该研究基于质量源于设计(QbD)理念,构建了小承气颗粒喷雾干燥工艺的设计空间.以得粉率、水分、柚皮苷含量、新橙皮苷含量、和厚朴酚含量、厚朴酚含量、大黄素含量、大黄酚含量作为关键质量属性(CQAs),通过层次分析-熵权法确定各质量指标的综合权重系数,并计算综合评分值.通过Plackett-Burman设计确定了药液相对密度和进料速度为小承气颗粒喷雾干燥工艺的关键工艺参数(CPPs);继而运用中心复合设计试验优化筛选出的CPPs.通过模型拟合获得设计空间,并在设置95％置信区间的基础上确定药液相对密度为1.03～1.06,进料速度为6～12 mL/min.并且验证结果表明,该设计空间内的工艺参数能保证小承气颗粒喷雾干燥过程和产品质量的稳定性.

目的 优化黄芩滑石颗粒成型工艺.方法 基于质量源于设计(QbD)理念,以辅(糊精)药比、乙醇体积分数、乙醇用量、干燥温度、干燥时间为影响因素,成型率、休止角、吸湿率的综合评分为评价指标,Plackett-Burman设计结合Box-Behnken响应面法优化成型工艺.结果 最佳条件为辅药比 1∶1,乙醇体积分数 75%,乙醇用量 38%,在 50℃下干燥 30 min,综合评分为 98.92 分.结论 该方法稳定可行,可用于黄芩滑石颗粒的成型.

目的 建立甘松挥发油胶体磨包合工艺.方法 基于"质量源于设计"(QbD)理念,以水与β-环糊精比例、β-环糊精与挥发油比例、研磨时间为影响因素,包合率、包合物得率的综合评分为评价指标,Box-Behnken响应面法优化包合工艺,构建设计空间,采用TLC、GC、傅里叶红外光谱法对包合物进行表征.结果 最优设计空间为水与β-环糊精比值4～4.5,β-环糊精与挥发油比值8～10.5,研磨时间9～13 min,包合率和包合物得率均大于80.0％.包合物成功形成,挥发油中的成分无明显变化.结论 该方法稳定可靠,操作简便,包合效率高,更适用于冠心平片及其他含甘松中药制剂的大规模工业化生产.

目的 探究质量源于设计(QBD)法与过程分析技术(PAT)法在经典名方制剂示例研究课程教学中的应用及其推进教学改革中的作用.方法 选择2023年1～12月两个学期选课成功的学生作为研究对象,采用传统教学模式与经QBD法设计的教学模式对比教学,通过学生的分段成绩和调查问卷的形式考察两种教学模式的教学效果.结果 教学结束后,传统教学模式与经QBD法设计的教学模式学生得分情况:预实验设计平均成绩分别为54分和76分,实验操作技能平均成绩分别为75分和90分,实验报告平均成绩为69分和87分,期末实验方案设计平均成绩分别为65分和89分;学生的满意度调查结果:不满意为23%和5%,较为满意为38%和24%,满意为39%和71%.结论 经QBD法设计的教学模式教学效果优于传统教学模式,能明显提升学生的课程学习和科研能力.同时,基于PAT理念,提出了对该课程教学的一些改革设想和具体实施方法.

热炎宁合剂是"秦药"优势中成药品种之一,该研究基于质量源于设计(quality by design,QbD)理念,对热炎宁合剂的提取工艺进行优化研究,以咖啡酸、虎杖苷、大黄素和白藜芦醇为关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),采用Plackett-Burman试验确定料液比、提取温度和提取时间为关键工艺参数(critical process parameters,CPPs),通过星点设计-效应面法试验设计建立数学模型,构建设计空间并验证,获取热炎宁合剂最优的提取工艺为料液比 11.84 g·mL-1、提取温度 81℃、提取2 次.在最佳提取工艺下采用近红外光谱法(near infrared spectroscopy,NIRS)结合高效液相色谱法(HPLC)建立提取过程中CQAs的偏最小二乘法(partial least-square,PLS)定量模型,结果显示,4 个CQAs定量模型的校正集相关系数(Rc)和验证集相关系数(Rp)均超过 0.9,校正集均方根误差(RMSEC)分别为 0.744、6.71、3.95、1.53 μg·mL-1,验证集均方根误差(RMSEP)分别为 0.709、5.88、2.92、1.59 μg·mL-1.表明该研究优化得到的热炎宁合剂提取工艺合理、可行且稳定可靠,所建立的NIRS定量模型具有良好的预测性,可用于提取过程中CQAs含量的快速测定,可为热炎宁合剂的工艺研究及质量控制提供实验基础.

