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茱萸丸调控p53/SLC7A11信号通路介导氧化损伤及铁死亡减轻动脉粥样硬化
编辑人员丨4天前
旨在探讨茱萸丸对动脉粥样硬化(AS)的影响及可能的作用机制.采用高脂饲料喂养诱导小鼠AS模型,造模周期为12周.造模成功的50只载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠按照随机数字表法分为5组,即模型组,茱萸丸低、中、高剂量组,阿托伐他汀钙组,每组10只;C57BL/6J小鼠10只作为空白组.空白组及模型组给予等体积无菌蒸馏水灌胃,茱萸丸低、中、高剂量组给予130.54、261.08、522.16 mg·kg-1灌胃,阿托伐他汀钙组给予10.40 mg·kg-1灌胃,每日1次,共12周.给药结束后,采用苏木素-伊红(HE)染色观察小鼠主动脉、肝脏、附睾脂肪的病理学变化,并计算主动脉斑块面积占比、附睾脂肪面积、非酒精性脂肪肝活动性积分(NAS);油红O染色、Masson染色观察主动脉脂质及胶原纤维沉积,并计算主动脉红染脂质面积占比、主动脉胶原沉积面积占比;比色法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、铁离子水平;免疫荧光法检测主动脉环氧合酶2(COX2)、铁蛋白重链1(FTH1)、胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白水平;免疫组化法检测主动脉肿瘤蛋白53(p53)水平;蛋白免疫印迹法检测主动脉p53、SLC7A11蛋白表达;实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time PCR)检测小鼠主动脉p53、SLC7A11、GPX4、FTH1、前列腺素G/H合酶2(PTGS2)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1(NOX1)mRNA表达水平.结果显示,与空白组比较,模型组小鼠主动脉斑块面积明显扩大,胶原纤维沉积增加,肝脏脂质沉积增加,脂滴变多,附睾脂肪细胞体积扩大;血清中铁离子、MDA含量升高,SOD、GSH-Px水平降低;p53、COX2蛋白表达升高;主动脉FTH1、SLC7A11、GPX4蛋白及mRNA表达降低;PTGS2、NOX1 mRNA表达升高.与模型组比较,茱萸丸低、中、高剂量组及阿托伐他汀钙组小鼠主动脉斑块面积明显缩小,胶原沉积减少,肝脏脂质沉积减少,脂滴变少,附睾脂肪细胞体积缩小;血清中铁离子、MDA含量降低,SOD、GSH-Px水平升高;p53、COX2蛋白表达降低;主动脉FTH1、SLC7A11、GPX4蛋白及mRNA表达升高;PTGS2、NOX1 mRNA表达降低.综上所述,茱萸丸对小鼠AS主动脉斑块具有较好的治疗作用,其机制可能与调控p53/SLC7A11信号通路介导的氧化损伤及抑制细胞铁死亡有关.
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编辑人员丨4天前
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胎儿期Ⅰ型先天性胆总管囊肿的MRI影像特征和肝胆发育的参数测量
编辑人员丨4天前
目的观察胎儿期Ⅰ型先天性胆总管囊肿(congenital choledochal cyst,CCC)的MRI表现,分析CCC胎儿肺肝比值、肝脏、脾脏、胆囊以及门静脉测量参数与正常胎儿的差异.材料与方法随访分析31例出生后经手术证实的CCC患儿的临床资料以及胎儿期的MRI表现,观察CCC病灶的形态、走行方向、是否与胆管或胆囊相连、病灶下缘与肝脏下缘的关系,并测量计算胆总管囊肿的体积.以90例健康胎儿为对照组,比较两组胎儿肺肝比值、肝脏(左右径、上下径、最大截面面积、肝实质表观弥散系数)、脾脏(长径、厚度、最大截面面积)、胆囊(长径、短径、长径与短径比值、最大截面面积)以及门静脉直径的差异.并分析CCC胎儿胆总管囊肿体积与MRI测量指标的相关性.结果31例CCC患儿中,男9例,女22例,男女比率约为1:2.4;其中26例胆总管囊肿病灶为椭圆形,5例为类圆形;31例病灶上端均可见尖角征;29例胆总管囊肿病灶的下缘未及肝脏下缘,2例病灶下缘超过了肝脏下缘;26例病灶的走行方向为右上-左下.CCC组与对照组胎儿的肺肝比值、肝脏(左右径、上下径、最大截面面积、表观弥散系数)、脾脏(长径、厚度)、胆囊(长径、短径、最大截面面积)的差异没有统计学意义(P>0.05);CCC组与对照组胎儿脾脏的最大截面面积、门静脉直径以及胆囊长径与短径的比值差异有统计学意义(P<0.05);进一步统计分析CCC组胆总管囊肿体积与胎儿脾脏最大截面面积、胆囊长径与短径比值以及门静脉直径的相关性,结果表明病灶体积与胎儿脾脏的最大截面面积、胆囊长径与短径的比值以及门静脉直径没有相关性(P>0.05).结论CCC多见于女性,胎儿期的MRI表现为:病灶多呈椭圆形,一般不超过肝脏下缘,病灶的走行方向多为右上-左下,病变上端可见尖角征.患儿脾脏增大,门静脉增宽,胆囊长径与短径的比值增大.但病灶体积与胎儿脾脏的最大截面面积、门静脉直径、胆囊长径与短径的比值无相关性.
