目的:探讨乳腺癌扩增基因1（AIB1）和雄激素受体（AR）表达在雌激素受体（ER）阳性乳腺癌他莫昔芬（TAM）疗效中的意义。方法:本研究为回顾性病例研究，收集天津医科大学肿瘤医院2008年6月至2013年7月188例病理诊断ER阳性乳腺癌组织，均为女性，年龄25~87岁，采用免疫组化方法（IHC）检测AIB1及AR在188例乳腺癌患者组织中的表达情况，分析二者与TAM疗效及耐药的关系，并通过基因表达研究交互式分析（GEPIA）数据库验证本研究的结果。结果:TAM治疗的总有效率为80.3%。TAM治疗有效率在AR阳性组、阴性组中分别为79.6%（109/137）、82.4%（42/51），差异无统计学意义（ P=0.669）。TAM治疗有效率在AIB1高表达组为68.4%（67/98），AIB1低表达组为93.3%（84/90），差异有统计学意义（ P<0.001），显示AIB1高表达患者容易对TAM产生耐药。TAM在AR阴性AIB1低表达、AR阴性AIB1高表达，AR阳性AIB1低表达以及AR阳性AIB1高表达四组中的治疗有效率分别为89.7%（26/29）、71.4%（15/21）、96.7%（59/61）、66.2%（51/77），低表达组与高表达组比较差异有统计学意义（ P<0.001）。 结论:AIB1表达与乳腺癌TAM疗效具有相关性，其高表达易产生TAM耐药，而AR阳性且AIB1高表达更易引起TAM耐药，并且AIB1可作为乳腺癌TAM治疗疗效的影响因素。

目的:构建并鉴定气道上皮细胞条件性Src同源区2蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP-1）基因敲除小鼠，观察慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）患者气道上皮SHP-1表达情况及SHP-1表达缺陷对肺气肿小鼠表型的影响。方法:检测慢阻肺患者肺组织中气道上皮SHP-1的表达情况。采用CRISPR/Cas9技术构建SHP-1 flox/flox转基因小鼠，并将其与气道上皮细胞Clara蛋白10-环化重组酶与雌激素受体融合转基因小鼠（CC10-CreER +/+）进行交配，腹腔注射他莫昔芬后，获得气道上皮SHP-1基因敲除小鼠（SHP-1 flox/floxCC10-CreER +/-，SHP-1 Δ/Δ）。提取小鼠鼠尾和肺组织DNA，经PCR扩增后判别小鼠的基因型；通过qRT-PCR、Western blot、免疫荧光等方法验证气道上皮细胞SHP-1基因的敲除效果。使用弹性蛋白酶构建肺气肿小鼠模型，评估各组小鼠肺气肿严重程度。 结果:慢阻肺患者气道上皮SHP-1表达显著下调。基因型鉴定证实SHP-1 Δ/Δ小鼠表达CC10-CreER及SHP-1-flox。他莫昔芬诱导后，我们从DNA、RNA及蛋白水平证明SHP-1 Δ/Δ小鼠气道上皮细胞中SHP-1蛋白表达缺失，表明气道上皮细胞特异性SHP-1基因敲除小鼠构建成功。肺气肿动物模型中，SHP-1 Δ/Δ小鼠与对照组相比，肺气肿表型更为严重，表现为肺组织肺泡结构紊乱，肺泡壁破裂融合形成肺大疱。 结论:本研究成功建立并鉴定气道上皮细胞SHP-1基因敲除小鼠模型，为深入阐明SHP-1在慢阻肺进程中的作用及其机制提供了新的实验工具。

