目的:制备以嵌段聚合物聚乙二醇-聚己内酯(PEG-PCL)为外壳、全氟戊烷(PFP)为核心的超声响应型纳米液滴，探讨机械指数(MI)对纳米液滴超声造影成像特性的影响。方法:应用透析法制备PEG-PCL胶束，然后将胶束与PFP混合后超声乳化制备纳米液滴。测定纳米液滴的粒径和zeta电位，透射电镜下观察其形态，考察其在25 ℃和37 ℃下储存后的稳定性。应用超声诊断仪观察不同MI下纳米液滴的体外造影成像特性。结果:纳米液滴的粒径为(356.6±5.6)nm，zeta电位为-(7.30±0.14)mV，透射电镜下纳米液滴接近球形，有清晰的核壳结构。于25 ℃或37 ℃放置一段时间后，纳米液滴平均粒径变大，且分散度增加。体外造影成像结果显示37 ℃下纳米液滴在MI≥0.4时可产生回声增强，且MI越大，回声越强。结论:纳米液滴的造影成像特性与所采用的MI紧密相关，较高的MI可以使更多的纳米液滴发生相转变，产生较强的回声。此研究可以为纳米液滴在超声诊断及靶向治疗中的应用提供依据。

目的:制备木犀草素纳米胶束(LUT-NMs),以提高药物的口服生物利用度.方法:以聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物Pluronic F127 和Pluronic P123 作为纳米胶束载体材料,使用溶剂蒸发-薄膜水化分散法将木犀草素制备成聚合物胶束;以LUT-NMs处方中的聚合物与药物质量比、Pluronic F127 与Pluronic P123 质量比作为考察因素,以包封率、粒径分布和多聚分散系数(PDI)作为评价指标,采用二因素三水平中心复合响应面法优化了LUT-NMs的处方;通过透射电镜、稀释稳定性和体外药物释放对LUT-NMs的理化性质进行了评价;考察了大鼠口服 LUT-NMs的相对生物利用度.结果:实验设计获得 LUT-NMs的最佳处方为聚合物与药物质量比为 45∶1,Pluronic F127 与Pluronic P123 质量比为 5∶1;在透射电镜下可观察到LUT-NMs呈圆整球形,LUT-NMs的稀释稳定性良好,在不同pH介质溶液中释药速率缓慢且释药速率之间无差异;大鼠体内药动学结果显示,LUT-NMs可显著提高药物的达峰浓度,增加药物口服生物利用度.结论:将木犀草素制备成纳米胶束,可显著提高药物的口服生物利用度.

目的 合成能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的两亲性嵌段共聚物 PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz),提高胶束在血液循环中的稳定性以及药物在胶束中的滞留.方法 通过含有苄基侧链的碳酸酯单体(TMC-Bz)构建了PEG-b-P(TMC-Bz)嵌段.然后,通过PEG-b-P(TMC-Bz)末端羟基引发使含有苯环侧链的己内酯单体(CL-Bz)开环聚合,生成PEG-b-P(TMC-Bz)-b-P(CL-Bz).最后,在Pd/C作用下脱去P(TMC-Bz)中的苄基,构建出PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz).对合成的单体及聚合物进行核磁共振氢谱(1 H NMR)及凝胶渗透色谱(GPC)表征.另外,通过动态光散射(DLS)对基于该聚合物制备的(交联)空胶束及载药胶束进行表征,并通过GPC对交联反应时间以及交联剂用量对交联度的影响进行了探索.结果 成功合成了PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物.用该聚合物制备的交联聚合物胶束粒径较小(～80 nm)且均一,而且对紫杉醇的包封率可以达到 90%以上.基于聚合物中活化的羧基和交联剂胱胺二盐酸盐中的氨基的交联反应在 12h之内结束,且交联程度随着交联剂用量的增大而增大.结论 成功构建了能实现π-π堆叠和化学交联共同作用的PEG-b-P(TMC-COOH)-b-P(CL-Bz)聚合物胶束给药系统.

