目的:优化注射用双黄连(冻干)的调配方法，并考察其在不同溶媒(0.9%氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液及葡萄糖氯化钠注射液)中的稳定性。方法:采用正交试验优选注射用双黄连(冻干)的最佳溶解方法；通过测定成品输液中不溶性微粒、pH值及主要成分黄芩苷、连翘苷、绿原酸的含量变化，考察注射用双黄连(冻干)在不同溶媒中配伍的稳定性。结果:注射用双黄连(冻干)最佳调配工艺为：加入5 ml灭菌注射用水，以1 200 r/min振荡5 min。注射用双黄连(冻干)在4种成品输液中8 h内主要成分含量均较稳定；8 h内0.9%氯化钠输液、5%葡萄糖输液不溶性微粒符合要求，4 h内10%葡萄糖输液、6 h内葡萄糖氯化钠输液不溶性微粒符合要求；8 h内0.9%氯化钠输液pH值满足最佳配伍要求，2 h内5%葡萄糖输液pH值满足最佳配伍要求，4 h内葡萄糖氯化钠输液满足最佳配伍要求。结论:本研究优化了注射用双黄连(冻干)的最佳调配方法，临床应用宜使用氯化钠注射液为溶媒配制成品输液，5%葡萄糖注射液配制的成品输液应现用现配。

目的:探讨在静脉用药调配中心内，药品大规模集中调配，一支注射器配制多袋相同医嘱的药品的安全性。方法:实验用空西林瓶作为配制对象替代药物，选择的输液是0.9% 100 ml氯化钠注射液，使用4支注射器分别完成1、2、3、4支西林瓶包装药物的配制，标记所得成品输液。通过对样品进行不溶性微粒数量检测和细菌培养，探讨注射器连续应用配制的可行性。结果:配制1支和2支西林瓶药物所得成品输液不溶性微粒数量检测符合药典规定；配制3支西林瓶药物，第15袋输液≥25 μm不溶性微粒超标；配制4支西林瓶药物，第11袋输液≥25 μm不溶性微粒超标；所有输液未见细菌污染。结论:在静脉用药调配中心的配制环境下，1支注射器可以完成1支或2支西林瓶药物的30次配制，3支西林瓶药物的配制上限是14袋，4支西林瓶药物的配制上限是10袋；250、500 ml的输液，注射器连续应用30次不会造成输液的污染。

