目的:探讨己酮可可碱序贯疗法联合雷沙吉兰及多巴丝肼治疗伴有症状波动的老年中晚期帕金森病（PD）的临床疗效以及其对患者血液流变学、血清Toll样受体4（TLR4）信号通路下游相关炎性因子水平的影响。方法:采用前瞻性研究的方法，选择河北省第八人民医院2021年6月至2022年10月收治的90例伴有症状波动的老年中晚期PD患者作为研究对象，按随机数字表法分成观察组和对照组各45例。观察组采用己酮可可碱序贯疗法联合雷沙吉兰及多巴丝肼治疗，对照组采用雷沙吉兰联合多巴丝肼治疗。比较两组临床疗效。治疗前后对两组患者进行统一帕金森病评定量表（UPDRS）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、Berg平衡量表（BBS）、39项帕金森病生活质量问卷（PDQ-39）评分。治疗前后检测两组患者的血液流变学指标[全血高、低切黏度（HBV和LBV）、血浆黏度（PV）、纤维蛋白原（FIB）]，以及血清TLR4信号通路下游相关炎性因子[TLR4、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α]水平。比较两组不良反应情况。结果:观察组总有效率与对照组相比显著升高[93.33%（42/45）比77.78%（35/45）]，差异有统计学意义（ P<0.05）。治疗后两组UPDRS精神活动和情感障碍、日常生活能力、运动功能、运动并发症评分和PDQ-39评分均较治疗前显著降低（ P<0.05），MoCA、BBS评分均较治疗前显著升高（ P<0.05），均以观察组改善更显著，差异有统计学意义（ P<0.05）。治疗后，观察组HBV、LBV、PV、FIB均较治疗前显著降低[（6.52 ± 0.92） mPa·s比（7.25 ± 1.24） mPa·s、（11.45 ± 1.24） mPa·s比（14.13 ± 1.64） mPa·s、（1.55 ± 0.17） mPa·s比（1.88 ± 0.22） mPa·s、（3.25 ± 0.47） g/L比（3.82 ± 0.52） g/L]，差异有统计学意义（ P<0.05）。对照组治疗前后血液流变学指标比较差异无统计学意义（ P>0.05）。治疗后，两组血清TLR4、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均较治疗前显著降低，而且观察组各指标明显低于对照组[（2.07 ± 0.18） ng/L比（2.58 ± 0.21） ng/L、（1.42 ± 0.17） ng/L比（2.28 ± 0.25） ng/L、（1.56 ± 0.22） ng/L比（2.42 ± 0.28） ng/L、（46.31 ± 3.17） ng/L比（54.34 ± 3.65） ng/L]，差异有统计学意义（ P<0.05）。两组各项不良反应发生率比较差异无统计学意义（ P>0.05）。 结论:己酮可可碱序贯疗法联合雷沙吉兰及多巴丝肼治疗伴有症状波动的老年中晚期PD患者能有效改善血液流变学，降低血清TLR4信号通路下游相关炎性因子水平，提高临床疗效。

目的 观察雷沙吉兰片联合普拉克索片治疗帕金森病患者的临床疗效及安全性.方法 将帕金森病患者随机分为试验组和对照组.对照组接受普拉克索片,初始剂量为每天每次0.375 mg,后续每5～7 d增加每次0.75 mg,最终剂量为每天每次1.5 mg,对于病情持续控制不佳者,用药次数可调整为每天2次,每天最大剂量≤4.5 mg;试验组在对照组治疗的基础上,联合口服雷沙吉兰每天1.0 mg,qd.2组患者均治疗6个月.比较2组患者的临床疗效、炎症因子和血清学指标的水平、改良Webster症状评分,以及药物不良反应的发生情况.结果 对照组入组67例,试验组入组68例,2组均无患者脱落.治疗后,试验组和对照组的总有效率分别为88.24％(60例/68例)和74.63％(50例/67例),在统计学上差异有统计学意义(P＜0.05).治疗后,试验组和对照组的干扰素-γ分别为(4.38±0.74)和(5.20±1.06)mg·L-1,白细胞介素-1β分别为(0.33±0.05)和(0.59±0.12)ng·L-1,谷胱甘肽过氧化物酶分别为(108.24±11.30)和(92.88±9.79)U·μg-1,改良 Webster 症状评分分别为(7.26±1.05)和(13.15±3.25)分,γ-氨基丁 酸(GABA)分别为(278.14±41.32)和(241.86±35.04)mmol·L-1,胰岛素生长因子-1(IGF-1)分别为(170.25±20.34)和(145.18±16.51)ng·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P＜0.05).2组患者的药物不良反应均以恶心呕吐、嗜睡、头昏为主.试验组和对照组的总药物不良反应发生率分别为11.76％和8.96％,在统计学上差异无统计学意义(P＞0.05).结论 雷沙吉兰片联合普拉克索片治疗帕金森病患者的临床疗效确切,其可减轻氧化应激反应和炎症反应,缓解运动症状,调节血清GABA和IGF-1表达水平,且不会明显增加药物不良反应的发生率.