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编辑人员丨4天前
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补救性肝动脉化疗栓塞术在联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术治疗肝硬化肝癌中的应用价值
编辑人员丨4天前
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编辑人员丨4天前
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NLRP3炎性小体与非酒精性脂肪性肝病的相关性及利拉鲁肽对其的影响
编辑人员丨4天前
目的:观察核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎性小体与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的相关性及利拉鲁肽对其的影响。方法:选取NAFLD患者(N组)和体检中心健康体检者(C组)各39例,收集其一般资料,测定血清中NLRP3、白细胞介素(IL)-1β、IL-18的水平,分析2组指标差异及其相关性。将30只雄性SD大鼠随机分为正常饮食组(NC组, n=10)和高脂饮食组(HF组, n=20),分别给予普通和高脂饲料喂养;喂养12周后,将HF组随机分为HF组( n=10)和利拉鲁肽组(100 L组, n=10),分别给予0.5 ml/kg灭菌等渗盐水和100 g/kg利拉鲁肽2次/d皮下注射。4周后检测各组血清生化指标和肝脏中NLRP3炎性小体及炎症因子的蛋白表达情况。采用 t检验、单因素方差分析(ANOVA)或 χ2检验进行统计学分析。 结果:N组和C组年龄、性别、舒张压、糖化血红蛋白、平均血小板体积、红细胞分布宽度以及血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Ch)、总胆固醇和总胆汁酸差异无统计学意义。与C组相比,N组的收缩压、体质量指数(BMI)、空腹血糖、血肌酐、碱性磷酸酶(ALP)、NLRP3、IL-1β、IL-18、甘油三酯、血尿酸、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)和白细胞计数均升高,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-Ch)和总胆红素则低于C组,且差异有统计学意义( P<0.05)。NLRP3与收缩压、BMI、空腹血糖、血肌酐、IL-1β、IL-18、甘油三酯、血尿酸、GGT、ALT、AST呈正相关,但与总胆红素和HDL-Ch呈负相关,差异有统计学意义;与NC组相比,HF组体质量、肝脏质量、血清生化指标(甘油三酯、AST、ALT)、肝脏中NLRP3炎性小体及炎症因子的蛋白表达量均显著升高。经利拉鲁肽治疗后,与HF组相比,100 L组各指标均明显下降。 结论:与健康体检者相比,NAFLD患者炎症相关指标、体质量、血脂和肝功能相关指标均有明显改变,大鼠模型上的研究结果也与此一致;对NAFLD大鼠的利拉鲁肽治疗在一定程度上改善了NFALD,其机制可能是通过调控NLRP3来改善肝脏的炎症及脂肪变性。
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编辑人员丨4天前
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广泛肝静脉闭塞性布加综合征TIPS术后肝脏体积及肝功能变化
编辑人员丨4天前
目的:探讨广泛肝静脉闭塞性布加综合征(BCS)经颈静脉肝内门体静脉分流术(TIPS)后肝脏体积及肝功能变化。方法:回顾性分析2016年3月至2019年6月期间在徐州医科大学附属医院就诊的因广泛肝静脉闭塞性BCS并发顽固性腹水行TIPS治疗的29例患者的临床资料。收集患者术前、术后腹部CT/MRI资料,采用三维重建法测量肝脏体积,并记录同期肝功能指标,对比术前、术后不同时间的肝脏体积以及肝功能。结果:29例患者中,男性8例,女性21例,年龄(33.3±6.3)岁,TIPS手术均成功,技术成功率100%,无手术相关严重并发症发生。术后随访12~33个月,中位随访时间16个月。与术前肝脏体积[(2 124.6±420.9)cm 3]比较,术后各个时间点的肝脏体积[1周:(1 926.3±372.3)cm 3;3个月:(1 480.6±183.1)cm 3;6个月:(1 461.9±153.0)cm 3;12个月:(1 469.3±148.5)cm 3]均显著减少,差异均具有统计学意义( P<0.05)。与术前比较,术后各时间点的肝功能指标均显著改善( P<0.05)。第3、6、12个月腹水完全缓解率分别为96.4%(27/28)、100.0%(28/28)、100.0%(28/28)。 结论:TIPS治疗广泛肝静脉闭塞性BCS的临床疗效满意,术后6个月肝脏体积维持平衡、肝功能基本恢复正常。