目的:评价脊髓胞质活化/增殖相关蛋白1(Caprin-1)介导的钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡα)表达与小鼠痛觉感知的关系。方法:通过Nestin CreERT2小鼠与Caprin-1 flox/flox小鼠多代杂交，获得Nestin CreERT2；Caprin-1 flox/flox纯合子小鼠，采用随机数字表法分为2组( n＝5)：Nestin CreERT2；Caprin-1 flox/flox溶剂对照组(SC组)和Caprin-1敲除组(KO组)。KO组连续5 d腹腔注射他莫昔芬100 mg/kg，以诱导性敲除Caprin-1基因，SC组给予等容量溶剂。于连续给药前1 d和给药结束后5 d时测定机械缩足反应阈(MWT)。随后处死小鼠，取脊髓L 4-6节段，采用Western blot检测脊髓Caprin-1、CaMKⅡα表达，采用实时定量PCR法检测脊髓Caprin-1、CaMKⅡα的mRNA表达，采用免疫荧光双标染色检测Caprin-1与CaMKⅡα共表达情况。 结果:与SC组比较，KO组他莫昔分给药结束后5 d时MWT升高，脊髓Caprin-1及其mRNA、CaMKⅡα及其mRNA表达下调( P<0.05)，Caprin-1与CaMKⅡα在脊髓背角共定位表达下调。 结论:脊髓Caprin-1可通过促进CaMKⅡα表达，参与小鼠痛觉感知的形成。

目的:探讨乳腺癌术后内分泌药物对肿瘤标志物及子宫内膜的影响。方法:回顾性选取2018年11月至2022年3月长治医学院附属和平医院收治的88例乳腺癌内分泌治疗患者为研究对象，44例采用口服枸橼酸他莫昔芬片治疗的患者作为研究组，44例采用口服阿那曲唑片治疗的患者作为对照组，两组均连续用药12个月。比较两组治疗前和治疗后12个月时肿瘤标志物水平、子宫内膜厚度和药物安全性。结果:两组治疗12个月后血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖链抗原15-3（CA15-3）水平均较治疗前降低（ P<0.05），并且研究组治疗后CEA、CA125、CA153水平低于对照组[（3.01 ± 0.23） μg/L比（3.89 ± 1.15） μg/L、（4.22 ± 1.21） kU/L比（7.38 ± 2.19） kU/L、（16.76 ± 2.19） kU/L比（19.87 ± 2.21） kU/L]，差异有统计学意义（ P<0.05）。研究组治疗后6、12个月子宫内膜厚度高于对照组[（7.23 ± 0.22） mm比（6.21 ± 0.19） mm、（7.98 ± 0.24） mm比（6.47 ± 0.22） mm]，差异有统计学意义（ P<0.05）。研究组治疗后12个月癌症治疗功能评价量表（FACT-G）各项维度评分均高于对照组，差异有统计学意义（ P<0.05）。两组患者治疗不良反应发生情况比较差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:枸橼酸他莫昔芬片可有效抑制患者血清肿瘤标志物水平，提高患者生命质量，阿那曲唑片可以明显降低乳腺癌患者子宫内膜厚度。

