目的:探讨克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)突变亚型对非小细胞肺癌细胞程序性细胞死亡配体1(PD-L1)和2(PD-L2)的表达影响。方法:纳入2018年1月至2021年1月甘肃省肿瘤医院收治的KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例，通过测序检测KRAS基因组序列，通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)和免疫印迹检测PD-L1和PD-L2的表达。使用成簇的规则间隔的短回文重复基因编辑(CRISPR/CAS9)技术构建KRAS缺失型A549细胞，在敲除株中过表达KRAS野生型和突变型，检测其对PD-L1和PD-L2的表达影响。将KRAS野生型和突变型过表达的KRAS敲除人肺泡上皮细胞549(A549)细胞株与树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞(DC-CIK)，通过流式细胞术检测群集行列式蛋白3阳性(CD3 +)细胞的凋亡水平。使用 t检验比较连续变量。使用Mann-Whitney检验分析KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2。Chi-square检验分析非小细胞肺癌患者KRAS突变型和KRAS野生型的临床特征。 结果:纳入KRAS阳性非小细胞肺癌患者95例，KRAS野生型31例、KRAS突变型64例；其中KRAS第12位甘氨酸突变为天冬氨酸(G12D)13例、突变为缬氨酸(G12V)12例、突变为半胱氨酸(G12C)25例、突变为丙氨酸(G12A)14例。KRAS突变型患者PD-L1和PD-L2的mRNA表达水平(1.062比1.834， U＝38；1.062比1.668， U＝70；1.062比1.544， U＝111；1.062比1.479， U＝89， P<0.05；1.067比1.798， U＝68；1.067比1.595， U＝86；1.067比1.527， U＝171；1.067比1.680， U＝34， P<0.05)和蛋白表达水平均高于KRAS野生型患者，差异有统计学意义。在KRAS敲除A549细胞株中，相较于KRAS野生型，KRAS突变型更能够促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达同时，将KRAS-G12D，KRAS-G12V，KRAS-G12C，KRAS-G12A质粒混合在一起作为RAS野生型(KRAS-MT)与KRAS突变型(KRAS-WT)分别转染KRAS敲除A549细胞株，KRAS-MT依旧可以促进PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达。在KRAS敲除A549细胞株中过表达KRAS-MT与KRAS-WT后，KRAS突变亚型不能激活细胞外信号调节激酶(ERK)通路，但是可以激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路。AKT抑制剂处理后，KRAS-MT与KRAS-WT转染KRAS敲除A549细胞株的PD-L1和PD-L2的表达差异无统计学意义。将转染了KRAS-MT或KRAS-WT的KRAS KO A549细胞株与DC-CIK以1∶1的比例共培养，随后检测DC-CIK细胞的凋亡水平，发现KRAS-MT能够显著增加DC-CIK细胞中CD3 +细胞亚群的凋亡( F＝12.5， P<0.05)，差异有统计学意义。 结论:KRAS突变亚型能够显著增强非小细胞肺癌细胞PD-1配体PD-L1和PD-L2的表达，并且能够促进免疫细胞DC-CIK细胞中CD3 +细胞亚群的凋亡。

目的:探讨多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）患者外周血程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）和其配体PD-L1表达水平与细胞因子相关性。方法:利用GEO数据库中GSE54248数据集筛选出PCOS中差异表达PD-1/PD-L1通路相关基因，对其进行GO和KEGG通路富集分析。采用病例对照研究，选取2022年1月至2023年6月期间在新疆医科大学第一附属医院生殖医学中心就诊的105例PCOS患者（记为PCOS组）和109例非PCOS患者（记为对照组）作为研究对象，利用QBPlex流式高通量多因子检测技术检测两组外周血PD-L1、PD-L2、PD-1和细胞因子表达水平。采用Pearson法进行相关性分析。结果:PCOS组患者外周血中PD-1水平［2.890（0.020，4.540）ng/L］显著低于对照组［3.370（2.460，4.360）ng/L， P=0.008］；PD-L1水平［9.820（8.860，10.880）ng/L］显著低于对照组［10.410（9.700，11.160）ng/L， P=0.001］；PD-L2表达水平在两组间差异无统计学意义（ P>0.05）。在GSE54248数据集筛选出26个差异表达基因，主要富集在PD-1/PD-L1通路、1型T辅助细胞（T helper cell 1，Th1）和2型T辅助细胞（T helper cell 2，Th2）分化、参与炎症反应的细胞因子的产生等通路。与对照组相比较，PCOS组患者外周血中白细胞介素（interleukin，IL）-5、IL-9、IL-25、IL-10、生长刺激表达基因2（growth stimulation expressed gene 2，ST-2）和颗粒酶B（Granzyme B）浓度显著降低，IL-8、IL-1RA和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）浓度显著升高，差异均具有统计学意义（均 P<0.05）。PD-1与IL-1RA、ST-2和TNF-α水平呈正相关（ r=0.270， P=0.005； r=0.213， P=0.029； r=0.291， P=0.003），与IL-9、IL-25和Granzyme B水平呈负相关（ r=-0.322， P<0.001； r=-0.211， P=0.031； r=-0.369， P<0.001）。PD-L1与IL-9、IL-25和Granzyme B水平呈正相关（ r=0.254， P=0.009； r=0.330， P<0.001； r=0.340， P<0.001），与IL-10水平呈负相关（ r=-0.373， P=0.009）。 结论:PCOS患者外周血PD-1和PD-L1下调表达，可能与Th1/Th2细胞因子失衡相关，是治疗PCOS的潜在分子生物标志物。