目的 基于质量源于设计(Quality by Design,QbD)理念,开发一种具有较高生物量与较高菌体活力培养特点的大肠埃希菌摇瓶阶段培养工艺.方法 以不同摇瓶配置为考察因素,菌体悬浮液A600值、培养物湿菌重和菌体活力值为培养结果考察指标,采用方差分析分析培养结果以获得具有高生物量和高菌体活力的第3次扩增摇瓶配置.以摇床温度和摇床转速为试验因子进行2因子2水平全因子试验,菌体悬浮液A值为响应值,培养累计时间为变量因素,摇床实时在线温度与摇床设备自测转速为补充变量因素,采用函数型主成分分析(functional principal component analysis,FPCA)方法进行广义回归,拟合生长曲线模型,通过生长曲线模型获得优化后的培养停止时间及培养工艺,对响应值添加随机噪声蒙特卡洛模拟(Monte Carlo simulation,MCS),再次优化获得摇床培养工艺设计空间,选择设计空间中最劣条件作为验证试验设定条件,以不同培养停止时间分阶段进行连续10批次验证试验.结果 第3次扩增摇瓶配置:5L一次性高效摇瓶,大面积透气膜盖.培养工艺设计空间:摇床温度36.5～37.5 ℃,摇床转速220～230 r/min,设计培养停止时间18 h.最劣条件验证试验表明,停止培养时间为16 h时,可获得较高菌体活力值且较低生物量的培养结果,停止培养时间为18 h时,可获得较高水平的生物量及菌体活力值.结论 本研究设计的大肠埃希菌摇瓶阶段培养工艺具有较高生物量及较高菌体活力培养特点,同时可依据此培养工艺适应性调整以满足不同培养需求.

目的 运用质量源于设计理念(QbD),优化小儿腹痛草标准汤剂的制备工艺,并建立其质量标准.方法 根据中药质量标志物理论预测分析关键质量属性;采用失效模型与影响分析筛选关键工艺参数(CPPs);建立关键质量属性的测定方法;根据单因素实验确定初步范围后使用Box-Behnken实验优化提取工艺;以熵值法进行综合评分;建立设计空间,选取较优操作空间进行工艺验证;以最佳工艺制备15批不同产地小儿腹痛草饮片的标准汤剂,最终建立其出膏率、浸出物、薄层色谱、指纹图谱、含量及含量转移率的质量标准.结果 以獐牙菜苦苷含量、龙胆苦苷含量及出膏率为关键质量属性;以浸泡时间、加水量、煎煮时间为关键工艺参数;所建立的模型差异有统计学意义;筛选的最佳工艺为:浸泡时间90 min、加水量15倍、煎煮时间30 min(第二煎20 min);出膏率21.13％～30.73％;浸出物含量在82.00％～88.00％;薄层色谱中獐牙菜苦苷斑点清晰;15批样品与参照图谱的相似度均＞0.85;獐牙菜苦苷含量250.64～385.21 mg·g-1,转移率43.76％～77.73％;龙胆苦苷含量0.69～2.70 mg·g-1,转移率56.02％～105.29％.结论 基于以上方法及技术筛选出小儿腹痛草标准汤剂制备工艺,可为其配方颗粒的制剂开发及质量控制提供参考.

