。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）是现今肿瘤治疗的一项重要的方法，包括程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）、程序性细胞死亡配体1（programmed cell death protein 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂，在多种恶性肿瘤中获得了前所未有的益处，但是其不良反应值得关注。这些药物引发的免疫应答增强会导致免疫相关不良事件（mmune-related adverse event，irAEs），对药物使用和患者预后很有影响。其可以发生在全身任何系统，免疫检查点抑制剂相关急性肾损伤（ICI associated acute kidney injury，ICI-AKI）是其中一种。其机制包括对自身抗原的耐受性丧失、药物特异性效应T细胞的再激活以及肾脏特异性自身抗体的产生。最常见的病理表现为急性肾小管间质性肾炎，只有少数ICIs相关性肾小球肾炎病例被报道。ICI-AKI通常对早期应用皮质类固醇治疗反应良好，大多数患者可达到完全或部分缓解。我们对ICI-AKI的流行病学、发病机制、临床表现、诊断方式以及管理策略的相关研究和进展进行综述，特别对其危险因素、ICIs的再启动及预后等方面进行了探讨，有助于采取管理措施来降低ICI-AKI发生，改善肿瘤患者预后。

脓毒症是宿主应对感染时发生危及生命的器官功能障碍的综合征，其病理生理核心是在发病初始，机体为了应对病原微生物入侵而引发剧烈的炎症反应，随后为了平衡免疫状态，机体开始抗炎、发生免疫细胞功能衰竭，最终引发免疫麻痹或免疫抑制。无论是在天然免疫还是在获得性免疫中，免疫细胞表面的共抑制分子，如程序性死亡受体-1（PD-1）、T细胞免疫球蛋白及黏蛋白分子-3（TIM-3）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、自然杀伤细胞受体2B4（CD244）、B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）及C型凝集素家族成员NKG2A （CD94），在调节免疫细胞功能低下致免疫抑制方面发挥了重要作用，而阻断这些共抑制分子与其配体之间的相互作用，能显著改善脓毒症动物模型或脓毒症患者的免疫抑制状态。本文主要概括归纳近年来一些共抑制分子在脓毒症免疫功能障碍中作用的热门研究，以期为脓毒症免疫功能监测及治疗靶点提供参考方向。

目的:探讨不同CD8和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）表达特征间皮瘤患者的生存期及其死亡危险因素，为病情进展及其临床结局评价提供新线索。方法:于2016年11月，采用回顾性临床病例研究设计，选择经临床组织病理学确诊的47例间皮瘤及其组织标本为研究对象，采集临床病理资料、石棉接触史和生存信息；以苏木素伊红染色法和免疫组化染色法对组织标本进行淋巴细胞浸润程度、5-甲基胞嘧啶（5-mC）、CTLA-4、CD8和细胞核增殖抗原（Ki-67）指标的检测，分析不同CD8和CTLA-4蛋白表达特征患者生存期和死亡危险因素，并分析Ki-67表达对不同CD8和CTLA-4蛋白和基因表达特征间皮瘤患者生存期的影响。结果:47例患者中，63.8%（30/47）的病例以少或中等程度淋巴细胞浸润为主，CTLA-4、CD8、5-mC和Ki-67免疫组化分值分别为92.97（54.95，120.65）、72.41（36.62，89.82）、11.09（3.40，52.89）和5.88（2.41，11.48）。CD8 高表达CTLA-4 高表达患者的5-mC表达水平高于CD8 高表达CTLA-4 低表达组（ P<0.01）。27例随访信息完整间皮瘤患者的总体中位生存期为0.83±0.29年，CD8 高表达CTLA-4 高表达和CD8 高表达CTLA-4 低表达组患者的中位生存期分别为0.58±0.51年和0.83±0.30年（ P=0.521）。在CD8 高表达CTLA-4 低表达组患者中，Ki-67免疫组化分值≥5.88是间皮瘤患者独立死亡危险因素（ HR=8.40， P=0.01）。在不同CD8和CTLA-4蛋白表达特征下，在CD8 高表达CTLA-4 低表达组患者中，Ki-67高和低表达者的中位生存期分别为0.57±0.11年和2.31±0.46年，两组间差异有统计学意义（ P<0.01）。在不同CD8和CTLA-4 mRNA表达特征下，在CD8 高表达CTLA-4 低表达组患者中，Ki-67 mRNA高和低表达者的中位生存期分别为1.20±0.36年和3.38±0.43年，两组间差异有统计学意义（ P=0.018）。 结论:当CD8高表达伴随CTLA-4低表达时，间皮瘤病例可能伴随DNA去甲基化现象。随着Ki-67表达增强，其生存期缩短，死亡风险升高。