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编辑人员丨4天前
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4-苯基丁酸对创伤性失血休克大鼠肝损伤的保护作用
编辑人员丨4天前
目的:观察4-苯基丁酸(PBA)对创伤性失血休克大鼠肝损伤的保护作用。方法:将60只SD大鼠随机数字表法分为假手术组、模型组和4-PBA组,每组20只,模型组和4-PBA组采用左下肢、胫骨骨折和股部软组织损伤并失血方法制备大鼠创伤性失血休克模型,假手术组仅行麻醉、结扎血管,不进行创伤失血。4-PBA组大鼠每天灌胃4-PBA 0.5 g/kg,假手术组和模型组灌胃等体积生理盐水。3组大鼠治疗72 h后,观察3组大鼠死亡率;采用苏木精-伊红(HE)染色分析肝脏病理变化;采用自动生化仪检测肝功能生化指标;采用分光光度法测定3组大鼠肝脏丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽(GSH)水平;采用蛋白质印迹法(Western blot)分析3组大鼠内质网应激蛋白表达水平;组间比较采用方差分析。结果:4-PBA组大鼠血清丙氨酸转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平[(187.24±31.09)、(364.17±28.98) U/L]明显低于模型组[(367.12±44.19)、(872.34±30.41) U/L],差异有统计学意义( t=7.130、6.091, P<0.05)。4-PBA组大鼠肝组织中SOD活性和GSH水平[(30.17±5.41) U/mg、(783.22±25.21) mg/g]高于模型组[(19.30±4.81) U/mg、(551.28±19.38) mg/g],差异有统计学意义( t=5.901、3.226, P<0.05)。4-PBA组大鼠肝组织MDA和GSH水平[(4.11±0.38) nmol/mg]低于模型组[(7.02±0.59) nmol/mg],差异有统计学意义( t=4.109, P<0.05)。4-PBA组大鼠肝组织葡萄糖调节蛋白78(GRP78)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、生长阻滞和DNA损伤诱导基因153(GADD153)蛋白表达水平(1.63±0.22、1.99±0.28、1.53±0.20)低于模型组(2.31±0.23、3.09±0.31、2.89±0.27),差异有统计学意义( t=3.287、2.943、3.810, P<0.05)。4-PBA组大鼠肝组织凋亡比例[(8.12±0.28)%]低于模型组[(15.32±3.98)%],差异有统计学意义( t=3.109, P<0.05)。 结论:4-PBA可显著减轻创伤性失血休克大鼠肝损伤,与其抑制内质网应激和脂质过氧化反应相关。
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编辑人员丨4天前
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西维来司钠抑制中性粒细胞弹性蛋白酶调控肝内胆管MUC5AC表达
编辑人员丨4天前
目的:探讨西维来司钠是否能够通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)进而减少黏蛋白5AC(MUC5AC)在肝内胆管上皮细胞中的表达,为治疗肝内胆管结石(IBDS)提供新的潜在治疗思路。方法:①生信分析:基于基因表达数据库(GEO)对胆结石及胆囊炎的测序数据进行差异基因分析,筛选中性粒细胞及黏蛋白相关的显著差异基因,使用基因与蛋白质相互作用检索数据库(STRING)进行蛋白互作分析,以预测NE基因与MUC5AC是否存在互作关系。②动物实验:将18只雄性SD大鼠按随机数字表法分为假手术组、胆管炎模型组和西维来司钠治疗组,每组6只。结合预实验于大鼠右前叶肝脏一次性注射1.25 mg/kg脂多糖(LPS)建立胆管炎大鼠模型;假手术组肝脏注射等体积生理盐水。建模后,西维来司钠治疗组尾静脉注射西维来司钠100 mg/kg;假手术组和胆管炎模型组尾静脉注射等体积生理盐水;每日1次,连续给药5 d。