目的:观察白藜芦醇通过Wnt信号通路对乳腺癌他莫昔芬疗效的影响。方法:使用含有二甲基苯蒽的芝麻油成功构建60只SD乳腺癌大鼠模型(所有大鼠均购自中国医学科学院医学实验动物研究所)，随机数字表法分为6组，每组各10只。A组为溶栓剂对照组，给予10 mg/kg二甲基亚砜；B组为白藜芦醇组，给予10 mg/kg白藜芦醇；C组为他莫昔芬组，给予0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬；D组为联合用药组，给予10 mg/kg白藜芦醇联合0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬；E组为Wnt信号通路抑制剂组，给予10 mg/kg白藜芦醇、0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬联合15 mg/kg的端锚聚合酶抑制剂(IWR)腹腔注射；F组为Wnt信号通路激动剂组，给予10 mg/kg白藜芦醇、0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬联合2 mg/kg氯化锂。对各组大鼠进行28 d的观察，比较不同时刻各组大鼠的肿瘤体积、造模后第28天各组大鼠的肿瘤细胞凋亡率及Wnt通路相关蛋白水平。多组间比较采用单因素方差分析。结果:成功造模后对各组大鼠进行4周观察，无1例死亡。造模后第14、21、28天时各组大鼠的肿瘤体积间比较差异有统计学意义( F＝6.389、5.182、7.276， P<0.05)；E组大鼠的肿瘤体积最小，A组大鼠的肿瘤体积最大，其中D组和E组大鼠造模后第14、21、28天时的肿瘤体积均小于C组，且E组小于D组，差异有统计学意义( F＝8.427、6.791、7.921， P<0.05)；且F组大鼠造模后第14、21、28天时的肿瘤体积均大于E组，差异有统计学意义( F＝5.182、8.531、8.676， P<0.05)。各组大鼠的标本中均存在原位缺口末端标记法(TUNEL)阳性细胞，细胞核表现为深浅不同的棕黄色，且分布不均。A组[(1.32±0.16)%]和B组[(2.24±0.41)%]仅能够观察到少数散落的凋亡肿瘤细胞，两组间比较差异无统计学意义( F＝1.759， P>0.05)；C组[(19.09±4.53)%]和F组的肿瘤细胞凋亡率[(21.42±3.68)%]高于A组和B组( F＝7.743、5.536， P<0.05)，两组间比较差异无统计学意义( F＝2.987、2.051， P>0.05)；D组[(27.93±6.69)%]和E组的肿瘤细胞凋亡率[(39.69±6.89)%]明显高于其余4组，且E组高于D组，差异有统计学意义( F＝6.883、7.037， P<0.05)。A组大鼠的β-连环蛋白(1.25±0.14)、Wnt2水平(1.10±0.30)均高于其他各组，糖原合成酶激酶3β(GSK3β，0.20±0.05)、磷酸化GSK3β(p-GSK3β，0.25±0.07)、Lef1水平(0.17±0.03)均低于其他各组；E组大鼠的β-连环蛋白(0.40±0.06)、Wnt2水平(0.30±0.11)均低于其他各组，GSK3β(0.89±0.04)、p-GSK3β(0.97±0.06)、Lef1水平(0.82±0.06)均高于其他各组；且E组大鼠的β-连环蛋白、Wnt2水平均低于D组和F组，且D组低于F组，GSK3β、p-GSK3β、Lef1水平均高于D组和F组，且D组高于F组，差异有统计学意义( F＝7.627， P<0.05)。 结论:白藜芦醇可降低β-连环蛋白、Wnt2的表达，提升GSK3β、p-GSK3β、Lef1的表达，抑制Wnt信号通路，提高他莫昔芬的抗肿瘤效果。

目的:探讨雌激素受体(ESR1)对乳腺癌细胞辐射抗性的影响及分子机制。方法:在雌激素受体阴性乳腺癌细胞中转染ESR1过表达质粒(过表达对照vector组、过表达ESR1 OE组)，在雌激素受体阳性乳腺癌细胞中通过慢病毒转染方法构建稳定敲低ESR1(敲低对照shNC组、敲低shESR1组)的细胞模型，采用实时荧光定量聚合酶链式反应(qPCR)和免疫印迹方法检测自噬相关基因mRNA(ATG5)和蛋白表达水平(LC3B-I、LC3B-II、P62、FIP200、ATG5、ATG7、ATG12、Beclin1、ULK1)；在8 Gy X射线的电离辐射处理下，免疫印迹法检测自噬通量；采用流式细胞术检测细胞死亡；采用集落形成实验检测乳腺癌细胞辐射敏感性(未照射sham组、照射IR组、电离辐射联合铁死亡抑制剂处理Fer-1＋IR组、电离辐射联合凋亡抑制剂处理Z-VAD＋IR组、电离辐射联合自噬抑制剂处理CQ＋IR组)；用台盼蓝染色检测自噬基因敲低和过表达细胞模型以及雌激素受体抑制剂他莫昔芬(TAM)与电离辐射联合治疗下乳腺癌细胞的死亡率(他莫昔芬未处理TAM－组、他莫昔芬处理TAM＋组)。结果:在8 Gy X射线照射后24 h处理条件下，雌激素受体阳性乳腺癌ZR75细胞ESR1的敲低促进细胞死亡( t＝3.49、3.13, P < 0.05)，而雌激素受体阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞ESR1的过表达抑制细胞死亡( t＝4.16、7.48, P < 0.05)；与单纯照射相比，自噬抑制剂氯喹的处理后增加了敲低ESR1的ZR75细胞集落形成数量( t＝8.49, P < 0.05),抑制自噬可以减少沉默ESR1所致的ZR75细胞死亡。在电离辐射处理下，MDA－MB－231细胞过表达ESR1促进了细胞保护性自噬；ZR75细胞敲低ESR1后细胞保护性自噬降低。在ZR75细胞中敲低ATG5发现自噬降低，细胞死亡增加( t＝4.19、6.39, P < 0.05)，而在ZR75中过表达ATG5可以逆转因敲低ESR1导致的细胞死亡增加( t＝1.70、4.65, P < 0.05)。化疗药物他莫昔芬处理雌激素受体阳性乳腺癌细胞ZR75后发现自噬基因ATG5、ATG12的表达下降，自噬抑制，细胞死亡增加( t＝18.70, P < 0.05)，电离辐射处理促进了这一进程( t＝16.82, P < 0.05)。 结论:雌激素受体ESR1通过增加ATG5自噬相关蛋白，促进雌激素受体阳性乳腺癌细胞的保护性自噬，从而导致雌激素受体阳性乳腺癌细胞的辐射抵抗，化疗药物他莫昔芬联合电离辐射治疗增加了雌激素受体阳性乳腺癌细胞的辐射敏感性。