目的 探讨雷沙吉兰对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病小鼠模型炎症反应的影响及其机制.方法 将C57BL/6小鼠随机分为对照组、MPTP组、雷沙吉兰低剂量组和高剂量组.采用旋转法检测各组小鼠行为学的改变,采用免疫组织化学法检测多巴胺能神经元的损伤情况及小胶质细胞激活标志物iba1的表达,采用实时荧光定量PCR法检测一氧化氮合酶(iNOS)的表达.结果 与对照组相比,MPTP组小鼠运动缓慢,黑质区有大量的多巴胺能神经元损伤,并伴有小胶质细胞的激活及iNOS的活性增加.与MPTP组相比,雷沙吉兰低剂量组和高剂量组小鼠运动障碍明显改善,黑质区多巴胺能神经元数量增加,活化的小胶质细胞减少,iNOS的表达降低.结论 雷沙吉兰能抑制帕金森病模型小鼠黑质区小胶质细胞激活,降低iNOS的表达,从而抑制炎症反应.

目的 应用循证医学方法探讨雷沙吉兰治疗震颤性麻痹(PD)的临床疗效及安全性.方法 计算机检索英文数据库Medline、EMBASE和中文数据库CNKI、万方,收集公开发表的关于雷沙吉兰治疗PD的临床随机对照研究.采用Review Manager 5.0统计软件进行分析,以雷沙吉兰组和安慰剂组治疗前后震颤性麻痹综合评分(UPDRS)差值的标准化均方差(SMD)为效应指标,比较雷沙吉兰与安慰剂治疗震颤性麻痹前后UPDRS评分、药物不良反应(TESS)评分有无差别.结果 与安慰剂比较,雷沙吉兰可显著降低震颤性麻痹病人UPDRS评分(P＜0.05);亚组分析显示1 mg/d雷沙吉兰口服较安慰剂组可使病人治疗后UPDRS平均下降2.14分(P＜0.05),2 mg/d雷沙吉兰口服可使病人UPDRS评分下降3.21分(P＜0.05).与安慰剂组比较,雷沙吉兰不增加病人不良反应评分(P＞0.05).结论 与安慰剂比较,雷沙吉兰口服1 mg/d或2 mg/d可显著降低震颤性麻痹病人UPDRS评分,明显缓解PD病人临床症状,且不增加不良反应发生风险.

帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,随着人口老龄化,其发病率逐年上升,给家庭和社会造成了沉重负担.雷沙吉兰(rasagiline)是一种新型有效的帕金森病治疗药物,由Lundbeck公司和Teva公司联合开发,该药于2005年1月获准在以色列上市,2005年2月获欧盟批准,2006年5月获FDA批准在美国上市,2017年6月批准在中国上市.雷沙吉兰为不可逆性B型单胺氧化酶选择性抑制剂,能够抑制多巴胺降解,增加多巴胺蓄积,促进多巴胺的释放,改善PD患者的临床症状.本文就其药理作用、临床评价、安全性等进行综述.

目的 设计合成系列三苯基吡唑甲酮类化合物,测定其对6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤的SH-SY5Y 细胞的保护作用,并初步探讨其构效关系.方法 以2,5-二甲氧基苯乙酮为起始原料,经过Claisen-Schmidt反应和亲核加成合成目标化合物.采用CCK-8法考察了目标化合物对6-OHDA损伤的SH-SY5Y细胞的保护作用.结果 与结论合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS、1H-NMR、13C-NMR谱确证.体外活性筛选结果表明,化合物4cAd、5c、5d具有较好的细胞保护作用,其EC50值为1.1 ～9.6 μmol·L-1,与阳性对照雷沙吉兰相当(EC50=1.6 μmol· L-1).