2周后处死大鼠取肝胆管组织,光镜下观察肝胆管组织病理学改变;免疫组织化学染色检测肝胆管组织NE和MUC5AC表达;蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肝胆管组织NE、MUC5AC、Toll样受体4(TLR4)的蛋白表达。③细胞实验:将原代人肝内胆管上皮细胞株(HiBEpiC)传代后分为空白对照组、NE组(10 nmol/L NE)、NE+西维来司钠低剂量组(10 nmol/L NE+1×10 -8 g/L西维来司钠1 mL)、NE+西维来司钠中剂量组(10 nmol/L NE+1×10 -7 g/L西维来司钠1 mL)、NE+西维来司钠高剂量组(10 nmol/L NE+1×10 -6 g/L西维来司钠1 mL)。培养48 h后收集细胞,行5-乙炔基-2'-脱氧尿嘧啶核苷(EdU)检测细胞增殖活性;酶联免疫吸附试验(ELISA)和Western blotting检测细胞MUC5AC的表达。 结果:①生信分析:NE基因(ELANE)与MUC5AC存在互作关系。②动物实验:光镜下显示,胆管炎模型组肝细胞水肿,肝细胞呈弥漫性点、灶状坏死,汇管区纤维组织及肝内胆管增生与炎症细胞浸润;西维来司钠治疗组肝小叶结构清晰,周围炎症细胞浸润程度较胆管炎模型组减轻。免疫组织化学染色显示,胆管炎模型组NE和MUC5AC较假手术组明显高表达,西维来司钠治疗组NE和MUC5AC表达较胆管炎模型组有所下降〔NE( A值):5.23±2.02比116.67±23.06,MUC5AC( A值):5.40±3.09比23.81±7.09,均 P<0.05〕。Western blotting检测结果显示,胆管炎模型组肝胆管组织NE、MUC5AC和TLR4的蛋白表达均较假手术组显著升高;西维来司钠治疗组肝胆管组织NE、MUC5AC和TLR4的蛋白表达较胆管炎模型组显著下降(NE/β-actin:0.38±0.04比0.70±0.10,MUC5AC/β-actin:0.37±0.03比0.61±0.05,TLR4/β-actin:0.39±0.10比0.93±0.15,均 P<0.05)。③细胞实验:荧光显微镜下显示,各组HiBEpiC细胞的增殖状态良好,阳性细胞比例无明显差异。ELISA法和Western blotting检测结果显示,NE组细胞MUC5AC表达较空白对照组显著升高;NE+西维来司钠各剂量组细胞MUC5AC表达较NE组显著下降,且随西维来司钠浓度升高呈下降趋势,以高剂量组变化最明显〔MUC5AC(μg/L):3.46±0.20比6.33±0.52,MUC5AC/β-actin:0.45±0.07比1.75±0.10,均 P<0.05〕。 结论:LPS作用后可致胆管炎大鼠NE、MUC5AC表达上调,西维来司钠可通过抑制NE减少肝内胆管上皮细胞MUC5AC的表达,为IBDS的治疗提供新的方向。
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编辑人员丨4天前
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肝脏叉头状转录因子O3高表达对小鼠糖代谢的影响及机制研究
编辑人员丨4天前
目的:探讨叉头状转录因子O3(FOXO3)在小鼠肝脏糖代谢中的作用。方法:将雄性肝脏激活蛋白(LAP)启动子控制下且表达四环素调节的反式激活因子(tTA)的转基因小鼠(LAP-tTA小鼠)与雌性荧光素酶-tet操作元件(tetO)7-FOXO3的组成型活性等位基因小鼠[(tetO)7.FOXO3CA小鼠]杂交,获得FOXO3CA hep小鼠(tTA +/FOXO3CA +,肝脏FOXO3条件性高表达,7只)。以tTA -和(或)FOXO3CA -小鼠作为对照组(9只)。通过IVIS活体成像、实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)、Western blotting以及免疫组化检测各组小鼠肝脏FOXO3表达情况,RT-qPCR检测相关糖异生基因[葡萄糖6-磷酸酶( G6pc)、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶( Pepck)、丙酮酸脱氢酶激酶4( Pdk4)]的mRNA水平。监测小鼠血糖、血清胰岛素,并进行葡萄糖耐量实验以及胰岛素耐量实验。利用免疫组织化学染色评估胰腺胰岛增生、胰岛素以及胰高血糖素表达。组间比较采用 t检验。 结果:IVIS活体成像、RT-qPCR、Western blotting以及免疫组化证实FOXO3CA hep小鼠肝脏FOXO3高表达,且主要表达于肝细胞核内,FOXO3高表达导致肝细胞体积明显小于对照组肝细胞。