目的:探讨Cre-loxP重组酶系统构建的兴奋性神经元腺苷酸活化蛋白激酶α1( AMPKα1)基因特异性敲除模型小鼠大脑能量代谢及认知功能的改变。 方法:将杂交繁育获得的16只基因型为 AMPKα1 flox/flox/Camk2a-Cre/ERT2 的6月龄小鼠按随机数字表法分为 AMPKα1敲除组( n=8)与 AMPKα1野生组( n=8)， AMPKα1敲除组小鼠每天腹腔注射0.1 mL他莫昔芬(20 mg/mL，溶于玉米油)以控制 AMPKα1基因在兴奋性神经元中的敲除， AMPKα1野生组小鼠每天腹腔注射等量玉米油以作对照。连续注射5 d，并等待7 d后分别采用Morris水迷宫和T迷宫实验检测2组小鼠的空间学习记忆及空间工作记忆能力，采用化学交换饱和转移成像(CEST)观察2组小鼠海马及海马周围皮层的葡萄糖代谢情况，采用Western blotting实验检测2组小鼠海马及海马周围皮层的AMPKα1、谷氨酸受体1(GluR1)蛋白表达情况。 结果:与 AMPKα1野生组比较， AMPKα1敲除组小鼠第3、4天的逃避潜伏期明显延长[(13.90±3.72) s vs. (22.40±6.28) s；(11.95±3.86) s vs. (22.39±9.77) s]，穿越平台次数明显减少[(5.25±1.83)次 vs. (1.75±1.28)次]，自由交替率明显降低[(73.21±9.16)% vs. (48.21±11.29)%]，海马及海马周围皮层的葡萄糖代谢水平明显降低(2.77±0.67 vs. 1.51±0.81；2.42±0.95 vs. 1.31±0.83)，海马及海马周围皮层AMPKα1、GluR1蛋白表达明显降低(AMPKα1：0.70±0.05 vs. 0.49±0.03，0.98±0.04 vs. 0.64±0.06；GluR1：1.22±0.18 vs. 0.60±0.11，0.96±0.08 vs. 0.79±0.04)，差异均有统计学意义( P<0.05)。 结论:特异性敲除兴奋性神经元 AMPKα1基因可导致小鼠大脑葡萄糖代谢异常，从而引起其认知功能障碍，其机制可能与能量代谢障碍引起兴奋性突触障碍有关。

腹膜后纤维化是一种以腹膜后组织的持续慢性炎症和纤维化为特征的疾病，常常累及腹膜后脏器，包绕腹主动脉、髂血管和输尿管等；可能压迫输尿管，导致肾积水，严重时可造成终末期肾病等严重后果。糖皮质激素单独或与他莫昔芬和（或）免疫抑制剂联用是本病的一线用药。但糖皮质激素不良反应大，且减药或停药后复发率高。另外，部分患者对激素及免疫抑制剂反应欠佳，不能获得满意的治疗效果。近年来，随着生物制剂的普及，多种生物制剂，如靶向B细胞、IL-6受体抑制剂、靶向TNF通路药物，被越来越广泛地应用于本病的治疗，为患者提供了更多治疗选择。

