为提高已上市化学药品补充申请申报的审评质量和效率,本文结合近年补充申请审评经验,总结了已上市化学药品补充申请申报资料存在的常见问题,并对补充申请申报资料的撰写提出相关建议.同时结合审评中遇到的具体案例,从立题合理性、处方工艺研究以及质量研究等方面,对变更研究中存在的常见问题进行归纳,以期为相关研发者提高申报资料以及变更研究的质量提供参考.

抗体类生物类似药是目前药物开发的热点,按照逐步递进的比对原则,非临床研究是桥接药学和临床比对的有效手段;上市后变更时非临床研究也是药学相似性的有效补充.对于无相关动物种属/模型的抗体类药物,创新药物可采用转基因模型、替代分子等方法开展非临床评价.与创新药不同,生物类似药开发或上市后变更可采用非相关种属开展非靶点介导的研究,为相似性评价提供体内试验证据.对于无法采用相关种属开展非临床比对的英夫利西单抗生物类似药,已上市品种采用大鼠或转基因小鼠模型进行了非临床比对,并已获得监管机构的批准.注射用英夫利西单抗品种(CMAB008)上市后进行了重大工艺变更,在药学比对的基础上采用大鼠模型进行了非临床比对,通过药动学(pharmacokinetics,PK)主要暴露量参数(Cmax,AUC0～t,AUC0～∞)和免疫原性的比对,进一步证明了变更前后产品的相似性.通过该非靶点介导的非临床比对案例,有助于了解无相关种属可供选择的抗体药物在体内的PK特征,从而为其他相似性评估研究提供参考.

目的:以山东省为例,对中药配方颗粒变更上市备案情况进行研究,为变更的规范开展和科学监管提供参考.方法:分析国家及山东省变更上市备案相关法规和实际情况,汇总变更存在的问题,并对变更上市备案资料要求等提出合理化建议.结果与结论:中药配方颗粒产业经过30年的发展,取得了较好成绩,也遇到了新的问题.本文结合中药配方颗粒变更法规和山东省备案工作实践,对变更企业名称、质量标准、包装材料、辅料/包装材料生产商、生产工艺方面存在的问题进行汇总分析.为确保中药配方颗粒的变更质量,建议监管方加强政策引领和技术指导,企业发挥主体责任、科学评估变更的必要性和合理性,多举措保障中药配方颗粒产业高质量发展,为中药科学监管提供参考.

目的 评价生产场地变更对水痘减毒活疫苗质量的影响.方法 采用新一代基因测序技术(next-generation sequencing,NGS).将生产场地变更前后的水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)Oka株毒种(VW-前、SYVW-后)与水痘减毒活疫苗原液(P-前、YZP-后)经DNA抽提、纯化、建库和测序,并对测序结果进行质量评价.以GenBank中登录的Dumas株基因序列(NC_001348)作为位置参考基因组,将生产场地变更前后4个样品全基因序列进行对比,从突变位点、碱基组成及突变频率(variant allele frequency,VAF),评价生产场地变更前后样品的一致性.结果 4个样品的测序深度均＞1 500 ×,毒种及疫苗原液GC含量均约46％,测序质量较高.生产场地变更前后毒种及疫苗原液的突变位点和碱基组成一致,且VAF接近,4个样品两两比较,均呈高度相关(R2均≥0.990,P均＜0.001).结论 经NGS检测,工艺变更对水痘减毒活疫苗质量无影响.

目的 考察变更包衣辅料代替铝箔对人丹质量的影响.方法 以水分、溶散时限、挥发油变化情况为指标筛选优化包衣辅料种类和用量;以显微、薄层鉴别、含量测定、稳定性等为指标,对比人丹包衣辅料变更前后的质量.结果 人丹包衣辅料变更为:胭脂红、滑石粉及红氧化铁的混合物,用量为17.5 g/500 g干燥素丸;糊精为黏合剂,用量为40 g/500 g干燥素丸.变更前后各3批样品的各项指标及溶出情况基本一致.结论 变更辅料不会引起物质基础改变,避免了因服用含铝箔包衣的人丹可能引发的毒副反应,提高GMP管理和用药安全.

目的 通过对已上市化学药品生产批量变更政策解读和山东省生产批量变更现状和常见问题进行分析,为相关单位开展生产批量变更研究工作提供参考.方法 对《已上市化学药品药学变更技术指导原则(试行)》中批量变更章节进行深入解读,对山东省已上市化学药品生产批量变更现状和常见问题进行汇总分析.结果 生产批量变更为《指导原则》实施后新增加的章节,且生产批量变更往往关联设备、工艺、参数、溶剂比例等生产过程中的各个方面,目前山东省生产批量变更的备案通过率有所改善,但申请人在对法规文件的理解上仍需提高.结论 新"两法"的实施,为申请人采用新技术、新设备,扩大产能,提高竞争优势提供了法规支持.药品上市许可持有人作为药品上市后变更管理的责任主体,应当全面关注批量变更中的关联变更,更科学的开展药品上市后变更研究.

