目的:探讨亲环素D（CypD）对棕榈酸诱导的小鼠胰岛β细胞株MIN6细胞凋亡的影响及机制。方法:在MIN6细胞中建立CypD过表达稳转细胞系与CypD敲低稳转细胞系，将细胞分为对照组（未转染病毒）、OE-ctrl组［转染过表达对照病毒未用棕榈酸（PA）处理］、OE-ctrl+PA组、OE-CypD组（转染CypD过表达病毒未用PA处理）、OE-CypD+PA组、KD-ctrl组（转染敲低对照病毒未用PA处理）、KD-ctrl+PA组、KD-CypD组（转染CypD敲低病毒未用PA处理）、KD-CypD+PA组，每组3个复孔。流式细胞仪检测各组细胞凋亡率，实时荧光定量聚合酶链反应与Western blot法检测各组CypD的mRNA及蛋白表达量。Western blot法检测凋亡相关蛋白［B细胞淋巴瘤2（Bax）、B细胞淋巴瘤2相关X蛋白（Bcl-2）、半胱氨酸依赖的天冬氨酸蛋白酶（Caspase）3、细胞色素c（Cyt-c）、凋亡酶激活因子1（Apaf-1）］的表达。共聚焦显微镜检测细胞内钙离子荧光。两组间比较采用 t检验，多组间比较采用单因素方差分析。 结果:与对照组相比，随着PA浓度上升，MIN6细胞凋亡率显著升高（ P<0.01），CypD mRNA（分别为1.00±0.04和1.88±0.02）和CypD蛋白表达量（分别为0.049±0.004和0.577±0.006）均明显升高，差异具有统计学意义（ P<0.01）。与OE-ctrl+PA组比较，OE-CypD+PA组细胞凋亡率升高［分别为（31.33±2.72）%和（24.95±0.94）%， P<0.05］，细胞内钙离子荧光信号增加（分别为27.62±0.74和24.61±0.15， P<0.01），凋亡相关蛋白Bax、Caspase3、Cyt-c、Apaf-1水平升高（均 P<0.01），细胞存活蛋白Bcl-2水平降低（ P<0.01）。与KD-ctrl+PA组比较，KD-CypD+PA组细胞凋亡率降低［分别为（22.87±0.34）%和（26.91±0.93）%， P<0.05］，细胞内钙离子荧光信号减少（分别为23.26±0.65和27.82±0.86， P<0.01），凋亡蛋白Bax、Caspase3、线粒体相关凋亡蛋白Cyt-c、Apaf-1水平降低（均 P<0.01），Bcl-2水平升高（ P<0.01）。 结论:CypD加重PA诱导的MIN6细胞脂毒性损伤，可能与线粒体功能障碍有关。敲低CypD对脂毒性下的MIN6细胞有保护作用。

目的:探讨葡萄糖调节蛋白75（Mortalin）对棕榈酸诱导的MIN6细胞脂毒性的影响和机制。方法:无特定病原体（SPF）级雄性C57BL/6J小鼠，20只，6~8周，20~24 g。采用随机数字表法将小鼠分为标准饮食组（SD）和高脂饮食组（HFD），每组10只。使用免疫荧光染色法、免疫组织化学法检测小鼠胰腺组织中Mortalin的表达情况。通过慢病毒转染构建Mortalin敲低（Sh-Mortalin）的MIN6稳转细胞株，根据使用牛血清白蛋白（BSA）还是棕榈酸（PA）处理敲低和空载细胞将其分为Sh-Mortalin组、Mortalin敲低空载组（ShNC-Mortalin组）、Sh-Mortalin+PA组、ShNC-Mortalin+PA组，按应用细胞外调节蛋白激酶（ERK）抑制剂U0126还是二甲基亚砜（DMSO）将细胞分为Sh-Mortalin+DMSO组、Sh-Mortalin+PA+DMSO组、Sh-Mortalin+U0126组、Sh-Mortalin+PA+U0126组。使用5-乙炔基-2′-脱氧尿苷（EdU）法检测细胞增殖率，流式细胞仪检测细胞凋亡率和活性氧（ROS）水平，酶联免疫吸附测定法检测胰岛素水平，Western blotting检测ERK通路相关蛋白［磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2（p-ERK1/2）、磷酸化原癌基因丝苏氨酸蛋白激酶-1（p-Raf-1）］的表达。2组间比较采用 t检验，多组间比较采用单因素方差分析。 结果:体内实验结果表明，与SD组相比，HFD组小鼠胰腺的Mortalin表达明显增加（ P<0.01）。体外实验结果表明，与ShNC-Mortalin+PA组相比，Sh-Mortalin+PA组的细胞增殖水平更高，细胞凋亡率更低，细胞ROS水平更低，胰岛素水平更高（ P<0.05）。Western blotting结果显示，ShNC-Mortalin和Sh-Mortalin组p-ERK1/2、p-Raf-1蛋白表达均以PA时间梯度降低，且与ShNC-Mortalin组相比，Sh-Mortalin组的p-ERK1/2蛋白水平更高（ P<0.05）。与Sh-Mortalin+DMSO组相比，Sh-Mortalin+U0126组EdU阳性率和p-ERK1/2水平均更低，且细胞脂毒性损伤加重（ P<0.05）。 结论:Mortalin参与调控了MIN6细胞的脂毒性损伤过程，且敲低Mortalin可通过激活Raf-1/ERK信号通路减轻PA诱导的MIN6细胞脂毒性损伤。