目的:观察他莫昔芬视网膜病变患眼的多模式影像特征。方法:回顾性病例研究。2019年1月至2021年12月于唐山市眼科医院检查确诊的他莫昔芬视网膜病变患者4例8只眼纳入研究。患者均为女性，双眼患病；年龄（59.5±4.6）岁。乳腺癌切除手术后连续口服他莫昔芬20 mg/d，其中口服时间5、7、≥10年分别为1、1、2例。患眼均行眼底彩色照相、光相干断层扫描（OCT）、OCT血管成像（OCTA）、荧光素眼底血管造影（FFA）、眼底自身荧光（AF）检查。观察患眼的眼底多模式影像特征。结果:所有患眼均可见黄斑区视网膜黄白色点状结晶样物质沉积。眼底AF检查，黄斑区均可见斑片样强AF。FFA检查，晚期黄斑区视网膜毛细血管扩张、荧光素渗漏。OCT检查，黄斑区神经上皮层间均可见点状强反射，其中神经上皮层间空腔形成、椭圆体带（EZ）中断、外板层裂孔形成分别为4、5、3只眼；黄斑区神经节细胞厚度降低7只眼。OCTA检查，拱环周围视网膜浅层毛细血管丛血流密度减低，其中视网膜小静脉扩张2只眼；深层毛细血管丛（DCP）毛细血管扩张。结论:他莫昔芬视网膜病变黄斑区可见黄白色点状结晶样物质沉积；神经上皮层间点状强反射、空腔形成、神经节细胞层变薄、EZ中断及外板层裂孔；拱环周围DCP毛细血管、小静脉扩张；黄斑区毛细血管扩张；黄斑区片状强AF。

目的:探讨诺雷德联合他莫昔芬内分泌治疗对早期乳腺癌雌激素(E2)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)、E-钙黏蛋白(E-cadherin)表达及预后的影响。方法:2010年2月至2016年1月我院和华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的285例Ⅰ~Ⅲ期HR+乳腺癌患者按均衡随机化方法分为对照组和研究组，除常规手术和化疗外，对照组140例给予他莫昔芬(TAM) 5年内分泌治疗，研究组145例给予卵巢功能抑制(OFS)+TAM 5年联合内分泌治疗，分别于术前、内分泌治疗2年后、内分泌治疗5年后检测血清雌二醇、IGF-1、E-cadherin水平，同时观察两组患者5年无病生存率和总生存率，并采用 χ2检验、Spearman相关性分析法进行统计分析。 结果:两组乳腺癌患者术前血清E2、IGF-1、E-钙黏蛋白水平比较差异均无统计学意义( P>0.05)。内分泌治疗2年后，研究组患者血清E2水平[(77.16±7.44) pg/ml]明显低于对照组[(94.13±9.26) pg/ml， P<0.05]；研究组患者血清IGF-1水平[(59.90±6.24) ng/ml]明显低于对照组[(83.62±8.15) ng/ml， P<0.05]；研究组患者血清E-钙黏蛋白水平[(6.11±0.73) mg/ml]明显高于对照组[(4.78±0.55) mg/ml， P<0.05]。内分泌治疗5年后两组患者E2、IGF-1、E-cadherin水平差异均有统计学意义( P<0.01)。对照组5年无病生存率(DFS)为94.3%；研究组5年DFS为94.5%；两组之间差异无统计学意义( P>0.05)。对照组5年总生存期(OS)为100%，研究组患者5年OS为100%，两组之间差异无统计学意义( P>0.05)。 结论:诺雷德联合他莫昔芬内分泌治疗可以显著降低早期乳腺癌E2、IGF-1水平，并提高E-cadherin，有利于降低肿瘤复发风险。