目的 探讨改良药物调配法在注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠中的应用效果.方法 取500支注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠,采用两种不同的药物调配方法,对照组采用常规调配方法(按照说明书要求进行),实验组采用改良药物调配方法,包括负压溶解法、药物预处理溶解法、增加溶媒溶解法、振荡器溶解法.采用高效液相色谱-质谱技术检测不同时间点药物有效含量、不溶性微粒数量,统计药物调配时间,比较合格率.结果 实验组负压溶解法(7.13±1.22)min、药物预处理溶解法(7.02±1.34)min、增加溶媒溶解法(6.24±1.20)min、振荡器溶解法(5.16±0.69)min,药物调配时间短于对照组(11.68±2.34)min,差异有统计学意义(P<0.05),两组合格率比较差异无统计学意义(P>0.05);实验组负压溶解法[(45.45±7.67)粒·mL-1、(26.58±3.02)粒·mL-1、(8.12±1.47)粒·mL-1、(1.43±0.55)粒·mL-1、(2.19±0.75)粒·mL-1、(3.43±0.88)粒·mL-1]、药物预处理溶解法[(44.16±6.98)粒·mL-1、(25.66±3.19)粒·mL-1、(8.08±1.45)粒·mL-1、(1.36±0.48)粒·mL-1、(1.98±0.67)粒·mL-1、(3.12±0.82)粒·mL-1]、增加溶媒溶解法[(44.05±6.86)粒·mL-1、(25.47±3.23)粒·mL-1、(6.14±1.28)粒·mL-1、(1.45±0.46)粒·mL-1、(2.07±0.71)粒·mL-1、(3.25±0.83)粒·mL-1]、振荡器溶解法[(44.28±7.23)粒·mL-1、(26.05±3.11)粒·mL-1、(0.99±0.42)粒·mL-1、(1.42±0.50)粒·mL-1、(2.06±0.68)粒·mL-1、(3.48±0.85)粒·mL-1]加入溶媒后2、4、6、8、10、15 min不溶性微粒数量均较对照组[(50.20±8.19)粒·mL-1、(38.67±6.54)粒·mL-1、(26.23±4.71)粒·mL-1、(18.31±3.57)粒·mL-1、(13.22±2.34)粒·mL-1、(6.56±1.25)粒·mL-1]少(均P<0.05);实验组负压溶解法[(64.53±1.77)%、(82.42±1.13)%、(91.65±0.76)%、(99.62±0.16)%、(99.51±0.22)%、(99.17±0.30)%]、药物预处理溶解法[(65.04±1.82)%、(82.79±1.36)%、(93.68±0.73)%、(99.64±0.17)%、(99.56±0.23)%、(99.20±0.28)%]、增加溶媒溶解法[(64.78±1.69)%、(81.82±1.20)%、(98.70±0.64)%、(99.65±0.15)%、(99.54±0.26)%、(99.22±0.31)%]、振荡器溶解法[(65.11±1.75)%、(82.26±1.25)%、(99.68±0.14)%、(99.62±0.17)%、(99.50±0.21)%、(99.24±0.26)%]加入溶媒后2、4、6、8、10、15 min药物有效含量均较对照组高[(46.84±2.45)%、(55.93±2.36)%、(67.38±1.74)%、(79.47±1.25)%、(86.24±1.31)%、(98.39±0.84)%](均P<0.05).结论 相较于常规调配方法,使用改良药物调配方法在5 min左右完成注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠的调配,可最大限度减少不溶性微粒数量,为药物有效含量提供保证,建议临床应用该配置方案时,现用现配,尽早输注,保证患者用药效果与安全.

目的 考察顺铂注射液与6种质子泵抑制剂配伍溶液物理相容性.方法 室温条件下,将调配的低、中、高浓度(0.06、0.09、0.12 mg·mL-1)顺铂分别与注射用泮托拉唑钠、艾司奥美拉唑钠、奥美拉唑钠、雷贝拉唑钠、兰索拉唑和艾普拉唑钠成品输液等体积混合;考察8 h内混合溶液的外观性状、丁达尔效应、pH值、浊度、不溶性微粒数和紫外吸光度值等指标变化.结果 顺铂与泮托拉唑钠、艾司奥美拉唑、奥美拉唑钠和雷贝拉唑钠的混合溶液在8h内外观均澄清透明,未产生丁达尔效应,pH值变化、浊度变化、不溶性微粒、紫外吸光度值变化均符合要求;低浓度顺铂与兰索拉唑混合溶液在6 h紫外吸光度值变化均不符合要求;中、高浓度顺铂与兰索拉唑混合溶液不溶性微粒数不符合要求;顺铂与艾普拉唑钠混合溶液所有指标均不符合要求.结论 低浓度顺铂与兰索拉唑室温4 h内物理性状相容;低、中、高浓度顺铂与泮托拉唑钠、艾司奥美拉唑、奥美拉唑钠和雷贝拉唑钠8 h内相容;中、高浓度顺铂与兰索拉唑不相容,低、中、高浓度顺铂与艾普拉唑钠不相容.