外用药物制剂具有复杂的药物递送途径,通常局部起效,辅料成分复杂,处方组成和制备工艺参数的微小差异就有可能导致产品的质量特性不同,从而影响药物的安全性和有效性.体外释放试验(IVRT)可用于表征一个产品批次的稳态药物释放速率,表征某些工艺、配方和/或生产的变更对药品的影响,在某些情况下,可用于论证产品批量放大或上市后变更的等效性.尽管IVRT不能模拟体内性能情况,但其仍是一项关键质量属性,应订入产品放行和货架期质量标准.本文参考国内外相关技术指导原则及文献,对皮肤外用制剂的IVRT研究技术要求概况进行综述,以期为业内人士提供参考.

医疗机构中药制剂作为我国特有的重要制剂形式,拥有较为丰富的人用经验,是临床经验方和中药新药复方制剂之间的重要桥梁,国家鼓励医疗机构制剂向中药新药转化,强调其"孵化器"作用.随着"三结合"中药注册审评证据体系的建设推进,基于人用经验的医疗机构制剂新药转化的思路日益受到广大药品研发单位的重视.在医疗机构中药制剂向新药转化的过程中,需要关注药学变更的多个方面.该文从制剂处方中的辅料、剂型、生产工艺、生产规模、包装材料和容器、制剂生产场地和注册标准等方面,论述基于人用经验医疗机构中药制剂向新药转化的药学变更与对策.强调变更过程需要根据药品的特性和临床需求进行科学决策,保证药品质量的稳定性,并通过恰当的评价指标和检测方法客观评估药学变更对药品质量的影响;提前进行布局,力求制剂关键药学信息保持稳定,从而为基于人用经验医疗机构中药制剂向新药转化打下良好的基础.

药品变更管理是实现药品质量持续改进的重要方式,也是药品监管的重要部分.已上市药品变更实行分类管理,是药品监管方式和理念的持续优化,也是药品变更管理的重大突破.基于已上市中药制剂生产场地变更管理,本研究梳理了生产场地变更管理历史,分析了新版《药品注册管理办法》实施以来,山东省中药制剂生产场地变更现状以及生产场地变更备案审评过程中常见问题,明确了中药制剂在进行生产场地变更过程中应重点关注的内容.针对中药制剂工艺参数不详细、部分品种质量标准较低、生产过程控制风险增加等问题,提出应继续完善变更管理法律法规体系,加大宣贯培训,强化药品上市许可持有人变更管理理念等建议,以期为已上市中药制剂生产场地变更的科学监管提供参考和技术支持.

近年来,新兴的医疗药物产品细胞和基因治疗(cellular and gene therapy,CGT)产品相关科学理论、技术手段、临床医疗实践发展蓬勃.由于CGT产品本身的特殊性、生产制造上的独特性和复杂性,以及生产技术的不断革新和优化,CGT产品在生产制造上的成功变更往往是CGT产品在临床和上市商业化成功的重要保障.生产制造中的变更是产品生产中的关键环节,能否可行、适时实施、被合理适度监管,正在成为目前CGT产品公司和监管部门关注的重点.为促进我国CGT产品的研发和上市商业化产业与国际接轨,增强和巩固该产业在全球的竞争优势,本研究基于美国食品药品管理局(FDA)2023年7月最新出台的"人体CGT产品的生产变更和可比性"指南,结合国际上对生物医药产品生产变更的监管政策,在梳理当前CGT产品发展现状、阐述CGT产品特征的基础上,探讨CGT产品在临床试验期间和上市后进行生产制造的变更,以及对生产变更进行可比性研究的实施策略和符合监管要求的实施方案,并指出FDA指南的独特之处:①该指南专门针对CGT产品的生产变更和可比性研究;②考虑到CGT产品性质的特殊性、结构的复杂性、生产工艺的新颖性以及分析方法的多样性,该指南提出了全面且详细的建议和要求;③该指南是少有的既能针对上市产品、又能针对临床产品的生产变更和可比性研究的指南;④该指南追求生产变更管理细致化、建议和要求规范化.该指南不仅对CGT产品研发者和生产企业具有指导作用,而且对监管部门也有积极的借鉴意义.