目的:观察前列腺癌（PCa）患者CD8 + T细胞中Notch受体的表达，分析Notch信号通路对PCa患者CD8 + T细胞功能的影响。 方法:收集2017年11月至2018年6月在山西省人民医院就诊的PCa患者45例、无菌性前列腺炎患者41例和健康对照者30名。分选外周血CD8 +T细胞，反转录实时定量PCR法检测CD8 + T细胞中Notch1~4 mRNA相对表达量。使用Notch信号通路抑制剂γ-分泌素抑制剂（GSI）刺激CD8 + T细胞，反转录实时定量PCR法检测穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量变化，流式细胞术检测抗程序性死亡分子（PD）-1和CTLA-4阳性细胞比例变化。建立CD8 + T细胞与PCa细胞系LAPC4细胞的直接接触和间接接触培养体系，通过检测靶细胞的死亡比例和细胞因子分泌评估抑制Notch信号通路对CD8 +T细胞的杀伤功能的影响。组间比较采用单因素方差分析、LSD- t检验或配对 t检验。 结果:PCa患者CD8 +T细胞中Notch1~4 mRNA相对表达量（5.22±1.04、2.79±0.91、9.74±3.38、1.63±0.82）显著高于健康对照者（0.87±0.17、1.03±0.17、1.24±0.21、1.26±0.08）和无菌性前列腺炎患者（0.87±0.15、1.05±0.14、1.27±0.19、1.26±0.16）（均 P<0.05）。PCa患者CD8 +T细胞存在功能衰竭，主要表现为穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量降低（均 P<0.000 1），PD-1：19.3%±5.4%和CTLA-4：11.7%±3.9%阳性细胞比例升高，直接接触共培养体系中PCa患者CD8 +T细胞诱导LAPC4细胞死亡比例下降（28.8%±6.4%比37.2%±2.6%， P=0.015），γ干扰素（IFN）-γ分泌水平降低[（61.7±10.6）ng/L比（88.6±20.2）ng/L， P=0.003 2]。使用GSI抑制Notch信号通路可增强PCa患者CD8 +T细胞中穿孔素、颗粒酶B和FasL mRNA相对表达量（均 P<0.01），PD-1 +CD8 +T细胞和CTLA-4 +CD8 +T细胞的比例降低。抑制Notch信号通路可增强直接接触共培养体系中PCa患者CD8 +T细胞诱导LAPC4细胞死亡比例（34.3%±7.2%， P=0.000 2），IFN-γ分泌水平亦升高[（88.4±33.6）ng/L， P=0.008 3]。 结论:PCa患者Notch受体表达升高诱导CD8 +T细胞功能衰竭。