传统聚合物胶束因稳定性不足容易在血液循环的剪切力及蛋白质的作用下解体,导致封装的化疗药物提前释放,使得药物在体内进行非特异性分布并产生了毒副作用.为解决该问题,文章合成了基于聚赖氨酸的两亲性三嵌段共聚物mPEG-P(LL/LL-LA)-PCL,通过溶剂蒸发法制备非交联胶束DUCM,再利用二硫苏糖醇DTT诱导赖氨酸LA发生交联,在亲疏水壳层之间形成了还原响应型交联网络结构从而制备得到交联胶束DCM.基于内部的交联结构,DCM可以在血液循环中保持稳定,进入肿瘤细胞后,还原响应型交联网络结构中的二硫键会在肿瘤细胞中高表达的谷胱甘肽(GSH)的作用下断裂从而释放化疗药物,达到杀死肿瘤细胞的目的.文章通过合理的结构设计,提高了PEG-PCL胶束的稳定性及刺激响应性,为其他胶束药物传递系统的研发提供了参考.

目的 以两亲性聚己内酯-聚精氨酸聚合物(PCL-R15)为载体,采用不同工艺流程制备得到粒径电位均不同的2种纳米颗粒,并以静电结合包载siRNA得到2种纳米复合物(NR60/siRNA和NR160/siRNA),比较两者在体外细胞水平的效应差异.方法 通过对比考察2种纳米复合物的粒径、电位、siRNA包载保护能力、细胞毒性、细胞摄取机制和基因沉默效率等方面的差异.结果 2种胶束复合物虽然具有类似的siRNA保护能力和细胞毒性,但NR160/siRNA复合物表现出较高的粒径电位值,两者粒径相差约100 nm和电位相差约20 mV.并且NR160/siRNA复合物具有更高的细胞摄取效率和更为复杂的摄取途径,表现出更强的基因沉默效率.结论 不同工艺制得的2种PCL-R15/siRNA纳米复合物可在细胞水平上引起siRNA转染效率的差异.

目的:制备共载双硫仑(DSF)与阿霉素(DOX)纳米胶束,评价其体外理化性质以及逆转乳腺癌细胞对DOX耐药的效果.方法:以聚乙二醇单甲醚-聚乳酸共聚羟基乙酸-聚谷氨酸(mPEG-PLGA-PGA)为材料,以透析法制备双载药纳米胶束(DSFDOX-NPs),以动态光散射激光粒度测定仪(DLS)、透射电镜(TEM)对其理化性质进行表征,HPLC测量载药量和包封率,动态透析法测定药物体外释放行为,MTT以及激光共聚焦显微镜评价其逆转人乳腺癌MCF-7/ADR细胞对DOX耐药的效果.结果:DLS测定DSFDOX-NPs平均粒径为(107.5± 0.2)nm,Zeta电位为(-13.7±0.1)mV;TEM显示为球形颗粒,粒径大小为95 nm;HPLC测定DSF载药量为1.91%,包封率为80.30%,DOX载药量为2.28%,包封率为96.2%;体外释放表明DSFDOX-NPs对2种药物均有明显的缓释作用,呈现DSF先快释放、DOX后慢释放的"级联式"释放模式;体外细胞实验表明DSFDOX-NPs能显著地增加DOX在耐药细胞中的浓度,相比DOX溶液剂具有更高的细胞毒性.结论:DSFDOX-NPs有效地装载了2种药物,其粒径小于100 nm,分布均匀,体外缓慢释放药物,并且逆转了DOX耐药肿瘤细胞的耐药效果.

目的:合成聚(2-乙基-2-噁唑啉)-聚乳酸(PEOz-PLA)嵌段共聚物,制备包载紫杉醇的PEOz-PLA聚合物胶束,并对其理化性质进行评价.方法:采用开环聚合法合成PEOz-PLA,利用核磁共振确证共聚物的结构,并用芘荧光探针法测定该共聚物的临界胶束浓度,GPC测定其相对分子质量.采用薄膜水化法制备载紫杉醇的PEOz-PLA胶束,通过动态光散射法测定胶束的粒径,用透射电镜观察胶束的形态,采用透析法对胶束的体外释放行为进行考察.结果:紫杉醇聚合物胶束的平均粒径为(41.83 ±3.55) nm,粒径分布较窄.电镜观察结果表明,紫杉醇聚合物胶束呈球形,粒径大小较均匀.胶束的包封率和载药量分别为(99.5±0.2)％和(5.0±0.1)％.体外释放的结果表明,紫杉醇自胶束中释放的速率随着释放介质pH的降低而逐渐加快.结论:载紫杉醇的PEOz-PLA聚合物胶束具有优良的理化性质和明显的pH依赖性释放特征,可作为抗肿瘤药物的递送载体.