脂毒性与甲状腺功能减退(甲减)有着密切联系，脂毒性诱导甲减的机制尚处于探索阶段。目前的研究发现，炎性因子可下调甲状腺滤泡上皮细胞碘摄取及激素合成；组织中脱碘酶的表达和活性变化可影响T 4的转化；氧化应激过度激活可损伤甲状腺滤泡上皮细胞特异性蛋白表达。此外，赖氨酸琥珀酰化修饰异常及内质网应激(ERS)激活在脂毒性诱导甲状腺功能损伤中的作用成为研究热点。对脂毒性诱导甲减的机制进行深入研究将为脂毒性致全身损伤提供理论依据。

目的:探讨促甲状腺素受体(TSHR)在脂毒性诱导甲状腺功能损伤中的作用。方法:用不同剂量棕榈酸(PA)刺激大鼠甲状腺滤泡上皮细胞(RTC)，油红O染色观察细胞脂质含量，RT-PCR和Western blot检测各组TSHR、Ttf1和SSBP1 mRNA及蛋白表达水平，ELISA检测细胞上清液TSHR蛋白水平，免疫荧光法检测膜TSHR，并和正常对照组进行比较。用PA刺激TSHR过表达(TSHR OE)的RTC(PA＋TSHR OE组)和正常的RTC(PA组)，检测各组细胞内Tg mRNA、cAMP水平，细胞内及上清液Tg蛋白，并与对照组进行比较。结果:PA各组细胞光镜下染成橘红色。与对照组比较，PA各组Ttf1、SSBP1、TSHR mRNA和蛋白表达下降(均 P<0.05)，上清液及膜TSHR蛋白降低( P<0.05)，部分呈剂量依赖性变化。与对照组比较，PA组细胞Tg mRNA表达下降( P<0.05)，细胞和上清液中Tg蛋白水平降低( P<0.05)，细胞内cAMP水平下降( P<0.05)；TSHR过表达组Tg mRNA表达上调( P<0.05)，细胞和上清液Tg蛋白水平增加( P<0.05)，细胞内cAMP水平相似( P>0.05)。与PA组比较，PA＋TSHR OE组的细胞Tg mRNA、细胞和上清液Tg蛋白水平均上调( P<0.05)，伴cAMP水平升高( P<0.05)。 结论:PA可致RTC内脂质沉积，Tg合成和分泌减少。该作用可能是通过下调TSHR/cAMP信号通路实现的。

异位脂肪沉积越来越被重视，尤其是具有局部效应的肝脏、心脏脂肪被研究较多，但是目前对肾窦异位脂肪沉积的研究较少。肾窦异位脂肪沉积增多对肾脏损害具有独立作用，但是其作用机制尚未清楚。本文将结合目前的研究从肾窦异位脂肪沉积相关影像学诊断、影响肾脏损伤的可能机制（肾窦异位脂肪沉积产生的机械性压力、脂毒性）以及目前对肾窦异位脂肪沉积的干预进行综述，以期研究者更多关注肾窦异位脂肪沉积在肾脏相关疾病发生、发展中的作用及其影响因素。

神经酰胺作为结构骨架可构成各种复杂鞘脂，是脂毒性发挥作用的核心鞘脂代谢物。近年来多项研究表明，肠源神经酰胺在多种代谢性疾病进程中发挥重要作用，可以通过激活不同组织和细胞的线粒体氧化应激、内质网稳态失调及炎性反应机制等影响疾病进程。肠组织能够直接感知肠道微环境变化(如饮食结构变化、菌群结构及其代谢产物改变等)，响应多种不同的信号刺激(如胆汁酸、低氧和炎性反应信号等)，激活包括法尼酯衍生物X受体(FXR)、缺氧诱导因子-2α(HIF-2α)等信号调节通路，以直接或间接的方式调控神经酰胺代谢。因此，深入探究肠源神经酰胺对不同代谢性疾病发展过程的影响，将为预防和治疗相关疾病提供重要的理论和实践依据。