目的:评估术前程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂联合CapeOx（奥沙利铂+卡培他滨）或SOX（奥沙利铂+替吉奥）化疗方案治疗免疫治疗敏感型局部进展期胃癌（LAGC）或食管胃结合部腺癌（AEG）的近期疗效和安全性。方法:采用描述性病例系列研究方法，回顾性纳入2021年8月1日至2024年1月31日期间，在北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心三病区治疗前经内镜活检证实为免疫治疗敏感的LAGC或AEG患者，包括PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5、微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）和Epstein-Barr病毒编码RNA（EBER）阳性3种类型患者，术前均给予PD-1抑制剂联合CapeOx或SOX作为新辅助或转化治疗策略。排除免疫系统疾病、发生远处转移及人表皮生长因子受体-2阳性患者。主要观察指标为病理完全缓解、临床完全缓解、主要病理缓解、R 0切除率、手术转化率以及治疗安全性［包括免疫相关不良事件（irAE）和手术并发症情况］。 结果:共纳入39例患者，男28例，女11例；中位年龄62（44~79）岁。全组患者中，14例最初被认为不可切除者经治疗后均转化为可根治性切除（手术转化率：14/14）；其余25例患者中23例行根治性手术切除，另外2例达到临床完全缓解并接受“去手术策略”，选择等待观察。全组37例（94.9%）患者接受了根治性切除术，R 0切除率为100%（37/37），病理完全缓解率为48.6%（18/37），主要病理缓解率为62.2%（23/37）。24例CPS≥5（非MSI-H/dMMR和非EBER阳性）患者中，有11例达到病理完全缓解；1例CPS=95的患者达到临床完全缓解。8例MSI-H/dMMR患者中，6例达到病理完全缓解，1例临床完全缓解。7例EBER阳性患者中，有1例达到病理完全缓解。13例患者术前活检标本与术后手术标本（不包括主要病理缓解患者）CPS评分差异有统计学意义［（7.769±5.570）比（15.538±16.870）， t=2.287， P=0.041］。全组39例患者术前免疫治疗耐受良好，9例（23.1%）出现Ⅰ~Ⅱ级irAE，未发生Ⅲ~Ⅳ级irAE。5例患者治疗前伴有幽门梗阻，经治疗后恢复正常饮食。全组接受手术的患者术后并发症发生率为18.9%（7/37），其中ⅢA级吻合口漏1例，ⅢA级肠梗阻1例，Ⅱ级腹腔出血1例，Ⅱ级腹腔感染2例，术后Ⅰ级肠梗阻1例，1例患者术后感染COVID-19，均经对症治疗后康复。 结论:术前应用PD-1抑制剂联合CapeOx或SOX方案治疗CPS≥5、MSI-H/dMMR和EBER阳性这3种类型的LAGC或AEG患者，显示出良好的有效性和安全性，具有较高的手术转化率、R 0切除率和完全缓解率。

目的:探讨表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗失败非小细胞肺癌（NSCLC）患者采用免疫联合化疗及贝伐珠单抗治疗的疗效及其影响因素。方法:回顾性分析山东第一医科大学附属肿瘤医院2019年1月至2022年3月收治的60例免疫联合化疗及贝伐珠单抗治疗EGFR-TKIs治疗失败NSCLC患者的临床资料。采用电话或门诊复查的方式对患者进行随访，随访截至2022年10月1日，中位随访8.2（95% CI：7.1~9.3）个月，60例患者均获得随访。应用实体瘤的疗效评价标准进行近期疗效评价，根据不良事件通用术语标准评价患者不良反应。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Cox比例风险回归模型分析无进展生存时间（PFS）的影响因素。 结果:60例NSCLC患者中，男22例；年龄41~75岁，中位年龄61岁。部分缓解11例，疾病稳定19例，疾病进展30例。中位PFS为8.2（95% CI：7.2~9.2）个月，其中程序性细胞死亡受体配体1（PD-L1）低表达［肿瘤细胞阳性比（TPS）<1%］、PD-L1中表达（1%≤TPS≤49%）、PD-L1高表达（TPS≥50%）组患者的中位PFS分别为6.4（95% CI：4.8~8.0）、8.3（95% CI：7.3~9.3）和10.6（95% CI：7.1~14.1）个月，差异有统计学意义（ χ2=13.58， P<0.001）。多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，年龄>65岁（ HR=4.017，95% CI：1.468~10.992， P=0.007）是接受免疫联合化疗及贝伐珠单抗治疗EGFR-TKIs治疗失败NSCLC患者PFS的危险因素，而PD-L1中表达（ HR=0.360，95% CI：0.139~0.930， P=0.035）和PD-L1高表达（ HR=0.155，95% CI：0.039~0.625， P=0.009）是接受免疫联合化疗及贝伐珠单抗治疗EGFR-TKIs治疗失败NSCLC患者PFS的保护因素。治疗相关不良反应主要为1~2级，包括骨髓抑制（24例）、恶心（25例）、食欲下降（24例）、乏力（22例）、呕吐（18例）、肝功能异常（17例）、血肌酐升高（10例）等，患者可耐受。 结论:EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者接受免疫联合化疗及贝伐珠单抗治疗的相关不良反应可耐受，年龄≤65岁以及PD-L1中、高表达者的PFS明显延长。