目的:通过α-环糊精(α-CD)与聚乙二醇-聚己内酯两亲性嵌段聚合物(MPEG5000-PCL5000)的自组装制备超分子水凝胶,并研究其作为疏水性抗肿瘤药物载体的可行性.方法:以紫杉醇(PTX)作为疏水性抗肿瘤药物研究对象,利用X-射线衍射(XRD)和扫描电子显微镜(SEM)表征载药水凝胶的结构,利用流变表征研究到链上环糊精的数量对其凝胶化时间、最终强度、溶涨率和降解速率的影响.结果:研究发现, PTX首先与MPEG5000-PCL5000形成稳定的复合物胶束,然后通过与α-CD的主客体作用将PTX原位包埋于凝胶中.体外释放实验表明,超分子水凝胶对药物分子的释放可以通过改变α-CD的数量进行调控.体外细胞实验证实,超分子水凝胶释放出的PTX有效抑制肿瘤细胞生长.结论:成功制备了负载抗肿瘤药物PTX的超分子水凝胶,其主要通过MPEG5000-PCL5000与α-CD的主客体相互作用.

目的:本研究合成了两亲性三嵌段聚合物聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯(polycaprolactone-polyethylene glycol-polycaprolactone,PCL-PEG-PCL)用以包载藤黄酸形成纳米粒,考察了其制备工艺,体外抗肿瘤活性和药动学.方法:采用聚合反应合成两亲性三嵌段聚合物PCL-PEG-PCL,以此作为胶束载体材料,采用薄膜-水化-超声法制备载藤黄酸的PCL-PEG-PCL自组装纳米粒,并对载药胶束的包封率、粒径、体外释放率和体外抗肿瘤活性等性质进行了考察.结果:本研究所制备的载藤黄酸纳米粒粒径为226.5 nm,PDI为0.208,包封率为92.69％.藤黄酸自组装纳米粒在0.5h内药物的释放量小于40％,没有出现明显的突释现象.体外抗肿瘤活性实验结果显示载药纳米粒在24 h内抗肿瘤活性低于原料药,但在36 h后载药纳米粒组抗肿瘤活性高于原料药.结论:藤黄酸自组装纳米粒具有良好的体外抗肿瘤作用,具有一定的缓释效果和长循环效果.

目的 制备两亲性的载田蓟苷纳米胶束,研究其体外释药特性及协同提高其体外抗H9c2细胞凋亡的活性.方法 以两亲性二嵌段PEG-PPS聚合物为载体材料,通过溶剂挥发法制备载田蓟苷的氧化响应型纳米胶束,并对其形态、粒径分布及体外释放进行表征.采用缺氧/复氧制备H9c2大鼠心肌细胞的损伤模型,以普萘洛尔(Pro)为阳性对照,通过对受损心肌细胞形态学观测、细胞增殖及细胞相对凋亡情况的检测,评价空白胶束,田蓟苷及载田蓟苷纳米胶束对缺氧/复氧诱导H9c2细胞损伤的保护作用.结果 载田蓟苷的纳米胶束外观为球形,粒径分布均匀.载药为3.82％田蓟苷纳米胶束的平均粒径为137 nm,多分散系数为0.162,包封率为91.45％.体外释药研究表明,载田蓟苷纳米胶束无药物突释现象,具有缓释特性,且过氧化氢的存在显著地促进了田蓟苷从纳米胶束中的释放.体外细胞毒性实验表明,当田蓟苷浓度为5 μg·mL-时,载田蓟苷纳米胶束的细胞存活率显著高于相应浓度的田蓟苷和PEG-PPS聚合物纳米胶束.体外抗凋亡活性实验研究表明,载田蓟苷纳米胶束对缺氧/复氧诱导H9c2细胞的凋亡具有明显的抑制作用,具有与普萘洛尔相似的抑制凋亡作用.结论 载田蓟苷纳米胶束具有均匀的粒径及分布,缓释和氧化特性,对缺氧/复氧诱导的H9c2细胞损伤具有显著的保护和抑制凋亡作用,可作为一种有前景的纳米药物输送系统应用于心肌缺血再灌注损伤的治疗.