目的 基于质量源于设计(QbD)的理念,对胞磷胆碱钠注射液的生产工艺进行优化,确保产品安全、有效和质量可控.方法 基于QbD理念,确定胞磷胆碱钠注射液的质量概况(QTPP)、关键质量属性(CQA),结合对处方工艺变量的风险评估,对胞磷胆碱钠注射液进行配液、灭菌工艺研究,筛选并确定最佳工艺条件.结果 通过控制配液投料前注射用水温度 40℃以下,调节pH值在6.2～8.0 之间,采用终端灭菌工艺121℃/12 min,控制灭菌升温时间小于 15 min,降温时间小于 10 min,制备的产品质量符合要求.结论 优化后工艺参数,可实现胞磷胆碱钠注射液终端灭菌,提高产品无菌水平,提高临床用药安全性.

目的:基于质量源于设计(QbD)建立藿朴夏苓颗粒的成型工艺.方法:采用湿法制粒,单因素考察确定辅料.以辅药比、乙醇浓度、乙醇用量、干燥时间和干燥温度为影响因素,以成型率、吸湿率、休止角这三个关键质量属性(CQAs)为评价指标,设计Plackett-Burman试验筛选关键工艺参数(CPPs).通过Box-Behnken设计结合AHP-CRITIC混合加权法对成型工艺进行优化.建立数学模型考察CPPs与CQAs之间的关系.结果:藿朴夏苓颗粒的最佳成型工艺为:糊精作为辅料,辅药比为1.24∶1,乙醇浓度为80％,乙醇用量为35％,55 ℃干燥30 min.结论:基于QbD理念的藿朴夏苓颗粒成型工艺稳定可行.

目的 研究复方芩柏汤对细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)/c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路的调控作用,以及对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)小鼠血清中炎症因子的影响.方法 将60 只SPF级健康雄性BALB/C小鼠利用 3%葡聚糖硫酸(dextran sulfate sodium,DSS)建立UC模型,造模成功后随机分为模型组(以生理盐水灌肠)、美沙拉嗪组(以 0.196 g/kg美沙拉嗪药液灌肠)、复方芩柏汤组(以 1.092 g/kg复方芩柏颗粒剂药液灌肠),每组20只,每天保留灌肠 2次,连续 3 周.另取 20只正常饲养小鼠作为空白组.在治疗前和治疗后第 7、14、21天,观察小鼠体质量、大便性状、便血情况,并计算疾病活动指数(disease activity index,DAI),且于给药结束后进行麻醉取血并取结肠组织.采用HE染色观察各组小鼠结肠组织病理变化情况;ELISA法检测各组小鼠血清中炎症因子白细胞介素(interleukin)-22、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)含量变化情况;采用Western blot法检测各组小鼠结肠组织中的p90 核糖体蛋白S6 激酶(p90 ribosomal protein S6 kinase,p90RSK)、JNK、磷酸化c-Jun氨基末端激酶(phosphorylated c-Jun N-terminal kinase,p-JNK)、细胞外调节蛋白激酶 1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2,ERK 1/2)、磷酸化细胞外调节蛋白激酶 1/2(phospho extracel-lular regulated protein kinases,p-ERK 1/2)蛋白的表达.结果 在治疗的第 7、14、21天,美沙拉嗪组、复方芩柏汤组小鼠体质量均明显高于模型组(P＜0.05,P＜0.01),DAI评分明显低于模型组(P＜0.05,P＜0.01).光镜下,与模型组相比,美沙拉嗪组及复方芩柏汤组小鼠结肠组织病理改变呈不同程度的恢复,炎症浸润减轻.给药结束后,与空白组比较,模型组p90RSK、p-JNK、p-ERK 1/2 蛋白以及IL-6、TNF-α蛋白表达明显升高(P＜0.01);与模型组比较,美沙拉嗪组和复方芩柏汤组p90RSK、p-JNK、p-ERK 1/2 蛋白以及IL-6、TNF-α蛋白表达明显降低(P＜0.05,P＜0.01),抗炎因子IL-22、IL-10 含量明显升高(P＜0.01).结论 复方芩柏汤可能通过抑制ERK/JNK信号通路,促进抗炎因子IL-22、IL-10 的表达,抑制促炎因子IL-6、TNF-α的表达,减少肠道炎症反应,促进肠上皮细胞增殖,改善肠黏膜屏障,促进UC小鼠肠道黏膜组织损伤修复.