目的:探讨免疫检查点抑制剂联合辅助化疗对Ⅲ期胃癌和食管胃结合部癌患者的疗效。方法:本研究采用回顾性队列研究方法，基于真实世界的数据，分析2020年1月至2023年12月期间在中山大学肿瘤防治中心胃外科手术并接受术后辅助治疗的403例Ⅲ期胃癌和食管胃结合部癌患者的临床资料，其中ⅢA期患者147例（36.5%），ⅢB期患者130例（32.3%），ⅢC期患者126例（31.3%）；人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性患者15例（3.7%）；错配修复缺失（dMMR）患者25例（6.2%）；EB病毒编码RNA（EBER）阳性患者22例（5.5%）。根据其治疗方案分为免疫抑制剂联合辅助化疗组（免疫治疗组，110例，男性71例，女性39例，中位年龄59岁）和单纯辅助化疗组（单纯化疗组，293例，男性186例，女性107例，中位年龄60岁）。免疫治疗组使用的免疫治疗药物均为程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）免疫检查点抑制剂（包括替雷丽珠单抗85例、信迪利单抗10例、特瑞普利单抗8例、纳武利尤单抗4例，卡瑞丽珠单抗2例、帕博丽珠单抗1例）；单纯化疗组采用辅助化疗方案包括SOX方案［奥沙利铂+替吉奥（S-1）］132例、XELOX（卡培他滨和奥沙利铂）102例、S-1单药方案44例、其他方案15例。比较两组的3年无病生存率（DFS），并对不同年龄、分子表型、pTNM分期、淋巴结外浸润及肿瘤长径进行亚组分析。结果:中位随访20.5（3.1~46.3）个月，全组403例患者3年总体DFS为61.4%，免疫治疗组的3年DFS为82.7%，优于单纯化疗组（58.8%），差异具有统计学意义（ P=0.021）；多因素分析显示，术后接受免疫治疗是本组患者DFS的保护性因素（HR=0.352，95%CI：0.180~0.685）。亚组分析显示，ⅢC期（HR=0.416，95%CI：0.184~0.940）、年龄≥60岁（HR=0.336，95%CI：0.121~0.934）、淋巴结结外浸润阳性（HR=0.378，95%CI：0.170~0.839）的患者可从免疫联合辅助化疗中获益（均 P<0.05）。而在不同MMR状态、HER-2和EBER等亚组中，免疫联合辅助化疗的获益并未显示出统计学意义（均 P>0.05）。 结论:在真实世界状态下，Ⅲ期胃癌及食管胃结合部癌患者或可从术后免疫检查点抑制剂联合辅助化疗中获益。

57岁女性患者，因“反复咳嗽2个月”诊断为晚期非小细胞肺癌，既往程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂联合化疗、程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂联合放疗。2020年9月17日至苏州大学附属第二医院就诊，入组“布拉格治疗”临床试验［单臂大分割放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）免疫治疗晚期多发性转移实体瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床研究］，采用大分割放疗联合PD-1抑制剂及GM-CSF三联治疗6个周期后，血清癌胚抗原（CEA）和糖类抗原125（CA125）水平降至正常范围，疗效评估达完全缓解（CR），随后免疫巩固和维持治疗8周期后定期随访，无进展生存期（PFS）达26个月。

目的:探讨英夫利西单抗治疗重度斑块状银屑病的疗效和安全性及其对银屑病皮损组织中程序性死亡蛋白1（PD-1）及程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）表达的影响。方法:2019年2-4月收集就诊于上海市皮肤病医院的17例重度斑块状银屑病患者，在第0、2、6、14、22、30、38、46周给予5 mg/kg英夫利西单抗静脉滴注治疗。第2、6、10、14、22、30、38、46、52周评价疗效，疗效指标为银屑病皮损面积和严重程度（PASI）评分，记录不良反应。采用实时PCR检测志愿者对照（8例）和银屑病患者治疗前（14例）及治疗10周后（5例）皮肤组织PD-1和PD-L1表达水平，采用免疫荧光法检测5例志愿者及银屑病患者皮肤组织PD-1和PD-L1的表达水平。采用独立样本 t检验比较斑块状银屑病患者与对照皮肤样本PD-1、PD-L1的表达，采用配对 t检验比较英夫利西单抗治疗前后患者皮损PD-1、PD-L1的表达。 结果:英夫利西单抗治疗第2、6、10、14、22、30、38、46、52周，斑块状银屑病达到PASI75的患者比例分别为1/17、6/16、9/16、10/16、15/15、14/15、13/14、11/13和10/11。12例患者出现抗核抗体转为阳性，为最常见的不良反应，1例出现输液反应，为最严重的不良反应。银屑病患者治疗前皮损处PD-1、PD-L1的表达（1.111 ± 0.391，0.902 ± 0.169）显著高于对照组（0.620 ± 0.225， t=3.116， P=0.007；0.474 ± 0.360， t=3.208， P=0.006）；治疗后银屑病好转皮损处PD-1、PD-L1的表达（0.570 ± 0.230，0.150 ± 0.050）较治疗前（1.238 ± 0.414，0.966 ± 0.184）显著降低（ t=3.107， P=0.036； t=8.423， P=0.001）。 结论:英夫利西单抗治疗斑块状银屑病疗效良好，安全性较高，但治疗过程中的监测非常必要；经英夫利西单抗治疗后，皮损中异常上调的PD-1、PD-L1表达水平降低，提示PD-1、PD-L1可能参与银屑病炎症调节。