目的 评价国内已上市且有明确适应证的罕见病用药的可负担性,比较不同罕见疾病、城乡不同水平的可负担性差异,为完善我国罕见病用药保障提供参考.方法 基于中国罕见病信息网和《罕见病诊疗指南(2019年版)》收集罕见病发病率等信息,基于药智网(https://www.yaozh.com/)收集罕见病用药的中标价格等信息,对基于数据可得性纳入研究的16种罕见病和34种罕见病用药,分别采用世界卫生组织/国际健康行动组织(WHO/HAI)标准调查法、致贫性评价法和灾难性支出评价法,分析城镇居民和农村居民的可负担性情况.结果 按WHO/HAI标准调查法,34种药品中的16种药品使城镇居民负担较重,19种药品使农村居民负担较重,其中治疗戈谢病的伊米苷酶年度药品支出是城镇居民平均收入的114.67倍,是农村居民平均收入的303.17倍;按致贫性评价法,罕见病用药的支出会导致全国超过268万居民(农村居民131万,城镇居民137万)陷入贫困,其中治疗帕金森病(青年型、早发型)的屈昔多巴会造成全国约31.2万居民致贫;按灾难性支出评价法,34种罕见病用药会导致全国超过302万的居民发生灾难性支出,其中治疗帕金森病(青年型、早发型)的屈昔多巴、恩他卡朋双多巴、雷沙吉兰会导致65.61万城镇居民和49.65万农村居民发生灾难性支出.结论目前,我国居民罕见病用药可负担性因不同疾病类型有差异,但总体可负担性较差,不同收入水平的居民均有因病致贫、药品支付困难的现象,建议针对不同罕见病实施多层次医疗保障,提高罕见病用药可负担性.

本研究改进了甲磺酸雷沙吉兰(1)的合成工艺.用对甲苯磺酰氯(2)与炔丙醇(3)在二氯甲烷中反应得到对甲苯磺酸炔丙酯(4).另用1-茚酮(5)与甲酸铵、10％钯炭在常温常压下反应得到1-氨基茚满(6),与4反应得到N-炔丙基-1-氨基茚满(7),再经L-酒石酸拆分得到二[(R)-(+)-N-炔丙基-1-氨基茚]-L-酒石酸盐(8),最后与甲磺酸成盐得到目标产物1,总收率约12％(以5计).制备6时,采用甲酸铵、钯炭体系"一锅法"完成5的还原胺化,缩短了反应步骤,收率由37％提高至70％;制备7时,以空间位阻较大的4代替3-氯丙炔,有效减少氨基二取代副反应,收率由68％提高至78％.改进后的方法操作简单,试剂价廉易得,反应条件温和可控,收率高,具备工业化生产潜力.

目的:研究钩藤提取物异钩藤碱(IsoRhy)对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的帕金森病(PD)模型小鼠的神经保护作用.方法:将C57BL/6小鼠随机分为对照组、MPTP组、雷沙吉兰(Rasagiline,0.1 mg/kg)组和IsoRhy(40 mg/kg)组,每组8只.除对照组外,其他各组小鼠腹腔注射30 mg/kg MPTP,连续5 d,诱导PD模型.实验第8天起,各药物组灌胃给予相应药物,连续2周.末次给药后,小鼠进行行为学测试,再分离脑组织.高效液相色谱-电化学检测法(HPLC-ECD)检测纹状体内多巴胺(DA)及其代谢产物含量;免疫组化检测脑黑质区酪氨酸羟化酶(TH)阳性表达神经元数量,Western blot检测脑黑质区TH蛋白表达.结果:①爬杆测试:IsoRhy组小鼠的爬杆时间较MPTP组明显减少(P＜0.01).脚印实验:IsoRhy可有效增加模型小鼠的步幅长度(P＜0.01),但对走槽时间无明显影响.旷场实验:IsoRhy组小鼠的运动距离较MPTP组显著增加(P＜0.01).转棒实验:IsoRhy组小鼠在棒时间多于MPTP组,但差异无统计学意义(P＞0.05).②IsoRhy组小鼠纹状体内DA及其代谢产物二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)含量较MPTP组升高,但差异无统计学意义(P＞0.05).③ IsoRhy干预2周后,模型小鼠脑黑质区TH阳性表达神经元较MPTP组明显增加(P＜0.05),黑质区TH蛋白表达较MPTP组明显升高(P＜0.05).结论:IsoRhy能够在一定程度上改善MPTP诱导的PD模型小鼠的运动行为学,通过上调脑黑质区TH蛋白表达,减轻多巴胺能神经元损伤.

步态障碍是帕金森病常见的临床表现之一,同时也是跌倒及致残的主要原因,受临床重视.单胺氧化酶B抑制剂是目前临床常用的帕金森病治疗药物.本文就单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰、雷沙吉兰及沙芬酰胺治疗帕金森病步态障碍的疗效证据作一综述.