与对照组相比,7周龄FOXO3CA hep小鼠的空腹血糖水平显著升高[分别为(165.7±24.1)和(87.4±12.1)mg/dl, P<0.001],糖异生基因 G6pc、 Pepck、 Pdk4的mRNA水平显著增加(均 P<0.001)。与对照组相比,9周龄FOXO3CA hep小鼠空腹血糖下降[分别为(55.6±6.1)和(82.8±17.2)mg/dl, P=0.001],胰岛素水平显著升高[分别为(10.01±1.56)和(1.50±0.82)ng/ml, P<0.001]。免疫组织化学染色结果提示,FOXO3CA hep小鼠较对照组胰岛细胞显著增生,胰岛细胞呈现胰岛素强阳性,胰岛素耐量实验提示存在胰岛素抵抗。 结论:FOXO3持续高表达可促进肝脏糖异生相关基因的上调、血糖紊乱和胰岛素水平升高、胰岛增生及胰岛素抵抗。
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编辑人员丨4天前
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mFOLFOX7方案全身化疗联合卡瑞利珠单克隆抗体和阿帕替尼治疗肝细胞癌合并Vp4型门静脉癌栓的疗效
编辑人员丨4天前
目的:探讨mFOLFOX7方案全身化疗联合卡瑞利珠单克隆抗体和阿帕替尼治疗肝细胞癌合并Vp4型门静脉癌栓的疗效。方法:采用单臂、开放、探索性临床研究方法。收集2021年4月至2023年10月中山大学孙逸仙纪念医院收治的15例肝细胞癌合并Vp4型门静脉癌栓患者的临床病理资料;男14例,女1例;年龄为48(33~67)岁。患者均行mFOLFOX7方案+卡瑞利珠单克隆抗体+阿帕替尼治疗。观察指标:(1)临床疗效。(2)生存情况。偏态分布的计量资料以 M(范围)表示。计数资料以绝对数或百分比表示。 结果:(1)临床疗效。15例患者均行mFOLFOX7方案+卡瑞利珠单克隆抗体+阿帕替尼治疗。根据实体瘤反应评价标准v1.1评估,15例患者客观缓解占比为10/15,完全缓解占比为1/15,部分缓解占比为9/15,疾病控制占比为15/15;中位无进展生存时间和中位总生存时间均未达到(>9个月)。根据改良实体瘤反应评价标准评估,15例患者客观缓解占比为12/15,完全缓解占比为6/15,部分缓解占比为6/15,疾病控制占比为15/15;中位无进展生存时间和中位总生存时间均未达到(>9个月)。15例患者中,7例成功转化(手术转化占比为7/15,均实现R 0切除),6例转化失败,2例尚在转化治疗。7例成功转化患者中,5例病理学完全缓解;1例主要病理学缓解,90%肿瘤坏死;1例影像学检查完全缓解,但在继续观察中肝脏出现多处新发病灶,予以手术切除,组织病理学检查证实有肝内多发转移。15例患者治疗相关不良反应发生占比为13/15,其中≥3级不良反应发生占比为7/15,包括腹泻(3/15)、中性粒细胞减少(2/15)、血小板减少(2/15)和丙氨酸转氨酶增高(2/15)。同1例患者可发生≥1种不良反应。患者均经对症治疗后好转。(2)生存情况。15例患者均获得随访,随访时间为13.0(2.0~31.0)个月。随访期间3例患者死亡,其中1例为部分缓解,发生上消化道出血死亡,生存时间为7.5个月;1例为肝内多发转移,肿瘤>70%肝体积,生存时间为9.5个月;1例为肝脏多发肿瘤合并双肺转移,达到部分缓解,病情进展后死亡,生存时间为13.5个月。7例行手术患者术后随访时间为14.0(2.0~25.0)个月。7例患者中,1例术后20.0个月复发,6例至随访截止时间均无复发(3例治疗结束进入随访观察),最长生存时间为31.0个月。 结论:mFOLFOX7方案全身化疗联合卡瑞利珠单克隆抗体和阿帕替尼治疗肝细胞癌合并Vp4型门静脉癌栓安全、可行。
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编辑人员丨4天前
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三种肝叶增生技术的研究进展
编辑人员丨4天前
外科手术切除是肝癌患者获得长期生存的重要手段之一。然而大部分肝癌患者确诊时已为中晚期,失去手术治疗的机会。针对这部分失去手术机会的患者,有外科医生提出了计划性肝切除的理念即有计划地降低肿瘤分期、增加剩余肝体积(FLR),从而达到提高手术安全性,延长患者生存期的目的。对于前期评估或/和治疗后FLR不足的患者,肝叶增生是计划性肝切除的重要环节,通过各种手段在较短的时间内有效增加FLR。门静脉结扎术和门静脉栓塞术、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术、肝静脉剥夺术是三种主要的肝叶增生技术。本文针对这三种肝叶增生技术进行综述。
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编辑人员丨4天前