目的:探讨7-酮基胆固醇（7-KC）对胰岛β细胞凋亡的影响及其可能分子机制。方法:用0、0.25、2.5和25 μmol/L浓度的7-KC孵育INS-1细胞24 h，应用Western blotting法筛选出引起INS-1细胞凋亡的浓度。再将INS-1细胞分为对照组、25 μmol/L 7-KC组、25 μmol/L 7-KC+1 mmol/L 4-苯基丁酸（4-PBA）组以及1 mmol/L 4-PBA组。应用Western blotting、流式细胞仪、免疫荧光、电镜和免疫共沉淀技术，检测细胞内质网应激标志蛋白［肌醇需求酶1α（IRE-1α）、蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）、转录激活因子4（ATF4）、磷酸化α亚基的真核起始因子2（p-eIF-2α）、α亚基的真核起始因子2（eIF-2α）、转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）、磷酸化IRE-1α（p-IRE-1α）、磷酸化PERK（p-PERK）和转录激活因子6（ATF6）］、凋亡蛋白［B淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）和切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cleaved-Caspase 3）］、内质网形态和内质网应激相互作用蛋白［葡萄糖调节蛋白78（GRP78）］表达水平，验证内质网应激在7-KC损害β细胞功能中的作用。两组间比较采用 t检验，多组间比较采用方差分析，组内两两比较采用Bonferroni多重比较法。 结果:随着7-KC浓度的增加，cleaved-Caspase 3相对表达量呈剂量依赖性增加，并且在25 μmol/L 7-KC时能显著增加cleaved-Caspase 3的水平（ P<0.01）。与对照组相比，25 μmol/L 7-KC组可引起内质网扩张和囊泡化，诱导内质网应激感受蛋白p-PERK、p-IRE-1α、ATF6及下游效应蛋白p-eIF-1α、ATF4、CHOP的表达。与25 μmol/L 7-KC组比较，25 μmol/L 7-KC+1 mmol/L 4-PBA组的内质网应激标志蛋白表达下降，同时凋亡蛋白表达减少（ P<0.05）。免疫共沉淀结果显示，25 μmol/L 7-KC组可抑制分子伴侣GRP78和PERK的结合，促进PERK自体磷酸化激活内质网应激。 结论:7-KC通过抑制细胞中GRP78与PERK结合来激活内质网应激，促进胰岛β细胞凋亡的发生。

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is emerging as the most common chronic liver disease worldwide. It refers to a range of liver conditions affecting people who drink little or no alcohol. NAFLD comprises non-alcoholic fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis (NASH), the more aggressive form of NAFLD. NASH is featured by steatosis, lobular inflammation, hepatocyte injury, and various degrees of fibrosis. Although much progress has been made over the past decades, the pathogenic mechanism of NAFLD remains to be fully elucidated. Hepatocyte nuclear factor 4α (HNF4α) is a nuclear hormone receptor that is highly expressed in hepatocytes. Hepatic HNF4α expression is markedly reduced in NAFLD patients and mouse models of NASH. HNF4α has been shown to regulate bile acid, lipid, glucose, and drug metabolism. In this review, we summarize the recent advances in the understanding of the pathogenesis of NAFLD with a focus on the regulation of HNF4α and the role of hepatic HNF4α in NAFLD. Several lines of evidence have shown that hepatic HNF4α plays a key role in the initiation and progression of NAFLD. Recent data suggest that hepatic HNF4α may be a promising target for treatment of NAFLD.

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤。NAFLD是一个从非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎的连续性的肝脏损伤，甚至导致肝硬化和肝癌。NAFLD发病机制复杂，其中促炎细胞因子、脂毒性和肠道细菌产物促进肝脏驻留的肝巨噬细胞的激活，并招募循环中单核来源的巨噬细胞向肝脏内聚集发挥关键作用。随着单细胞RNA测序的应用，揭示了肝脏巨噬细胞具有很大的异质性，表明肝脏驻留的肝巨噬细胞和单核来源的巨噬细胞在调节肝脏炎症和非酒精性脂肪性肝炎进展中发挥有不同的功能。鉴于固有免疫在NAFLD发病机制中的核心作用，现重点讨论巨噬细胞的异质性在NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎发生和发展中的作用机制。

多种病因引起的慢性肝脏疾病都可导致肝纤维化形成，并可进一步发展至肝硬化，严重威胁人类生命健康。脂质组学作为新兴研究领域在近年来蓬勃发展，已经在肝纤维化研究领域展现出巨大的潜力。现介绍脂质组学技术，以及探讨脂质在肝纤维化中的致病机制、脂肪毒性生物学标志物和新兴治疗靶点的研究，并对未来肝纤维化领域的脂质组学发展提出展望。