目的 评价替雷利珠单抗(TIS)一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效性、安全性和经济性.方法 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane LibraryA CNKI、WanFang Data、SinoMed数据库和卫生技术评估(HTA)相关网站,搜集TIS-线治疗晚期NSCLC的HTA报告、系统评价/Meta分析和药物经济学研究,检索时限均从建库至2024年4月30日.由2名研究者独立筛选文献、提取资料和质量评价,并采用定性描述方法进行快速卫生技术评估.结果 共纳入9篇文献,包括系统评价/Meta分析7篇,药物经济学研究2篇.有效性方面,与化疗(CT)相比,TIS+CT可提高晚期NSCLC患者的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR),可提高任何程序性细胞死亡受体配体-1(PD-L1)表达情况、伴或不伴肝转移、年龄≥ 65岁或＜65岁、有吸烟病史的晚期NSCLC患者的PFS;与CT相比,TIS+CT可提高晚期非鳞状NSCLC患者的PFS,可提高PD-L1≥50％的晚期非鳞状NSCLC患者的PFS;与CT相比,TIS+CT可提高PD-L1为1％～49％、PD-L1≥50％、男性、年龄≥ 65岁、有吸烟史、ECOG评分1分、ⅢB期和Ⅳ期晚期鳞状NSCLC患者的PFS.安全性方面,与卡瑞利珠单抗+CT和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+CT相比,TIS+CT可降低严重不良反应发生率.经济学方面,对于无表皮生长因子受体突变和渐变淋巴瘤激酶重排的非鳞状NSCLC,与CT相比,TIS+CT在中国具有一定的成本-效果优势.亚组分析结果显示,在PD-L1表达≥50％、肝转移和有吸烟史的非鳞状NSCLC患者中,一线TIS+CT方案的生存益处更大.结论 TIS+CT 一线治疗晚期NSCLC具有较好的有效性、安全性和经济性.

目的 分析Ⅰ型自身免疫性肝炎(AIH)患者白细胞介素-28受体拮抗剂(IL28RA)、程序性细胞死亡因子配体1(PD-L1)表达及与肝功能的关系.方法 选取2018年2月—2023年3月仙桃市第一人民医院收治的Ⅰ型AIH患者85例,其中活动期53例(重度炎症组8例、中度炎症组12例和轻度炎症组33例)、缓解期32例.在超声引导下通过BARD一次性全自动活检枪实施肝穿刺活检术取得肝组织,另取同期该院收治的27例肝血管瘤患者(经手术取得肝组织)为对照组.采用ABC法测定肝组织PD-L1蛋白含量,荧光实时荧光定量聚合酶链反应检测肝组织IL28RA基因表达,比较肝功能指标[γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBIL)]水平及肝组织IL28RA、PD-L1表达,分析肝组织IL28RA、PD-L1表达与肝功能指标的相关性.结果 活动期患者IL28RA相对表达量低于缓解期患者(P＜0.05),PD-L1高于缓解期患者(P＜0.05).活动期患者TBIL、AST、γ-GT、ALT水平均高于缓解期患者(P＜0.05).AIH组IL28RA基因相对表达量低于对照组(P＜0.05),PD-L1蛋白含量高于对照组(P＜0.05).与缓解期患者相比,各炎症组IL28RA基因相对表达量降低(P＜0.05),PD-L1、AST、ALT、TBIL、γ-GT、IgG水平均升高(P＜0.05).Ⅰ 型 AIH 患者IL28RA表达与 AST、ALT、TBIL均呈负相关(r=-0.567、-0.671 和-0.549,均 P=0.000);PD-L1 表达与 AST、ALT、TBIL、血清 IgG 均呈正相关(r=0.643、0.598、0.552和0.476,均P=0.000).结论 Ⅰ型AIH患者与IL28RA、PD-L1表达及与肝功能密切相关.Ⅰ型AIH患者IL28RA表达下调,PD-L1表达上调.IL28RA表达与肝功能、肝组织炎症活动度呈负相关,PD-L1表达与肝功能、肝组织炎症活动度及血清IgG水平呈正相关.