目的:优化配药机器人批量调配参数,保证成品输液的标准化与同质化.方法:以不溶性微粒为考察指标,利用正交试验优化配药机器人批量调配过程中的推拉次数、静置时间、转针速度、溶媒体积、抽拉角度5种调配参数.比较于室温下调配0、2、4、6、8h时的4种成品输液(泮托拉唑钠溶液、艾司奥美拉唑钠溶液、奥美拉唑钠溶液、艾普拉唑钠溶液)的外观性状、pH值、渗透压和不溶性微粒数;对比采用配药机器人调配和人工调配4种成品输液的空西林瓶内的药液残留量及批量调配效率.结果:优化后,配药机器人批量调配参数为推拉次数2次、静置时间5s、转针速度慢速、溶媒体积6 mL、抽拉角度90°.室温下调配8 h时,艾普拉唑钠溶液颜色变为淡黄色澄清,不溶性微粒数超出2020年版《中国药典》规定;其他3种成品输液0、2、4、6、8 h时外观性状均为无色澄清,不溶性微粒数均符合2020年版《中国药典》规定.4种成品输液0、2、4、6、8 h时pH值、渗透压均无显著变化.配药机器人调配的药液残留量显著低于人工调配,1人操作2台机器人的批量调配效率高于1人手工及1人操作1台机器人的批量调配效率,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:采用正交试验优化配药机器人批量调配参数,保证了成品输液的标准化与同质化,可降低药液残留,提高批量调配效率.

目的 考察注射用盐酸溴己新、盐酸溴己新注射液与不同溶媒配伍后的成品输液稳定性.方法 将注射用盐酸溴己新、盐酸溴己新注射液分别与5%葡萄糖注射液(5%GS)、10%葡萄糖注射液(10%GS)、0.9%氯化钠注射液(NS)及葡萄糖氯化钠注射液(GNS)配伍,考察各成品输液于室温下放置24h的外观、不溶性微粒、pH值、渗透压、盐酸溴己新含量及有关物质.结果 注射用盐酸溴己新分别与5%GS 50 mL、5%GS 100 mL、5%GS 250 mL及NS 250 mL配伍;盐酸溴己新注射液分别与5%GS 50 mL、5%GS 100 mL、5%GS 250 mL、NS 100 mL、NS 250 mL及GNS 100 mL配伍后,各成品输液外观、不溶性微粒、pH值、渗透压、盐酸溴己新含量及有关物质在24h内相对稳定.注射用盐酸溴己新与10%GS 100 mL、GNS 100 mL及NS 100 mL配伍0h后不溶性微粒数目不符合要求,与NS 100 mL和GNS 100 mL配伍2h后百分含量分别下降至71.81%和72.32%;盐酸溴己新注射液与10%GS 100 mL配伍在6h内百分含量下降至94.54%.结论 注射用盐酸溴己新与NS配伍时,成品输液稳定性可能与配伍剂量有关,其适宜配伍剂量为0.016 mg·mL-1.加强盐酸溴己新注射剂各成品输液配伍稳定性研究,有利于盐酸溴己新及其他静脉输液的临床合理用药.

目的 考察奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液使用中及低温、冻融稳定性,为其临床使用、贮藏和运输提供参考.方法 奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液分别采用0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液稀释,于0,2,4,6,8和24 h检测配伍后溶液的性状、pH、有关物质、不溶性微粒、可见异物及含量;奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液分别经低温(2～8 ℃)和冻融(-10～-20 ℃)各3个循环,考察性状、pH、有关物质、不溶性微粒、可见异物及含量的变化.结果 奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液分别用0.9％氯化钠注射液与5％葡萄糖注射液稀释后,24 h内各项检测指标均符合规定,且与0时相比无明显变化;奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液经历低温、冻融各3个循环,各检测指标也均符合规定,且与0时相比无明显变化.结论 奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液在24h内配伍稳定性良好;短期内经历低温或冷冻条件,不影响奥扎格雷氨丁三醇注射用浓溶液的质量.

目的 考察pH值对氟马西尼注射液质量的影响,为氟马西尼注射液生产过程中pH值控制提供依据.方法 分别制备pH值为 3.0、3.4、3.8、4.2、4.6 和 5.0 的氟马西尼注射液,与参比制剂同时置于长期和加速稳定性试验箱中,于1、3和6个月后取样检测关键质量指标,评估不同pH的氟马西尼注射液和参比制剂的稳定性差异.结果 所有样品的性状、溶液澄清度与颜色、可见异物和不溶性微粒在稳定性考察期间未改变,含量无显著变化;有关物质项下杂质A增长趋势明显,未检出其他杂质.当pH值在 3.8～4.6 时,自制氟马西尼注射液中杂质A增长相对缓慢,与参比制剂中杂质A增长趋势一致.结论 氟马西尼注射液pH值在3.8～4.6时稳定性更好,生产过程中应将pH值控制在3.8～4.6.

目的:通过对比《中华人民共和国药典》2020年版(ChP 2020)、2023年美国药典(USP-NF 2023)、欧洲药典11.0版(EP 11.0)、日本药典18版(JP 18)中注射剂不溶性微粒检测方法相关内容,分析不同药典对不溶性微粒的监管要求,供业界参考.以治疗性蛋白注射液为代表,结合目前各监管机构对注射液中不溶性微粒的要求,指出现有要求未能对此类生物技术药物中具有免疫原性潜力的小粒径(0.1～10 μm)蛋白聚集体微粒进行控制,并从三方面提出建议以加强此类药物的质量控制,更好地保障患者的用药安全.方法:通过对比ChP 2020、USP-NF 2023、EP 11.0、JP 18中注射剂不溶性微粒检测的章节内容,对检测方法、限定标准和系统适用性检测等内容进行分析总结.通过收集归纳中、美、日、欧关于生物技术药物中不溶性微粒的药典要求和相关技术指导原则,明确目前不同机构对于生物技术药物中不溶性微粒的监管要求.结果 与结论:(1)对于注射液中不溶性微粒检查方法,不同药典收载的方法均为光阻法和显微计数法,但是对各方法的适用条件的限定不同.此外,USP-NF 2023、EP 11.0和JP 18中提出的检测方法一致,Chp 2020主要在25 mL以下规格的供试品检测方面与其他三部药典有较大差异;在系统适用性检测方面,USP-NF 2023更为全面,Chp 2020在此方面要求较少;在微粒计数和限定标准方面,各药典一致;(2)对于生物技术药物,除Chp 2020外,其他药典均收载了生物技术药物不溶性微粒的检测方法,但是并未对0.1～10μm小粒径微粒进行计数和控制,仍然无法控制小粒径蛋白聚集体可能带来的免疫原性的危害;也未见各机构明确对生物技术药物中有免疫原风险的小粒径不溶性微粒的监管要求和标准.为此笔者分别在方法学研究方面、数据收集方面、研发技术要求方面提出三点建议,以更好地保障患者的用药安全.

目的:对微流成像技术收集的抗体注射剂的不溶性微粒图片进行分类建模,以建立不溶性微粒的分类和溯源分析方法.方法:本研究首先制备并用微流成像系统获得气泡、硅油液滴、玻璃颗粒、反复冻融产生的蛋白颗粒4种不同类型颗粒的图片,并将这些图片分为训练集和测试集两部分.采用3种卷积神经网络(Convolutional Neural Network,CNN)模型,即 ResNet50、DenseNet201 和 ShuffleNetV2,对训练集中的图片进行训练和识别,建立数据集,并用于对测试集图片的识别.此外,通过在实际样品中的应用,将CNN模型识别和人眼分类的准确性和速度进行对比.结果 与结论:各模型对于测试集的识别准确率都达到96％以上,且DenseNet201模型具有更优的稳定性;与人眼识别相比,准确率没有显著差异,识别速度更快且具有显著差异.本研究表明CNN模型能够对蛋白质制剂中不溶性微粒图片进行分类和溯源分析,以便采取有针对性的措施,降低药品的潜在风险和安全隐患.